專利名稱：Penem酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用適當的乙二酸衍生物和適當的氮雜環(huán)丁烷酮作原料制備Penem酯的新型方法。
現(xiàn)已知道，Penems美國專利4482565中所述可用作抗菌藥。
Penems可用許多方法制備，例如GB-A-2144743或GBA-2111496中所示的那些方法。已知的制備方法需要較長的合成過程并使用昂貴的保護基和試劑;例如，制備中間產物乙酸基甲基乙二酸需要用昂貴的乙二酰氯作原料進行多步合成;而且，氮雜環(huán)丁烷酮的制備還具有這樣的特點，即所要的中間產物的產率很低純度很差。
我們已發(fā)現(xiàn)一種在非常溫和的條件下獲得Penems酯的新方法，它具有高立體選擇性、高產率、易實現(xiàn)的特點，并發(fā)現(xiàn)一種從不昂貴的試劑出發(fā)利用簡單的方法制備乙酸基甲基乙二酸的新方法。
按照本發(fā)明，可提供一種制備下面的式(Ⅰ)化合物的方法
式中R1是氫原子或羥基保護基，R2是氫原子或C1～C6烷基，本方法包括下列步驟a)使下面的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物進行反應，以獲得式(Ⅳ)的氮雜環(huán)丁烷酮
式中R1的定義同上，Z是C1-C10烷基或芳基
式中R2的定義同上，M是氫原子或陽離子。
式中R1和R2的定義同上，b)使上述式(Ⅳ)的氮雜環(huán)丁烷酮與式(Ⅴ)的乙酸基甲基乙二酸衍生物縮合，以獲得式(Ⅵ)的化合物
式中X是鹵素原子或-OCOOR3基團，(其中R3是C1-C10烷基)，
式中R1和R2的定義同上，C)使上述式(Ⅵ)化合物環(huán)化，并可視情去除其保護基。
式(Ⅰ)化合物的構型是5R、6S、1R;式(Ⅳ)化合物的構型是1R、3S、4R。羥基保護基R1可以是，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、對-硝基 基氧羰基、2，2、2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、 基、對-溴化苯甲酰甲基、三苯甲基或吡喃基、最好是叔丁基二甲基甲硅烷基、對-硝基 基氧羰基、三甲基甲硅烷基或吡喃基，特別是叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。當R2是C1-C6烷基時，它最好是甲基或乙基，最佳的R2是氫原子。當Z是C1-C10烷基時，它最好是甲基、乙基或丙基;當Z是芳基時，它最好是未取代的苯基或是被吸電子基團(如硝基、甲氧基、或鹵素原子如溴、氯或碘)取代的苯基。陽離子M最好是堿金屬或堿土金屬、特別是鈉或鉀或者是銨基或烷基銨基。當X是-OCOOR3基團時，R3最好是C1-C6烷基、特別是甲基、乙基、丙基或丁基。
特別是步驟(a)中式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物之間的反應可在例如固-液相或均相中，在無水有機溶劑中，在20℃至100℃的溫度下進行幾分鐘至幾天，并可在季銨或鏻鹽或三烷基甲硅烷基碘化物存在的情況下進行。
適宜的無水有機溶劑可以是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺等;尤以甲苯、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃最為適宜。反應最好在例如大約25～60℃下進行例如2～24小時。季銨或鏻鹽可以是環(huán)四烴基或無環(huán)四烴基、四芳烷基、混合烴基-芳烷基銨鹽或鏻鹽，或四烷基銨鹵化物，特別是氯化或溴化四乙銨或四丁銨氯更為適用。三烷基甲硅烷基碘化物可以是三甲基甲硅烷或三乙基甲硅烷的碘化物，它也可視需要就地用相應的三烷基甲硅烷氯化物和堿金屬碘化物(如KI或NaI)來制備。
步驟(b)中，式(Ⅴ)的化合物與式(Ⅳ)的化合物之間的反應最好在無水有機溶劑中、在-40℃至+40℃的溫度和有機堿或無機堿存在的情況下進行。無水有機溶劑可以是甲基、二甲基、二氯甲烷、氯仿和乙醚，最好是甲苯、二甲苯、乙醚和氯仿。有機堿可以是環(huán)三烷基胺或無環(huán)三烷基胺、混合烷芳基胺，芳基胺或混合芳香雜環(huán)烷基胺;最好是二甲氨基吡啶或三乙基胺。
