專利名稱：新型噻唑基烷氧基丙烯酸酯、它們的制備方法、做殺真菌劑的用途和制備這類化合物的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是新型噻唑基烷氧基丙烯酸酯、它們的制備方法、做殺真菌劑的用途和制備這類化合物的中間體。
本發(fā)明的主題之一是通式(Ⅰ)所表示的化合物
其中-R1和R2相同或不同，代表氫原子、鹵素原子、CF3基、含有多至8個碳原子的烷基、烯基、炔基或硫代烷基、含有多至8個碳原子的烷氧基、硫代烷氧基或SO2烷基、含有多至18個碳原子的任意取代的芳基、芳氧基或硫代芳基、任意取代的雜芳基或雜芳氧基或任意取代的有5或6個環(huán)節(jié)的雜環(huán)基，-R3代表含有多至8個碳原子的烷基、烯基或炔基、或含有多至18個碳原子的芳基、或含有多至14個碳原子的烷氧基烷氧基烷基，-X代表氧或硫原子或NR4基，其中R4代表氫原子或含有多至8個碳原子的烷基、烯基或炔基、SO2-烷基、SO2-烯基或SO2-炔基、或含有多至18個碳原子的任意取代的芳基或SO2-芳基，-n代表數(shù)字0或數(shù)字1，-A代表從下列的基組成的組中選出的基
Y代表氫原子、鹵素原子、CF3基、含有多至8個碳原子的烷基或烷氧基，Z代表氫原子或鹵素原子，-雙鍵的幾何構(gòu)型是E型或Z型，或者是E和Z幾何構(gòu)型的混合物(按照Cahn、Ingold、Prelog的含義)。
在對各種取代基的限定中，-烷基優(yōu)選的是代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，-烯基優(yōu)選的是代表乙烯基、烯丙基或1，1-二甲基烯丙基，-炔基優(yōu)選的是代表乙炔基或丙炔基，-芳基優(yōu)選的是代表苯基，-雜芳基優(yōu)選的是代表呋喃基、吡啶基、哌嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、惡唑基或異惡唑基，-雜環(huán)基優(yōu)選的是代表嗎啉基、吡喃基、噠嗪基，-烷氧基烷氧基烷基優(yōu)選的是代表甲氧基乙氧基烷基或者由下式表示的任何其它的基(CH2)p-O-(CH2)p′-O-烷基p和p′相同或不同，代表數(shù)字1、2、3或4，“烷基”代表含有多至8個碳原子的烷基。
-鹵素優(yōu)選的是代表氟或氯原子。
當(dāng)芳基、芳氧基、硫代芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳氧基是被取代的時，它們優(yōu)選的是帶有由自由的、酯化或醚化的羥基組成的組中選中的取代基，其中酯或醚部分含有1至18個碳原子，舉例來說諸如乙酰氧基或甲氧基，酮和肟官能團(tuán)，含有多至18個碳原子的飽和或不飽和、直鏈、帶支鏈或環(huán)狀的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基、乙烯基-CH2＝CH2或乙炔基-C≡CH，鹵素原子，例如氟、氯、溴、CF3、SCF3、OCF3、NO2、NH2或C≡N基。
更具體地說，本發(fā)明的主題之一是-由式(Ⅰ)所表示的化合物，其中基團(tuán)
中的CO2CH3和OR3相互間為反式構(gòu)型，-由式(Ⅰ)所表示的化合物，其中X代表硫原子，-由式(Ⅰ)所表示的化合物，其中A代表基
在這些化合物中更特別的是其中雙鍵的幾何構(gòu)型是E型的，丙烯酸酯基處于5位。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，這里可以指出包括由后面的實(shí)驗(yàn)部分給出制備方法的那些化合物，更特別的是實(shí)施例1、5、11、13、14、15、16、17、20、28、29、30、31、32、33和38得到的產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一發(fā)明主題是一種制備方法，其特征在于由式(Ⅱ)所表示的化合物
其中X、R1、R2、A和n與在前面的含義相同，經(jīng)強(qiáng)堿和甲酸烷基酯或N-甲酰-咪唑的作用，使之得到由式(Ⅲ)所表示的化合物
該化合物經(jīng)能引入R3基的試劑的作用，以得到由式(Ⅰ)所表示的相應(yīng)的化合物，并且如果適當(dāng)，把各種異構(gòu)體分離出來。
在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法時，優(yōu)選的方法中-使用的堿是氫化鈉，-使用的甲酸烷基酯是甲酸甲酯或乙酯，
-由式(Ⅰ)所表示的化合物，其中A代表基
-由式(Ⅰ)所表示的化合物，其中A代表基
在這些化合物中更特別的是其中對基A1來說雙鍵的幾何構(gòu)型是Z型的，對基A2來說，雙鍵的幾何構(gòu)型是E型的，-由式(Ⅰ)所表示的化合物，其中n代表數(shù)字0，-由式(Ⅰ)所表示的化合物，其中R1代表氫原子、氯原子、含有多至5個碳原子的烷基或烯基、含有多至5個碳原子的烷氧基或基
-由式(Ⅰ)所表示的化合物，其中R2代表氫原子，-由式(Ⅰ)所表示的化合物，其中R1和/或R2任意被芳基取代，或者其中R1是SCH3基，R2是CH3基，更特別的是其中烷氧基-能引入R3基的試劑是Hal-R3衍生物，其中Hal代表例如碘或氯原子或者也可以是SO4-R3硫酸酯，-由式(Ⅲ)表示的化合物不進(jìn)行分離，-得到的多種異構(gòu)體可以用色譜法分離。
由式(Ⅱ)表示的化合物可以按照后面實(shí)驗(yàn)部分所敘述的方法來進(jìn)行制備，該方法是雜環(huán)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)方法，這些由式(Ⅱ)表示的化合物、以及制備式(Ⅰ)化合物方法的運(yùn)行過程中得到的由式(Ⅲ)表示的化合物本身都是本發(fā)明的主題。
本發(fā)明的主題還有一種方法，其特征在于由式(Ⅳ)表示的化合物
其中X、R1和R2與它們在前面的含義相同，或者該化合物的官能衍生物，經(jīng)式(Ⅴ)表示的化合物的作用
其中R3與它在前面的含義相同，alk1代表含有多至8個碳原子的烷基，以得到式(Ⅵ)表示的化合物
該化合物經(jīng)過對殘余alk1-OH醇消除劑的作用，以得到式(ⅠA)表示的對應(yīng)化合物
在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法的優(yōu)選的方法中，使用的酸(Ⅳ)的官能衍生物是?；?。殘余的alk1-OH醇的消除是在酸介質(zhì)中加熱的條件下進(jìn)行的，例如在存在對甲苯磺酸時進(jìn)行。
由式(Ⅳ)表示的用做原料產(chǎn)物的化合物，可以按后面實(shí)驗(yàn)部分指出的方法來進(jìn)行制備;它們是新的化合物并且其本身也是本發(fā)明的主題之一。
同樣用做原料產(chǎn)物的式(Ⅴ)表示的化合物，可以按專利EP0，178，808來進(jìn)行制備。
在本發(fā)明的方法的運(yùn)行過程中得到的式(Ⅵ)表示的化合物，是新的并且是本發(fā)明的主題之一。
本發(fā)明的主題還有一種方法，其特征在于按照維悌希-霍納(Wittig-Horner)反應(yīng)，式(Ⅶ)表示的化合物
其中X、R1和R2與它們在前面的含義相同，經(jīng)過式(Ⅷ)表示的化合物的作用
其中Y和R3與它們在前面的含義相同，alk2和alk3相同或不同，代表含有多至8個碳原子的烷基，以得到式(ⅠB)表示的對應(yīng)的化合物
該化合物如果需要可以分離出來，或者如果需要可經(jīng)過催化加氫以得到式(ⅠC)表示的化合物
式(Ⅷ)表示的化合物可以按照專利EP0，203，606所敘述的方法來進(jìn)行制備。
導(dǎo)致生成式(ⅠC)表示的產(chǎn)物的催化加氫可以按照專利DE3545318A1指出的方法來實(shí)現(xiàn)。
在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法的優(yōu)選方法中，化合物(Ⅶ)和化合物(Ⅷ)的反應(yīng)是在存在強(qiáng)堿的條件下進(jìn)行的，所述的強(qiáng)堿舉例來說例如氫化鈉、堿金屬或堿土金屬醇化物、堿金屬氨化物或有機(jī)鋰化合物的衍生物。
式(Ⅰ)表示的化合物具有實(shí)用的殺真菌性能，這一性能可以用于保護(hù)受致病真菌侵害的對象。它可以用于保護(hù)植物、保護(hù)房屋或動物。
這些性能還可以用于人和動物的衛(wèi)生術(shù)和醫(yī)術(shù)上。
