專利名稱：制備1，5-苯并硫氮雜衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分子式為
(其中R1為一低級(jí)烷基)的1，5-苯并硫氮雜
衍生物或其鹽的一種新穎制備方法。
上面的2-(4-低級(jí)烷氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氧雜
-4(5H)-酮可用作合成醫(yī)藥用化合物，如用作優(yōu)良的冠狀血管擴(kuò)張劑(+)-順-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮(通用名地爾硫
)的中間體是有用的。
迄今已知，所述中間體可按二步制備，例如，用堿水解2-羥基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯得到相應(yīng)的游離酸，然后使其加熱發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化(日本專利出版物(經(jīng)審定的)No.8982/1971)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供從2-羥基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-低級(jí)烷氧苯基)丙酸酯以一步制備高產(chǎn)的所述中間體的一種新穎方法。
按照本發(fā)明，分子式為(Ⅰ)的1，5-苯并硫氮雜
衍生物可從分子式為(Ⅱ)的丙酸酯衍生物制得
其中R2為一酯殘基，R1與上面所限定的相同。在分子式為(Ⅲ)的磺酸化合物存在下，
其中R3為一低級(jí)烷基或有取代基或未被取代的苯基，在一種非鹵代有機(jī)溶劑中，使分子式為(Ⅱ)的丙酸酯發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化。
起始化合物(Ⅱ)的R2所表示的酯殘基可為與反應(yīng)無關(guān)的任何基團(tuán)，例如，一低級(jí)烷基。
在分子內(nèi)環(huán)化中使用的磺酸化合物(Ⅲ)的例子包括，例如這樣的化合物其中分子式(Ⅲ)的R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，或可被這些烷基中的至少一個(gè)取代的苯基。它們中間，較可取的為甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸?；撬峄衔锏牧坎惶貏e限制，但一般可取地使用約0.1-10%(W/W)，更可取地使用0.5-6%(W/W)，根據(jù)化合物(Ⅱ)的用量。
本發(fā)明使用的溶劑不作特殊限制，任何不阻礙反應(yīng)的非鹵代有機(jī)溶劑均可使用。這樣的溶劑的例子包括高沸點(diǎn)溶劑，例如，醚類，如正丙醚、正丁醚、異丁醚、正戊醚或二噁烷;非鹵代芳香族溶劑，如二甲苯、甲苯、乙苯、異丁基苯、異丙基苯、正丙基苯或苯甲醚;脂肪烴，如正戊烷、正辛烷或正壬烷。
特別可取的是采用甲苯、乙苯或二甲苯。在上述溶劑中，于90-160℃，特別是110-145℃，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化是較可取的。
由于上述反應(yīng)的進(jìn)行無外消旋化作用，所以可用光學(xué)活性化合物(Ⅱ)作為起始物質(zhì)以獲得所需的光學(xué)活性化合物(Ⅰ)。
如此獲得的所需化合物(Ⅰ)可轉(zhuǎn)化為如下分子式的相應(yīng)的3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
衍生物
其中R1為與上述限定的相同基團(tuán)或其藥學(xué)上可接受的鹽，轉(zhuǎn)化可按已知的方法進(jìn)行，如按日本專利出版物(經(jīng)審定的)No.18038/1978和No.43785/1971和美國專利No.3，562，257和No.4，438，035描述的方法，其內(nèi)容被合并作為參考。
按照本發(fā)明的方法，可只經(jīng)一步獲得產(chǎn)量高達(dá)85%以上的1，5-苯并硫氮雜
衍生物(Ⅰ)。因此，與已知方法相比，本發(fā)明的方法對(duì)于工業(yè)制備是極好的方法。
而且，當(dāng)用2-氨基苯硫酚和2，3-環(huán)氧-3-(4-低級(jí)烷氧苯基)丙酸酯在本發(fā)明所用的非鹵代有機(jī)溶劑中制備起始物質(zhì)(Ⅱ)時(shí)，可以不從混合物中分離出所述起始物質(zhì)(Ⅱ)而可將反應(yīng)混合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化。這樣，本發(fā)明的方法有利于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，即可通過實(shí)質(zhì)上單一的反應(yīng)操作在短時(shí)間內(nèi)以高產(chǎn)率從環(huán)氧化合物類獲得所需的化合物(Ⅰ)。
當(dāng)分子內(nèi)環(huán)化在沒有本發(fā)明的磺酸化合物(Ⅲ)時(shí)進(jìn)行，反應(yīng)則需要長時(shí)間和160-180℃的高溫，所需化合物的產(chǎn)量也不足。
但是，按本發(fā)明的方法，反應(yīng)可在與上述情況相比較短的時(shí)間內(nèi)、較低的溫度下完成，所需化合物(Ⅰ)的產(chǎn)量也高。
在說明書和權(quán)利要求書的始終，術(shù)語“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷氧基”分別被解釋為1-4個(gè)碳原子的烷基和1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