最后的環(huán)化步驟(C)一般是使式(Ⅵ)的化合物與2摩爾當量以上的三價有機磷化合物在惰性溶劑中進行反應。反應一般在100℃至150℃的溫度下進行2小時至幾天。有機磷化物可以是環(huán)狀或無環(huán)的亞磷酸三烷基酯、亞磷酸三芳基酯、混合亞磷酸芳基酯或磷酰胺。亞磷酸三烷基酯，特別是亞磷酸三乙酯最為適宜。適宜的惰性溶劑包括甲苯和二甲苯，甲苯是較適宜的溶劑。反應最好在大約110℃下進行5至15小時。
最后可視情用已知方法除去保護基，例如利用氫解(例如分布在活性碳上的鈀作催化劑)，或利用水解，可以是加酸水解(如用乙酸或乙二酸，也可以是SiO2存在下的中和水解?；驂A水解，或是在還原條件下進行水解(如使用Fe/NH4Cl或Na2S2O4)。
式(Ⅲ)和(Ⅴ)的起始化合物是人們所已知的。式(Ⅱ)的氮雜環(huán)丁烷酮也是已知的或可用上面引用的專利說明書中所述的方法制備。除非另有說明，這里的烷基一般均為C1-C6烷基，最好是C1-C4烷基。芳基不論是單純的芳基還是芳烷基中的芳基一般均為苯基。
本發(fā)明的其他內容有(ⅰ)利用上述定義的式(Ⅱ)化合物與上述定義的式(Ⅲ)化合物進行反應來制備上述定義的式(Ⅳ)的化合物的方法;
(ⅱ)利用上述定義的式(Ⅳ)化合物與上述定義的式(Ⅴ)化合物的縮合來制備上述定義的式(Ⅵ)化合物的方法。
(ⅲ)一種藥物制品，該制品用本方法制得的式(Ⅰ)化合物作活性組分，并含有可用于藥物的載體或稀釋劑。
本發(fā)明也包括制備上述定義的式(Ⅴ)中間產物的方法，其特點是用CrO3使分子式為
的化合物在含水酸溶液、含水有機溶液或有機溶劑(如丙酮或乙腈)中氧化。令人意外的是僅此氧化條件就能獲得滿意的乙二酸衍生物產率，然后將所得的分子式為
的乙酸基甲基乙二酸產物轉化為式(Ⅴ)的活化乙酸基甲基乙二酸衍生物。可使用各種已知的方法，例如，轉化可在無水有機溶劑中進行，使乙酸基甲基乙二酸與鹵化劑(如乙二酰鹵化物、最好是乙二酰氯)或分子式為R3OCOY(式中R3如上所述、Y是鹵素原子、最好是氯)的化合物進行反應，反應時還可視情選加一種有機堿(如三乙基胺)。
下列制備方法和實施例能對本發(fā)明加以說明。
實施例1乙酸基甲基乙二酰氯(V，X＝Cl)將KI(0.5g)和乙酸基甲基溴(acetoxymethyl bromide)(19g)加入由鉀甘醇酸酯(11.4g)和乙腈(30ml)組成的懸浮液中。將混合物在50℃下攪拌6小時，然后冷卻到室溫。加入乙醚并過濾掉固體。將溶液在真空中蒸發(fā)，用柱色譜法提純油質殘余物，獲得8克無色油狀乙酸基甲基甘醇酸酯。NMR(CDCl3)δ(PPm)2.08(3H、S);2.72(1H、S);4.18(2H、S);5.76(2H、S)。
將10ml Jones試劑加到由乙酸基甲基甘醇酸酯(1.48g)溶于丙酮(200ml)而得的溶液中。將反應混合物攪拌2小時。加異丙醇，過濾掉綠色固體。在真空中除去溶劑，殘余物用水溶解。加氯化鈉，用乙酸乙酯反復萃取該含水溶液。用無水Na2SO4干燥收集到的有機層并在真空中提濃，得到所需的無定形固體產物。用CHCl3結晶，獲得乙酸基甲基乙二酸白色結晶(1.1g，65%收率)。
NMR(CDC3)δ(PPm)2.1(3H、S);5.81(2H、S);7(1H，br.s)。MS(EI，m/E)162(M+，100)。在0℃和攪拌的情況下將乙二酰氯(0.96ml)和一滴DMF加到由上述酸(1.62g)和乙醚(100ml)所組成的溶液中。氣體停止逸出后，在真空中除去溶劑，并將油質殘余物進行蒸餾(bulb to bulb distillation)，得到1.5g無色液體狀產物，為標題產物的 基酯。
NMR(CDCL3)δ(PPm)2.1(3H、S);5.4(2H、S);5.95(2H、S);7.5(5H、S)。