本發(fā)明的化合物可以對抗大量的使植物致病的真菌，具體地說Erisyphe graminis，斑單絲殼菌(Sphaerotheca macularis)，煙煤色單絲殼菌(Sphaerotheca fuliginea)，白叉絲單囊殼菌(Podosphaeraleucotricha)，板口線蟲鉤絲殼菌(uncinula necator)、卡蠕孢屬(Helminthosporium)SPP.，刺于莞屬(Rhynchosporium)SPP.，蔓毛殼狀偽小白尾孢菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)和Gaeumannomyces graminis，黑粉菌屬(Ustilago)SPP.，花生仁尾孢菌(Cercospora arachidicola)和偽小尾孢菌(Cercosporidium Personatum)，尾孢菌屬種(Cercospora species)，灰質(zhì)葡萄孢菌(Botrytis Cinerea)，交鏈孢霉屬(Alternaria)SPP.，不等黑星菌(Venturia inaequalis)，葡萄蔓單軸霉菌(Plasmopara viticola)萵苣盤梗霉菌(Bremia lactucae)，霜霉屬(Peronospora)SPP.，葎草偽霜霉菌(Pseudoperonospora humuli)，古巴偽霜霉菌(Pseudoperonospora Cubensis)，傳染性疫霉屬SPP.(Phytophthora SPP.infestans)，疫霉屬(Phytophthora)SPP.，Thanatephorus Cucumeris，Rhizeoctenia SPP.，或者影響人體健康的真菌或類真菌如假白絲酵母菌(Candida albicans)或發(fā)癬菌(Trychophyton)SPP.。
因而本發(fā)明的主題之一是殺真菌組合物，它至少含有一種如前面定義的式(Ⅰ)表示的化合物做為活性組份。更具體地說，本發(fā)明的主題之一是含有這樣的化合物的組合物，所述化合物的化學(xué)制備方法由實(shí)施例1、5、11、13、14、15、16、17、20、28、29、30、31、32、33和38給出。
按照本發(fā)明的組合物舉例來說是按照農(nóng)業(yè)化肥工業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備的。這些組合物可以呈現(xiàn)的類型有粉劑、顆粒劑、懸浮液、乳濁液、溶液或其它這類化合物應(yīng)用時通常采用的制劑。
除了活性組分之外，一般來說這些組合物還含有一種媒介物和/或一種離子型或陰離子型表面活性劑，確?；旌衔锏慕M成物質(zhì)均一分散。所用的媒介物可以是液體，例如水、乙醇、烴或其它有機(jī)溶劑、礦物油、動物油或植物油，還可以是粉末例如滑石、粘土、硅酸鹽、硅藻土或可燃的固體。
自然該組合物可以含有一種或多種其它農(nóng)藥試劑，例如一種或多種殺蟲劑或殺螨劑。
以下通過實(shí)施例來說明發(fā)明，而并非是對它進(jìn)行限定。
制劑1(E)-〔甲基-〔1-氧代-3-〔2-(三氟甲基)-4-噻唑基〕-2-丙烯基〕-氨基〕乙酸甲酯階段A2，2，2-三氟硫代乙酰胺在60g三氟乙酰胺溶于600cm3四氫呋喃的溶液中，加入30g五硫化二磷。在20/25℃攪拌一小時后，再加入35g五硫化二磷，然后在20℃攪拌16小時。過濾并用己烷洗滌后，將濾液干燥。得到的殘余物在硅膠上用色譜法分離，并用己烷-乙酸乙酯(7-3)洗脫，得到了33g所需的產(chǎn)物，它就以這時的形態(tài)在下一階段中使用。
階段B2-(三氟甲基)-4-噻唑羧酸乙酯將26g在階段A中得到的產(chǎn)物溶于500cm3乙醇制得溶液，在該溶液中加入39g溴丙酮酸乙酯。在回流條件下攪拌16小時后，將全部物質(zhì)傾入260cm3的水中，并通過添加碳酸氫鈉把PH值調(diào)整至8。將乙醇蒸餾掉，并用乙酸乙酯萃取液體部分。在蒸發(fā)至干后，得到24g產(chǎn)物，將該產(chǎn)物在硅膠上用色譜法分離，并用己烷-乙酸乙酯(7-3)洗脫，得到21g需求的產(chǎn)物，該產(chǎn)物就以它這時的形態(tài)在下一階段中使用。
階段C2-(三氟甲基)-4-噻唑甲醇在回流條件下，向隨后所述的混合物中加入110cm3的甲醇，所述的混合物由25g在階段B中得到的產(chǎn)物、550cm3四氫呋喃和10.8g硼氫化鈉所組成。在回流條件下攪拌45分鐘，然后將溫度保持在20/25℃，并加入100cm32N的鹽酸(Ph7)。把不溶解的部分濾出，并將濾液在減壓下蒸發(fā)。把殘余物溶于乙醚，干燥并在減壓下濃縮至干。將殘余物(19g)在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)，得到13.6g需求的產(chǎn)物。
紅外光譜不存在C＝0OH3608cm-1共軛系1524cm-1可能為CF3。
階段D2-(三氟甲基)-4-噻唑醛在回流條件下，將13g在階段C中得到的產(chǎn)物、300Cm3二氯甲烷和44g二氧化錳的混合物攪拌2小時。經(jīng)過這段時間后，再加入30g的二氧化錳，并在回流條件下將全部物質(zhì)再保持?jǐn)嚢?小時。過濾后，在減壓下將濾液蒸發(fā)至干(不加熱)。將殘余物(12g)在硅膠上用色譜法分離，用己烷-乙酸乙酯(7-3)洗脫。得到7.3g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜沒有OH CF3。
階段E(E)〔2-(三氟甲基)-4-噻唑基〕-2-丙烯酸在3.62g在階段D得到的產(chǎn)物、20cm3吡啶和4.08g丙二酸的混合物中，加入1.25cm3哌啶。在回流條件下將全部物質(zhì)攪拌7小時。然后將其傾入35cm3濃鹽酸、60cm3水和冰的混合物中，在分離并干燥后，得到2.9g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝180℃。
紅外光譜吸收區(qū) NH-OHC＝O絡(luò)合物1680cm-1C＝C1635cm-1共軛系1504cm-1C＝CH反式987cm-1階段F(E)-〔甲基-〔1-氧代-3-〔2-(三氟甲基)-4-噻唑基〕-2-丙烯基〕-氨基〕乙酸甲酯
3.62g甲基氨基乙酸甲酯氯化氫、60cm3二氯甲烷和30cm3二甲基甲酰胺混合成溶液，在20/25℃攪拌該溶液15分鐘，將不溶解的部分濾掉。在濾液中加入2.9g在階段E中得到的酸、0.1g二甲基氨基吡啶和2.68g二環(huán)己基碳化二亞胺溶于10cm3二氯甲烷中形成的溶液。在20/25℃將全部物質(zhì)攪拌6小時。把不溶解的部分濾掉，并在減壓下將濾液蒸發(fā)至干。把殘余物溶解于水中，將結(jié)晶產(chǎn)物分離出來并將其溶于二氯甲烷中，把不溶解的部分濾掉，將濾液干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上用色譜法分離。(洗脫液己烷乙酸乙酯1-1)。得到2.6g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝120℃。
紅外光譜
HC＝CH反式 972cm-1實(shí)施例1(E，Z)-3-甲氧基-2-〔甲基-〔1-氧代-3-〔2-三氟甲基)-4-噻唑基〕-2-丙烯基〕-氨基〕-2-丙烯酸甲酯A-甲酰化2.5g在制備1的階段F得到的產(chǎn)物溶于25cm3二甲基甲酰胺和9.6cm3甲酸甲酯中形成溶液，將該溶液緩慢加入到0.8g氫化鈉溶于30cm3二甲基甲酰胺中而成的溶液中。在20/25℃攪拌1小時后，再加入4cm3甲酸甲酯，并在20/25℃攪拌16小時。把全部物質(zhì)倒入碳酸鈉飽和溶液中，將不溶解部分濾出，并用乙醚萃取濾液。把水溶液相酸化，用乙醚萃取，干燥并在減壓條件下蒸發(fā)至干。得到3g甲?；a(chǎn)物，該產(chǎn)物就以其此時的形態(tài)在下面使用。
B-甲基化3g在前一階段得到的甲?；a(chǎn)物溶于30cm3二甲基甲酰胺制成溶液，將該溶液加入到30cm3二甲基甲酰胺和0.4g氫化鈉的混合物中。在30分鐘后，加入1cm3甲基碘。在20/25℃攪拌全部物質(zhì)3小時，然后將其傾入到鹽酸水溶液中，用異丙醚萃取、干燥，并在減壓條件下蒸發(fā)至干。將得到的殘余物(2.9g)在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷乙酸乙酯3-7)。得到0.75g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝104℃。
分析C13H13N2F3O4S計算值C%44.57 H%3.74 N%8.00 F%16.27 S%9.15測定值44.5 3.7 7.9 16.20 9.2實(shí)施例2(E、Z)-3-〔〔(2-甲氧基)-乙氧基〕-甲氧基〕-2-〔甲基-〔1-氧代-3-〔2-(三氟甲基)-4-噻唑基〕-2-丙烯基〕-氨基〕-2-丙烯酸甲酯。
按照實(shí)施例1的B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是4.4g在實(shí)施例1的A中得到的產(chǎn)物，使用2.1cm3甲氧基乙氧基一氯甲烷。在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)，得到了4.7g產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠上再次用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-四氫呋喃95-5)。收集到3.3g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝76℃。