實(shí)施例1將40g(2R，3S)-2，3-環(huán)氧-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯、26.5g 2-氨基苯硫酚和300ml二甲苯于110-120℃加熱1小時(shí)，以獲得含(2S，3S)-3-[(2-氨基苯基)硫代]-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的反應(yīng)混合物。將380mg甲磺酸加入混合物中，混合物回流7小時(shí)。在反應(yīng)中，生成的甲醇可與二甲苯經(jīng)共沸蒸餾而被除去、混合物冷至10℃以下，然后攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用冷甲醇洗滌并干燥，以獲得49.1g(2S，3S)-3-羥基-2-(4-甲氧苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。
得率84.8%熔點(diǎn)204-205℃[α]20D+115°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)實(shí)施例2將40g(2R，3S)-2，3-環(huán)氧-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯、26.5g 2-氨基苯硫酚和300ml甲苯于110-115℃加熱1小時(shí)，以獲得含(2S，3S)-3-[(2-氨基苯基)硫代]-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的反應(yīng)混合物。在冷卻至80-90℃后，將1.5g甲磺酸加入混合物中，混合物回流18小時(shí)。在反應(yīng)中，生成的甲醇與甲苯經(jīng)共沸蒸餾而被除去。然后按實(shí)施例1所述的同樣方法對(duì)混合物進(jìn)行處理，結(jié)果得到46.9g(2S，3S)-3-羥基-2-(4-甲氧苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。
得率81.0%熔點(diǎn)203-204℃[α]20D+115°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)
實(shí)施例3將40g(2R，3S)-2，3-環(huán)氧-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯、26.5g 2-氨基苯硫酚和250ml二甲苯于110-120℃加熱1小時(shí)，以獲得含(2S，3S)-3-[(2-氨基苯基)硫代]-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的反應(yīng)混合物。將600mg對(duì)甲苯磺酸單水合物加入混合物中，混合物回流8小時(shí)。在反應(yīng)中，生成的甲醇與二甲苯經(jīng)共沸蒸餾而被除去。然后按實(shí)施例1所述的同樣方法對(duì)混合物進(jìn)行處理，結(jié)果得到47.5g(2S，3S)-3-羥基-2-(4-甲氧苯基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
-4(5H)-酮。
得率82.1%熔點(diǎn)203-204℃[α]20D+115°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)
權(quán)利要求
1.制備分子式為
(其中R1為一低級(jí)烷基)的1，5-苯并硫氮雜
衍生物或其鹽的一種方法，其特征在于，將分子式為
(其中R2為一酯殘基、R1為如上限定的基團(tuán))的丙酸酯衍生物，在分子式為(其中R3為一低級(jí)烷基或有取代基或未被取代的苯基)的磺酸化合物存在下，在一種非鹵代有機(jī)溶劑中，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化，如果需要，可轉(zhuǎn)化此產(chǎn)物為其鹽。
2.按權(quán)利要求1所述的一種方法，其特征在于其中分子(Ⅲ)的R3為甲基、乙基、丙基，或可被選自甲基、乙基、丙基和丁基的至少一個(gè)基團(tuán)取代的苯基。
3.按權(quán)利要求2所述的一種方法，其特征在于其中磺酸化合物(Ⅲ)為甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 4.按權(quán)利要求2或3所述的一種方法，其特征在于其中非鹵代有機(jī)溶劑為醚類，非鹵代芳香族溶劑或脂族烴。
5.按權(quán)利要求4所述的一種方法，其特征在于其中非鹵代有機(jī)溶劑為二甲苯、甲苯、乙苯、異丁基苯、異丙基苯、正丙基苯或苯甲醚。
6.按權(quán)利要求5所述的一種方法，其特征在于其中非鹵代有機(jī)溶劑為二甲苯或甲苯。
7.按權(quán)利要求1所述的一種方法，其特征在于其中磺酸(Ⅲ)是按化合物(Ⅱ)的0.1-10%(W/W)的量使用。
8.按權(quán)利要求7所述的一種方法，其特征在于其中橫酸(Ⅲ)是按化合物(Ⅱ)的0.5-6%(W/W)的量使用。
9.制備具有如下分子式的3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜
衍生物的一種方法
(其中R1為一低級(jí)烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽)其特征在于包括a)使分子式為
(其中R2為一酯殘基、R1為如上述限定的基團(tuán))的丙酸酯衍生物，在分子式為
(其中R3為一低級(jí)烷基或有取代基或未被取代的苯基)的磺酸化合物存在下，在一種非鹵代有機(jī)溶劑中，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化以得到分子式為
(其中R1為如上限定的基團(tuán))的1，5-苯并硫氮雜
衍生物，b)按已知方法，將化合物(Ⅰ)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基)-1，5-苯并硫氮雜
衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
公開了一種制備分子式為
文檔編號(hào)C07D281/10GK1054597SQ9110146
公開日1991年9月18日 申請(qǐng)日期1991年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1990年3月8日
發(fā)明者河本忠行, 林宏德, 門脅敏也, 瀨戶正彥, 大稻豊生 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社