實施例24(R)-氨基甲?；跻阴Ａ蚧?3(S)(1(R)叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(Ⅳ、R1＝叔-丁基二甲基甲硅烷基，R2＝H)方法A向4-乙酸基-3-(S)-(1(R)-叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(287mg)(Ⅱ，Z＝CH3，R＝叔-丁基二甲基甲硅烷基)的無水二噁烷(30ml)溶液中加入氨基甲?；趿蚧宜岬拟c鹽(Ⅲ，M＝Na，R2＝H)(314mg)。在室溫下攪拌此懸浮液20分鐘，加乙醚(30ml)，用鹽水、水洗滌此有機溶液，并經Na2SO2干燥和在真空中蒸發(fā)。用色譜柱提純油質殘查物得到90mg未反應的原料和170mg白色固體狀標題產物(67%收率，根據已反應的產物計算)。NMR(CDCL3)δ(PPm)0.1(6H、S);0.75(9H，S);1.18(3H，d);3.18(1H、dd);4.23(1H、m);4.75(2H、ABq);5.35(1H、d);5.45(2H、br.s);7(1H、S)方法B將4-乙酸基-3(s)-(1(R)叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(287mg)，氨基甲?；趿蚧宜岬拟c鹽(314mg)和氯化四乙銨(20mg)在乙醚中的混合物于室溫下攪拌過夜得到標題產物(高效液體色譜(HPLC)分析，與標準對比)方法C與方法A和B一樣進行反應，所不同的是用4-苯甲酸基-3(s)-(1(R)叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(350mg)(Ⅱ，R1＝叔-丁基二甲基甲硅烷基，Z＝苯基)作原料，獲得200mg標題產物。
方法D將三甲基甲硅烷基氯(0.098ml)和KI(300mg)加到由4-乙酸基-3(s)-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)-氯雜環(huán)丁烷-2-酮(287mg)溶于無水乙腈(10ml)而得的溶液中，15分鐘后加氨基甲酰基氧硫基乙酸(169mg)，在室溫下攪拌此混合物30分鐘。加入過量的氧化丙烯，用水處理(agulous worK-up)和色譜提純后得到標題產物(78mg，31%收率)實施例3乙酸基甲基(5R，6S)-2-氨基甲?；籽趸?6-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)-Penem-3-羧酸酯(Ⅰ，R1＝叔-丁基二甲基甲硅烷基，R2＝H)在0℃，將0.25ml三乙胺和0.33ml乙酸甲基乙二酰氯滴加到由0.5g4(R)-氨基甲?；跻阴Ａ蚧?3(s)-(1(R)-叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮和50ml無水甲苯組成的溶液中。攪拌10分鐘后，用乙醚稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，再經Na2SO4干燥。在真空中除去乙醚，將殘余的甲苯溶液加熱到輕度回流，并加0.7ml亞磷酸三乙酯。然后使溶液回流6小時。冷卻溶液，加入乙醚，然后，用磷酸鹽緩沖劑(PH＝6.5)、水洗滌，再經Na2SO4干燥和真空中提濃。粗殘余物經柱色譜法提純得到0.47g白色固體狀標題產物。
NMR(CDCL3)δ(PPm)0.7(6H、S);0.87(9H、S);1.23(3H，d);2.11(3H、S)3.7(1H，dd);4.22(1H、m);4.85(2H、br.s);5.05和5.48(2H、ABq);5.58(1H、d);5.33(2H，ABq)。
權利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法
式中R1是氫原子或羥基保護基，R2是氫原子或C1-C6烷基，本方法包括下列步驟a)使下面的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物進行反應，以獲得式(Ⅳ)的氮雜環(huán)丁烷酮
式中R1的定義同上，Z是C1-C10烷基或芳基
式中R2的定義同上，M是氫原子或陽離子，
式中R1和R2的定義同上；b)使上述式(Ⅳ)的氮雜環(huán)丁烷酮與式(Ⅴ)的乙酸甲基乙二酸衍生物縮合，以獲得式(Ⅵ)的化合物
式中X是鹵素原子或-OCCOR3基團其中R3是C1-C10烷基。
式中R1和R2的定義同上；c)使上述式(VI)化合物環(huán)化，并可視情去除其保護基。
2.一種制備權利要求1所述式(Ⅳ)化合物的方法，它包含使權利要求1中所述的式(Ⅱ)化合物與權利要求1中所述的式(Ⅲ)化合物進行反應。