分析C16H19F3N2O6S計算值C%45.28 H%4.51 N%6.6 F%13.43 S%7.56測定值45.0 4.5 6.5 13.8 7.6制劑A4-溴-3-氧代-丁酸甲酯將115g乙酰基乙酸甲酯和200cm3乙醚的混合物冷卻至0℃，并在一小時的期間內(nèi)，加入54cm3的溴。允許溫度升至20/25℃，并在這些條件下進(jìn)行16小時的攪拌。把混合物傾入到200cm3用冰冷卻的水中，傾析，用含有10%碳酸鈉的氯化鈉飽和溶液200cm3洗滌，然后再用200cm3氯化鈉飽和溶液洗滌，然后干燥、過濾、在減壓條件下蒸發(fā)至干。得到168g需求的產(chǎn)物，該產(chǎn)物就以其此時的形態(tài)使用。
紅外光譜
制劑22-(甲硫基)-4-噻唑乙酸甲酯階段ACarbamodithioic酸，單銨鹽在60cm3二硫化碳中在+10℃條件下通入氨氣流兩小時。在+5℃分離并用戊烷洗滌后，得到75.4g所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝170℃。
紅外光譜強(qiáng)吸收NH-OH區(qū)
階段B2-氫硫基-4-噻唑乙酸甲酯將60.6g在階段A得到的產(chǎn)物溶于300cm3水中，并在10分鐘期間內(nèi)向該溶液中加入110g的4-溴代-3-氧代丁酸甲酯(制劑A)，在20/25℃進(jìn)行16小時的攪拌，然后在回流條件下攪拌2小時。將混合物冷卻至20℃，用二氯甲烷萃取，蒸發(fā)至干，得到86.5g殘余油狀物，將該產(chǎn)物在乙醚中研磨，得到22.2g所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝114℃。
紅外光譜
NH+締合物3375cm-1C＝C1596cm-1階段C2-甲硫基-4-噻唑乙酸甲酯在6.55g甲醇鈉溶于250cm3甲醇而形成的溶液中，加入由22g在階段B得到的產(chǎn)物在100cm3甲醇中形成的懸浮液。進(jìn)行30分鐘攪拌，加入7.2cm3甲基碘并在40℃加熱三小時。在減壓條件下蒸發(fā)至干后，將殘余物用300cm3水和300cm3醚進(jìn)行溶解，施加攪拌，然后傾析，用300cm3醚進(jìn)行再萃取，干燥并在減壓條件下蒸發(fā)至干，得到24g所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例32-(2-甲硫基-4-噻唑基)-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯(異構(gòu)體E)和(異構(gòu)體Z)。
階段A2-(2-甲硫基-4-噻唑基)-3-羥基-2-丙烯酸甲酯。
將4g在制劑2的階段C中得到的產(chǎn)物和25cm3甲酸乙酯溶于40cm3四氫呋喃中制成溶液，將該溶液加入到由1.92g氫化鈉(在油中濃度50%)和40cm3四氫呋喃組成的混合物中，攪拌2小時30分鐘并將全部物質(zhì)傾入到200cm32N的鹽酸中，再進(jìn)行攪拌然后用200cm3二氯甲烷萃取3次，接著干燥、過濾并在減壓條件下蒸發(fā)至干，得到9.15g所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物就以其此時的形態(tài)使用。
紅外光譜總吸收OH類型＞C＝O1700cm-1C＝C區(qū)1616cm-1C＝N1519cm-1階段B2-(2-甲硫基-4-噻唑基)-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯(異構(gòu)體E)和(異構(gòu)體Z)。
將9.5g在階段A得到的產(chǎn)物溶于90cm3四氫呋喃中，把該溶液加入到由2g氫化鈉(在油中濃度50%)和180cm3四氫呋喃組成的混合物中。對全部物質(zhì)攪拌5小時，然后加入25.5cm3甲基碘。在20/25℃進(jìn)行16小時攪拌，然后把全部物質(zhì)傾入到1升的水中，用二氯甲烷萃取，干燥、過濾并在減壓條件下蒸發(fā)至干。在硅膠上用色譜法分離蒸發(fā)的殘余物(11.5g)(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)。得到3.11g異構(gòu)體Z、熔點(diǎn)＜50℃和980mg異構(gòu)體E。
異構(gòu)體Z分析C9H11NO3S2計算值C%44.06 H%4.52 N%5.71 S%26.14測定值44.1 4.2 5.7 25.9異構(gòu)體E計算值C%44.06 H%4.52 N%5.71 S%26.14測定值44.3 4.5 5.8 25.8實(shí)施例42-(2-甲硫基-4-噻唑基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基丙烯酸甲酯(異構(gòu)體Z)和(異構(gòu)體E)。
按照實(shí)施例2進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是22.9g在實(shí)施例3的階段A中得到的甲?；a(chǎn)物，使用11.8cm3甲氧基乙氧基-氯甲烷。用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)后，得到18.76g異構(gòu)體Z和5.8g異構(gòu)體E。
分析C12H17NO5S2計算值C%45.12 H%5.36 N%4.38 S%20.08異構(gòu)體Z測定值45.0 5.3 4.2 20.1異構(gòu)體E測定值45.1 5.5 4.3 19.8
制劑3(E)-〔甲基-〔1-氧代-3-(4-噻唑基)-2-丙烯基〕-氨基〕乙酸甲酯。
階段A甲硫代酰胺。
將150g甲酰胺溶于150cm3四氫呋喃中制成溶液，在25/30℃向該溶液中加入165g五硫化二磷，在25℃進(jìn)行2小時攪拌，然后過濾并在減壓條件下把溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物用500cm3醚溶解，把不溶解的部分過濾掉，將殘余物蒸發(fā)至干，然后將其用400cm3乙酸乙酯溶解，用活性碳處理，過濾并將得到的溶液冷卻至-60℃。把結(jié)晶出的產(chǎn)物分離，并且該產(chǎn)物就以其此時的形態(tài)在下一階段中使用。得到了103g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝20-25℃。
階段B4-噻唑羧酸乙酯按照制劑1的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是18.04g在階段A得到的硫代甲酰胺，使用58.5g溴代丙酮酸乙酯。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-乙醚95-5)后，用石油醚(沸程40-70℃)分離出25.9g所需的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＝52℃。
分析C6H7O2NS計算值C%45.8 H%4.54 N%8.9 S%20.4測定值45.8 4.5 8.9 20.7紅外光譜(CHCl3)C＝O1724cm-1雜環(huán)1501，1486cm-1
階段C4-羥基甲基噻唑。
按照制劑1的階段C進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是35g噻唑-4-基羧酸乙酯。得到了18.3g所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物就以其此時的形態(tài)在下一階段使用。
階段D4-甲酰噻唑。
按制劑1的階段D進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是18.3g在階段C得到的4-羥基甲基噻唑，使用87g二氧化錳。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯1-1)后，得到13.9g需求的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3在Nicolet上)少量或沒有OH＞C＝O1705cm-1
階段E(E)-3-(4-噻唑基)丙烯酸按照制劑1的階段E進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是5.65g在階段D得到的4-甲酰噻唑。制得7.2g需求的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝170℃。
紅外光譜(液體石臘在Nicolet上)＞C＝O絡(luò)合物1691cm-1-C＝C-1636cm-1
HC＝CH978cm-1階段F(E)-〔甲基-〔1-氧代-3-(4-噻唑基)-2-丙烯基〕-氨基〕乙酸甲酯按照制劑1的階段F進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是3.9g在階段E中得到的產(chǎn)物。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯3-7)后，得到4.7g需求的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3在NiColet上)C＝O1751cm-1C＝O酰胺1654cm-1C＝C1611cm-1噻唑1494cm-1實(shí)施例5(E，Z)-3-甲氧基-〔2-甲基-〔1-氧代-3-(4-噻唑基)-2-丙烯基〕-氨基〕-2-丙烯酸甲酯。
A-甲酰化按照實(shí)施例3的階段A進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是4.08g在制劑3的階段F中得到的產(chǎn)物。
B-甲基化按照實(shí)施例1的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是在上面得到的3.12g產(chǎn)物。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯3-7)后，得到3.3g產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于二氯甲烷，把不溶解的部分濾掉，然后在減壓條件下蒸發(fā)至干。得到2.0g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝108℃。
分析C12H14H2O4S計算值C%51.05 H%5.00 N%9.92測定值51.0 4.8 9.9紅外光譜(CHCl3)C＝O酯1717cm-1甲酯1439cm-1C＝O酰胺1652cm-1C＝C1617cm-1
實(shí)施例6(E，Z)-3-〔〔(2-甲氧基)-乙氧基〕-甲氧基〕-2-〔甲基-〔1-氧代-3-(4-噻唑基)-2-丙烯基〕-氨基〕-2-丙烯酸甲酯A-甲?；凑諏?shí)施例5中A進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是3.8g在制劑3的階段F得到的產(chǎn)物。得到1.9g甲?；a(chǎn)物，該產(chǎn)物就以其此時的形態(tài)使用。
B-甲基化按照實(shí)施例2進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是1.9g在上面得到的甲?；a(chǎn)物，使用1.1cm3甲氧基乙氧基一氯甲烷。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液乙酸乙酯)后，得到1.68g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝86℃紅外光譜(CHCl3在PE580上)＞C＝O酯1718cm3
＞C＝O酰胺1654cm3-C＝C-1617cm3噻唑共軛系1490cm3甲酯中的CH31439cm3分析C15H20N2O6S計算值C%50.55 H%5.66 N%7.86 S%9.00測定值50.3 5.8 7.9 8.8制劑5(4-氯苯基)-4-噻唑乙酸甲酯。
階段A4-氯苯硫代甲酰胺。
在20g4-氯苯基氰、28cm3吡啶和22cm3三乙胺的混合物中，在20/25℃通入硫化氫氣流三小時。在傾入到水中并分離后，得到24g所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝132℃。
紅外光譜
階段B2-(4-氯苯基)-4-噻唑乙酸甲酯將19.5g的4-溴代3-氧代丁酸甲酯(制劑A)溶于40cm3的甲醇中制成溶液，將該溶液加入到17.1g在階段A中得到的4-氯代硫代苯甲酰胺溶于150cm3甲醇而成的溶液中。在回流條件下將混和物加熱2小時，然后在減壓條件蒸發(fā)溶劑。將殘余物用500cm31M碳酸氫鈉溶液溶解，用500cm3乙醚萃取兩次。把殘余物(25.5g)蒸發(fā)至干并在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)。得到19.8g需求的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＝74℃。
紅外光譜＞C＝O1736cm-1甲酯中的CH31439cm-1
實(shí)施例72-(4-氯苯基)-α-(甲氧基-亞甲基)-4-噻唑乙酸甲酯異構(gòu)體(E)+(Z)。
階段A2-(4-氯苯基)-α-(羥基-亞甲基)-4-噻唑乙酸甲酯。
按照實(shí)施例3的階段A進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是5.35g在制劑5的階段B得到的產(chǎn)物，使用25cm3甲酸甲酯。得到6g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝144℃。
紅外光譜總吸收NH-OH類型C＝O共軛酯區(qū)1700cm-1-C＝C-1617cm-1
階段B2-(4-氯苯基)-α-(甲氧基亞甲基)-4-噻唑乙酸甲酯異構(gòu)體(E)+(Z)按照實(shí)施例3的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是8.4g在階段A中制備的產(chǎn)物。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)后，得到2.72g需求的產(chǎn)物異構(gòu)體Z、熔點(diǎn)＝109℃和0.25g異構(gòu)體E。異構(gòu)體E還可以按下述方法制備，在回流條件下并有210mg對甲苯磺酸存在將2.1g產(chǎn)物異構(gòu)體Z在22cm3甲醇中保持24小時，然后蒸發(fā)至干并用色譜法分離。得到0.87g異構(gòu)體Z和0.89g異構(gòu)體E。
分析C14H12ClNO3S異構(gòu)體Z計算值C%54.28 H%3.91 Cl%11.44 N%4.52 S%10.35測定值54.4 3.8 11.7 4.5 10.1異構(gòu)體E測定值54.4 3.8 11.4 4.3 10.1實(shí)施例82-(4-氯苯基)-α-3-〔〔2-甲氧基-(乙氧基)〕-甲氧基〕-4-噻唑乙酸甲酯(異構(gòu)體E+Z)。
按照實(shí)施例2進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是2.8g在實(shí)施例7的階段A中得到的產(chǎn)物，使用1.13cm3甲氧基乙氧基一氯甲烷。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)后，得到2.14g產(chǎn)物異構(gòu)體Z和0.31g產(chǎn)物異構(gòu)體E。熔點(diǎn)＝＜50℃。
分析C17H18ClNO5S異構(gòu)體Z計算值C%53.19 H%4.72 Cl%9.24
N%3.65 S%8.35測定值53.3 4.7 9.2 3.6 8.1異構(gòu)體E測定值53.1 4.9 9.0 3.5 8.0制劑64-(4-氯苯基)-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-5-噻唑乙酸甲酯。
20g2-(4-環(huán)丙基-苯基)-4-(4-氯苯基)-5-噻唑乙酸(按照BF.2，096，994制得)、200cm3甲醇和0.25cm3濃硫酸的混合物，在回流條件下攪拌16小時。把該混合物冷卻至0℃，分離，得到16.36g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝98℃。
紅外光譜C＝O酯區(qū)1742cm-1COOCH3中的CH31438cm-1
芳香族產(chǎn)物 1522cm-11488cm-1實(shí)施例94-(4-氯苯基)-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-α-(甲氧基-亞甲基)-5-噻唑乙酸甲酯異構(gòu)體E和Z階段A4-(4-氯苯基)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-α-羥基-亞甲基-5-噻唑乙酸甲酯。
按照實(shí)施例3的階段A進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是在制劑6中得到的產(chǎn)物9.6g。得到8.5g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝174℃。
紅外光譜吸收NH-OH三締合區(qū)＞C＝O1714cm-1
共軛系 1640cm-11628cm-1+ 1608cm-11571cm-11523cm-1芳香族產(chǎn)物 1483cm-1階段B4-(4-氯苯基)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-α-(甲氧基-亞甲基)-5-噻唑乙酸甲酯異構(gòu)體E和Z。
按照實(shí)施例3的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是4.11g在階段A得到的產(chǎn)物。得到0.94g所需的產(chǎn)物異構(gòu)體Z、熔點(diǎn)＝114℃和1.82g產(chǎn)物異構(gòu)體E、熔點(diǎn)＝153℃。
分析C23H20ClNO3S異構(gòu)體Z計算值C%64.85 H%4.73 Cl%8.32 N%3.29 S%7.53測定值64.8 4.7 8.1 3.3 7.5異構(gòu)體E測定值C%64.8 H%4.7 Cl%8.0 N%3.2