3.一種按照權利要求1或2所述的方法，其中Z是苯基。
4.一種按照前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中M是堿金屬或堿土金屬。
5.一種按照權利要求4所述的方法，其中M是鈉或鉀。
6.一種按照權利要求1或2所述的方法，其中M是氫原子。
7.一種按照前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物之間的反應是在20℃～100℃下在固-液相或均相，在無水有機溶劑中進行幾分鐘至幾天。
8.一種按照權利要求6所述的方法，其中無水有機溶基是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺。
9.一種按照權利要求7所述的方法，其中無水有機溶劑是甲苯、二噁烷或四氫呋喃。
10.一種按照權利要求7至9中任一權利要求所述的方法，其中反應是在25℃至60℃的溫度下進行2小時至24小時。
11.一種按照權利要求7至10中任一權利要求所述的方法，其中反應是在季銨或鏻鹽或三烷基甲硅烷碘化物的存在下進行的。
12.一種按照權利要求11所述的方法，其中季銨或鏻鹽是環(huán)四烴基或無環(huán)四烴基、四芳烷基、混合烴基一芳烷基銨鹽或鏻鹽或四烷基銨鹵化物。
13.一種按照權利要求11所述的方法，其中三烷基甲硅烷碘化物是就地用碘化鉀與三甲基甲硅烷氯制得的三甲基甲硅烷碘。
14.一種制備權利要求1所述式(Ⅵ)化合物的方法，它包括使權利要求1中所述的式(Ⅳ)化合物與權利要求1中所述的式(Ⅴ)化合物進行縮合。
15.一種按照權利要求1、根據權利要求1而來的權利要求3至13中任一權利要求或權利要求14所述的方法，其中式(Ⅴ)化合物與式(Ⅳ)化合物之間的縮合是在堿的存在下，在-40℃～+40℃下在無水有機溶劑中進行的。
16.一種按照權利要求15所述的方法，其中無水有機溶劑是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙醚。
17.一種按照權利要求15或16所述的方法，其中堿是環(huán)三烷基胺或無環(huán)三烷基胺、混合烷芳基胺、芳基胺或混合芳香雜環(huán)烷基胺。
18.一種按照前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中R1是叔一丁基二甲基甲硅烷基，對-硝基
基氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、
基、對-溴代苯甲酰甲基、三苯甲基或吡喃基。
19.一種按照權利要求18所述的方法，其中R1是叔一丁基二甲基甲硅烷基、對-硝基
基氧羰基、三甲基甲硅烷基或吡喃基。
20.一種按照權利要求19所述的方法，其中R1是叔一丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。
21.一種按照前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中R2是甲基或乙基。
22.一種按照權利要求1至20中任一權利要求所述的方法，其中R2是氫。
23.一種制備下面式(Ⅴ)化合物的方法，
式中X的定義如權利要求1所述，該方法包括(a)用CrO3使下面的式(Ⅶ)的化合物在含水酸溶液、含水有機溶液或有機溶劑中氧化，以獲得式(Ⅷ)的化合物，
b)將式(Ⅷ)化合物轉化成式(Ⅴ)化合物。
24.一種按照權利要求23所述的方法，其中有機溶劑是丙酮或乙腈。
25.一種藥物制品，該制品用按照權利要求1中所述的方法制得的式(Ⅰ)化合物作活性組分，并含有可用于藥物的載體或稀釋劑。
全文摘要
提供一種從式(II)的化合物出發(fā)制備具有抗菌活性的Penem酯的方法。本發(fā)明也包括一種通過使分子式為HO-CH
文檔編號C07D499/00GK1054983SQ91101599
公開日1991年10月2日 申請日期1991年3月16日 優(yōu)先權日1990年3月19日
發(fā)明者安格羅·艾德希, 瓦爾特·卡伯瑞, 馬塞羅·馬希, 艾特瑞·佩鑼內 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司