S%7.4實(shí)施例104-(4-氯苯基)-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-α-〔〔(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基〕-亞甲基〕-5-噻唑乙酸甲酯異構(gòu)體E和Z按照實(shí)施例2進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是4.11g在實(shí)施例9的階段A中得到的產(chǎn)物，使用1.2cm3甲氧基乙氧基一氯甲烷。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)后，得到0.73g所需的產(chǎn)物異構(gòu)體Z和4g異構(gòu)體E。熔點(diǎn)＝82℃。
分析C26H26ClNO5S異構(gòu)體Z計算值C%62.45 H%5.24 Cl%7.09 N%2.8 S%6.41測定值62.3 5.2 7.2 2.7 6.3異構(gòu)體E測定值62.3 5.2 7.1 2.7 6.3制劑7(2-甲硫基-4-甲基-5-噻唑基)乙酸甲酯。
階段A(2-硫代-4-甲基-5-噻唑基)乙酸甲酯。
將18.9g2-氫硫基-4-甲基-5-噻唑乙酸(按照Yujiro Haro等、〔Pharm.Bull 2，156(1954)〕制得)、190cm3甲醇和0.2cm3濃硫酸混合，在回流條件下攪拌該混合物1小時。在蒸餾至干后，將殘余物在乙醚中(約100cm3)研磨，分離，得到19.5g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝138℃。
紅外光譜
C＝O1742cm-1
NH+締合物3390cm-1階段B(2-甲硫基-4-甲基-5-噻唑基)乙酸甲酯。
由19g在上面階段A得到的產(chǎn)物、70cm3水和3.75g蘇打丸制成懸浮液，并對其攪拌30分鐘，然后加入9.5cm3硫酸二甲酯。在20/25℃進(jìn)行5小時的攪拌，然后過濾、在減壓條件下蒸發(fā)至干，將殘余物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯4-6)。得到13.4g需求的產(chǎn)物。
紅外光譜不存在NH甲酯1738cm-1，1437cm-1共軛系的帶1555cm-1實(shí)施例112-(2-甲硫基-4-甲基-5-噻唑基)-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯(異構(gòu)體E和Z)。
階段A2-(2-甲硫基-4-甲基-5-噻唑基)-3-羥基-2-丙烯酸甲酯。
按照實(shí)施例3的階段A進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是13.4g在制劑7的階段B得到的產(chǎn)物。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)后，得到4.6g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝107℃。
紅外光譜吸收NH-OH區(qū)3480cm-1
酯中的甲基1440cm-1階段B2-(2-甲硫基-4-甲基-5-噻唑基)-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯(異構(gòu)體E和Z)。
按照實(shí)施例3的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是在上面階段A中得到的產(chǎn)物4g。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯4-6)后，得到0.5g需求的產(chǎn)物異構(gòu)體Z和0.51g異構(gòu)體E。
分析C10H13NO3S2異構(gòu)體Z計算值C%46.31 H%5.05 N%5.40 S%27.72測定值46.1 5.1 5.3 24.4異構(gòu)體E測定值46.1 5.1 5.3 24.4實(shí)施例122-(2-甲硫基-4-甲基-5-噻唑基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基丙烯酸甲酯(異構(gòu)體Z和E)。
按照實(shí)施例2進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是4.94g在實(shí)施例11的階段A中得到的產(chǎn)物，在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯4-6)后，得到1.5g需求的產(chǎn)物異構(gòu)體Z和4.44g異構(gòu)體E。
分析C13H19NO5S2異構(gòu)體Z計算值C%46.83 H%5.74 N%4.2 S%19.23測定值46.5 5.8 4.1 19.4異構(gòu)體E制劑4〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕甲醛(Carbaldehyde)階段A硫代丙酰胺。
在20/25℃，向7.31g丙酰胺在350cm3四氫呋喃的混合物中，按比例加入20.22gLawesson試劑，并在20/25℃進(jìn)行16小時攪拌，然后在減壓條件下蒸發(fā)至干。在硅膠上用色譜法分離殘余物(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)，得到8g所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＜50℃。
紅外光譜
NH21607cm-1階段B4-乙氧基羰基2-乙基噻唑。
按照制劑1的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是33g在上面階段A中得到的產(chǎn)物。制得55g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＜50℃。
紅外光譜
＞C＝O1721cm-11603cm-1共軛系 1503cm-11488cm-1階段C4-氨基甲?；?-乙基噻唑在一能在加壓條件下工作的裝置內(nèi)，在-70℃把24g在階段B中得到的產(chǎn)物、750cm3甲醇和84cm3液態(tài)氨混合在一起。允許溫度恢復(fù)至室溫，然后攪拌16小時，接著把溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯1-1)。收集到17g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝122℃。
紅外光譜
階段D2-乙基4-硫代氨基甲?；邕颉?br> 將2g在上面階段C中得到的產(chǎn)物、100cm3甲苯、和2.59g Lawesson試劑混合，在回流條件下攪拌該混合物1小時。在蒸發(fā)至干后，把殘余物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)，得到2.2g所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝140℃。
紅外光譜
階段E4-乙氧基羰基-2′-乙基2，4′-二噻唑。
按照制劑1的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是2g在上面階段D中得到的產(chǎn)物。在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)，收集到2.52g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＜50℃。
紅外光譜(CHCl3在PE580上)＞C＝O1722cm-1C＝C 1543cm-1C＝N階段F〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕甲醇。
按照制劑1的階段C進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是2.5g在上面階段E中得到的產(chǎn)物。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯1-1)后，得到2g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝90℃。
紅外光譜(CHCl3在PE580上)-OH3609cm-1
階段G〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕甲醛(Carbaldehyde)按照制劑1的D階段進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是1.25g在上面階段F中得到的產(chǎn)物，在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液己烷-乙酸乙酯1-1)，得到0.94g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝98℃。
紅外光譜(CHCl3在PE580上)少量或沒有OH
雜芳基1542cm-1測定值46.7 5.9 4.0 19.2制劑8〔N-〔3-〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-1-氧代-2-(E)-丙烯基〕-甲氨基〕乙酸甲酯階段A(E)-〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕丙烯酸。
按照制劑1的階段E進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是在制劑4的階段G中得到的產(chǎn)物4g。得到4.4g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝208℃階段B〔N-〔3-〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑-4-基)-1-氧代-2-(E)-丙烯基〕-甲氨基〕乙酸甲酯。
把3.82g二環(huán)己基碳化二亞胺溶于40cm3二氯甲烷制成溶液，在20/25℃，將該溶液加入到由1.71g甲氨基乙酸甲酯、4.4g在階段A中制備的酸、0.4g二甲氨基吡啶和40cm3二氯甲烷組成的混合物中。進(jìn)行16小時攪拌，把不溶解的部分分離，蒸發(fā)至干并在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯1-1)。得到3.1g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝189℃。
紅外光譜CHCl3
-CH＝CH-反式974cm-1實(shí)施例132-〔N-〔3-〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-1-氧代-2-(E)-丙烯基〕-甲氨基〕-3-(Z)-甲氧基丙烯酸甲酯。
把3g在制劑8的階段B中得到的產(chǎn)物和10.5cm3甲酸甲酯溶于50cm3二甲基甲酰胺中制成溶液，將該溶液加入到0.82g氫化鈉(在油中濃度為50%)和60cm3二甲基甲酰胺的混合物中。在20/25℃進(jìn)行攪拌直到開始發(fā)生反應(yīng)(5小時后有大量氣體逸出)，繼續(xù)攪拌一小時，加入5cm3甲酸甲酯。繼續(xù)攪拌16小時，并加入16cm3甲基碘。在20/25℃持續(xù)攪拌2小時，然后將全部物質(zhì)傾入到2N鹽酸和冰的溶液中。用異丙醚萃取，在減壓條件下蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯2-8)，收集到1.5g需求的產(chǎn)物。
分析C17H19N3O4S2計算值C%51.89 H%4.87 N%10.68 S%16.30測定值51.6 4.8 10.5 16.1制劑9〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-2-(E)-氟代丙烯酸。
階段A〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-2-氟代-(E)丙烯酸甲酯。
在冷卻至-30℃的5.56g溴化鋰溶于55cm3四氫呋喃而成的溶液中，加入4.5cm3二異丙基胺。把全部物質(zhì)冷卻至-60℃，在保證溫度低于-55℃條件下，加入4g在制劑4階段G中得到的產(chǎn)物和溶于50cm3四氫呋喃中的5.18g二乙基膦?；宜峒柞?。在-60℃攪拌1小時，然后把該混合物傾入到2N鹽酸溶液中。在分離后，將得到的產(chǎn)物溶于氯仿，干燥、過濾并蒸餾至干。得到5.1g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝140℃。
紅外光譜(CHCl3在PE580上)C＝O1731cm-1COOCH3與CH31438cm-1
階段B〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-2-(E)-氟代丙烯酸。
將5.1g在上面階段A得到的產(chǎn)物、100cm3甲醇和20cm31N蘇打溶液混合，在20/25℃攪拌該混合物16小時。將混合物用二氯甲烷洗滌，把水溶液相酸化，然后用二氯甲烷萃取、干燥、過濾并蒸發(fā)至干。得到4.8g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝153℃。
紅外光譜OH 3000至2000cm-1區(qū)
C＝O絡(luò)合物1730cm-1C＝C 1642cm-1C＝N 1635cm-1雜芳基實(shí)施例142-〔N-〔3-〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基)-1-氧代-2-(Z)-氟代-丙烯基〕-甲氨基〕-3-甲氧基(Z)丙烯酸甲酯。
階段A2-〔N-〔3-〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-2-(Z)-氟代-1-氧代-丙烯基〕-甲氨基〕-3，3-二甲氧基丙酸甲酯。
將4.7g在階段B得到的產(chǎn)物和50cm3亞硫酰二氯混合，在回流條件下加熱該混合物1小時30分鐘。把溫度調(diào)整到20/25℃，將過量的亞硫酰二氯蒸發(fā)掉。把殘余物用50cm3氯仿溶解，并將該溶液在20/25℃加入到施以攪拌的7.09g甲基氨基二甲氧基丙烯酸甲酯(EP0，178，808)和100cm3氯仿的混合物中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)至干。把殘余物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯1-1)，得到3.2g需求的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3在PE580上)＞C＝O絡(luò)合物 1740cm-11439cm-1
CH32840cm-1階段B2-〔N-〔3-〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-1-氧代-2-(Z)-氟代-丙烯基〕-甲氨基〕-3-甲氧基(E)丙烯酸甲酯。
將3.2g在上面階段A中得到的產(chǎn)物和50cm3甲苯以及30mg對甲苯磺酸混合，在回流條件下加熱該混合物1小時30分鐘，排出生成的甲醇。把全部物傾入到水中，用二氯甲烷萃取、干燥、過濾、并蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯1-1)，得到1.76g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝99℃。
分析C17H18N3O4S2F計算值C%49.62 H%4.41 N%10.21 S%15.58 F%4.62測定值49.8 4.4 9.9 15.4 4.5制劑103-(4-噻唑基)-2-氟代-2-(E)-丙烯酸。
階段A2-氟代-3-(4-噻唑基)-2-(E)-丙烯酸甲酯。
按照制劑9的階段A進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是6g在制劑3的階段D中得到的產(chǎn)物，使用15.3g二乙基膦酰氟代乙酸甲酯。在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液己烷-乙酸乙酯9-1)，得到6.4g需求的產(chǎn)物，該產(chǎn)物就以其此時的形態(tài)在下一階段使用。
紅外光譜
C＝O1734cm-1
COOCH3中的CH31440cm-1階段B3-(4-噻唑基)-2-氟代-2-(E)-丙烯酸按照制劑9的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是6.4g在上面階段A中得到的產(chǎn)物。制得5.2g需求的產(chǎn)物。
紅外光譜(液體石臘在Nicolet上)總吸收OH/NHC＝O絡(luò)合物1712cm-1-C＝C-1641cm-1
實(shí)施例15(Z，Z)-2-〔(2-氟代-1-氧代-3-(4-噻唑基)-2-丙烯基)-N-甲基-氨基〕-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯。
階段A2-〔N-〔3-(4-噻唑基)-1-氧代-2-(Z)-氟代丙烯基〕-甲氨基〕-3，3-二甲氧基丙酸甲酯A-制備酰基氯產(chǎn)物將5.2g在制劑10的階段B得到的產(chǎn)物和20cm3亞硫酰二氯混合，在回流條件下攪拌該混合物2小時30分鐘。在蒸發(fā)至干并用己烷帶走后，得到6.6g?；犬a(chǎn)物。
B-縮合將15g甲氨基二甲氧基丙烯酸甲酯氯化氫、150cm3、氯仿和13.1g碳酸氫鈉混合，并在室溫進(jìn)行攪拌。當(dāng)停止逸出氣體后，加入硫酸鈉，然后過濾。向得到的溶液中加入13.1g碳酸氫鈉，然后在30分鐘期間內(nèi)向該溶液加入由6.6g在A中得到的?；犬a(chǎn)物溶于100cm3氯仿而成的溶液。在室溫攪拌16小時，然后將該混合物傾入到2N鹽酸中。把全部物質(zhì)傾析并用300cm3氯仿再萃取5次，干燥、過濾并蒸發(fā)至干。把殘余物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯4-6)，制得5.9g需求的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3在PE580上)C＝O型-C-OCH3非共軛1739cm-1叔酰胺+-C＝C-1639cm-1CH31439cm-1階段B(Z，Z)-2-〔(2-氟代-1-氧代-3-(4-噻唑基)-2-丙烯基)-N-甲基-氨基〕-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯將5.9g在上面階段A得到的產(chǎn)物與60cm3甲苯和60mg對甲苯磺酸混合，在130℃攪拌該混合物5小時，蒸餾形成的甲醇。在1小時后，向該溶液中加入200mg對甲基苯磺酸。在靜置16小時后，加入500mg對甲苯磺酸并在回流條件下攪拌1小時30分鐘，同時將生成的甲醇蒸餾掉。冷卻該混合物，用水洗滌并在減壓條件下蒸發(fā)至干。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯1-1)后，得到1.55g所需的產(chǎn)物，將該產(chǎn)物溶于二氯甲烷，過濾并在減壓條件下蒸發(fā)至干。得到1.1g需求的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3在PE580上)
CH3共軛酯區(qū)1717cm-1COOCH3中的CH31439cm-1
分析C12H13FN2O4S計算值C%47.99 H%4.36 F%6.33 N%9.33 S%10.68測定值47.7 4.3 6.0 9.1 10.4實(shí)施例16(E，E)-α-(甲氧基-亞甲基)-2-〔2-(4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
把3.87g α-〔2-(1，3-二甲氧基-1-氧代-2-丙烯基)-苯基〕-甲基磷酸二甲酯(德國專利3，620，860)溶于10cm3四氫呋喃中制成溶液，將該溶液加入到0.59g氫化鈉(在油中濃度50%)和20cm3四氫呋喃形成的懸浮液中。將該混合物攪拌1小時，然后冷卻至+10℃，并向其中加入由1.39g在制劑3的階段D得到的產(chǎn)物溶于10cm3四氫呋喃中而成的溶液。在20/25℃攪拌16小時，然后把全部物質(zhì)傾入到100cm3水中，用100cm3醚萃取3次。在減壓條件下蒸發(fā)至干后，把殘余物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯4-6)，得到1.2g需求的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＝106℃。
分析C16H15NO3S計算值C%63.76 H%5.01 N%4.65
S%10.64測定值63.6 5.0 4.8 10.6實(shí)施例172-(E)-〔〔〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-乙烯基〕-2-苯基〕-3-甲氧基-2-(E)-丙烯酸甲酯。
按照實(shí)施例16進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是2.24g在制劑4的階段G中得到的產(chǎn)物，使用3.14g α-〔2-(1，3-二甲氧基-1-氧代-2-丙烯基)-苯基〕-甲基磷酸二甲酯(德國專利3，620，860)。在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)，得到1.8g需求的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝141℃分析C21H20N2O3S2計算值C%61.14 H%4.89 N%6.79 S%15.54測定值61.0 4.8 6.7 15.2以適宜的產(chǎn)物做起始物質(zhì)，按照前面指出的操作方法進(jìn)行操作，制備出下述實(shí)施例的產(chǎn)物實(shí)施例182-(α)-(甲氧基亞甲基)-2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-乙酸甲酯。
實(shí)施例19(Z，E)-3-甲氧基-2-〔甲基-〔2-氟代-1-氧代-3-〔2-(三氟甲基)-4-噻唑基〕-2-丙烯基〕-氨基〕-2-丙烯酸甲酯。
實(shí)施例20α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(2-苯基-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例21α-(E)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔(2-(2-戊基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例22α-(Z)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔〔2-(2-戊基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例23(E)-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(2-戊基)-4-噻唑基〕-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例24(Z)-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(2-戊基)-4-噻唑基〕-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例25α-(E)-(甲氧基亞甲基)-2-〔(2-(2-甲基-丙烯-1-基)-4-噻唑基〕-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例26(Z)-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(4-噻唑基-2-甲基乙基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例27(E)-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例28(E)-2-〔〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-甲氧基〕-α-(甲氧基亞甲基)-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例29α-(E)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔〔2-(2-戊基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例30(E)-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(4-噻唑基-2-甲基乙基〕-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例31E，E-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔2-(2-甲基乙基-4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例32E，Z-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔2-(2-甲基乙基-4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例33α-(Z)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔〔2-(2-戊基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例34α-(E)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔(2-甲基-4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例35α-(Z)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔(2-甲基-4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例36α-(E)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔〔2-(2-甲基-1-丙烯基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例37α-(Z)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔〔2-(2-甲基-1-丙烯基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例38α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(2-甲基-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例39α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(2-氯代-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例40α-(甲氧基亞甲基-2-〔(2-甲氧基-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例41α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(2-甲基-硫代-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例42α-(E)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔2-(2-甲硫基-4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例43α-(E)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔2-(2-氯代-4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例44(E)-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔〔4-惡唑基甲基〕-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例45E，E-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔2-(2-甲基-4-惡唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
實(shí)施例46α-(E)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔2-(2-甲氧基-4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
在實(shí)施例19至46的開始時使用的產(chǎn)物，按照相似的操作方法，如本文后面敘述的制劑中指出的那樣來制備。
制劑112-〔(2-苯基-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
階段A(2-苯基-4-噻唑基)-羧酸乙酯。
按照制劑1的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是100g硫代苯甲酰胺。在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液正己烷-乙酸乙酯8-2)，得到150g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)C＝O1724cm-1芳香族的1438cm-1階段B(2-苯基-4-噻唑基)甲醇。
按照制劑1的階段C進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是150g在上面階段A中得到的產(chǎn)物，使用64g氫硼化鈉。得到122g期待的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＝69.7℃。
紅外光譜(CHCl3)-OH3610cm-1芳香族的1524cm-1雜環(huán)1503cm-1
階段C2-〔(2-苯基-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
a).把3.5cm3三乙胺溶于35cm3四氫呋喃制成溶液，在0℃將該溶液加入到由4.78g在上面階段B中得到的產(chǎn)物、50cm3四氫呋喃和1.9cm3甲磺酰氯組成的混合物中。在0℃攪拌1小時，然后過濾濃縮至干，得到6.8gmesylate中間物。
b).把1.2g氫化鈉(在油中濃度50%)在0℃緩慢地加入到由2-羥基苯基乙酸甲酯溶于40cm3四氫呋喃而成的溶液中。允許溫度升至20℃，并向其中加入由6.8g在前面得到的mesylate溶于60cm3四氫呋喃而成的溶液。在20/25℃攪拌2小時30分鐘，然后把反應(yīng)混合物傾入到N鹽酸和冰的溶液中，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，然后干燥、過濾并在減壓條件下蒸發(fā)至干。把得到的殘余物(13g)在硅膠上用色譜法分離(洗脫液正己烷-乙酸乙酯7-3)，得到3.5g所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝65.5℃。
紅外光譜(CHCl3C＝O1733cm-1
制劑122-〔〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
按照制劑11的階段C進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是4.2g在制劑4的階段F得到的產(chǎn)物，使用1.44cm3甲磺酰氯和3.4g2-羥基苯基乙酸甲酯。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮99-1)后，得到3.1g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)＞＝O1734cm-1
制劑132-〔2-〔2-(2-戊基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
階段A正戊基硫代酰胺按照制劑1的階段A進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是23g戊基乙酰胺，使用10.7g五硫化二磷。在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯9-1)，得到18.3g所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝52.9℃。
紅外光譜(CHCl3)＝C-NH23486，3380cm-1NH2def.1604cm-1階段B2-正戊基-4-噻唑基羧酸乙酯。
按照制劑1的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是36g在前一階段得到的產(chǎn)物，使用60g溴代丙酮酸乙酯。在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)，得到49g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)＞＝O1722cm-1雜環(huán)1608，1504cm-1階段C2-正戊基-4-噻唑基甲醇按照制劑1的階段C進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是49g在上面階段B中得到的產(chǎn)物，使用20g氫硼化鈉。得到40g期望的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)-OH3608cm-1雜原子1530cm-1階段D2-戊基-4-甲酰噻唑按照實(shí)施例1的階段D進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是30g在上面階段C中得到的產(chǎn)物，使用130g二氧化錳。得到25g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)＞＝O1698cm-1雜環(huán)1488cm-1階段E2-〔2-(E)-〔2-〔2-戊基〕-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯腈。
按照實(shí)施例16進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是9.2g在上面階段D中得到的產(chǎn)物，使用13g2-磷酸二乙酯腈苯(按照EP0，203，606制得)。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)后，得到8.43g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)C≡N2225cm-1C＝C1634cm-1
C＝CH964cm-1階段F2-〔2-(E)-〔2-〔2-戊基〕-4-噻唑基〕-乙烯基〕苯甲醛。
將8g在上面階段E得到的產(chǎn)物與100cm3甲苯混合，在-50℃向該混合物中加入二異丁基氫化鋁溶于甲苯而得到的濃度為1.2M的溶液40cm3。在-50/-55℃，攪拌2小時，然后把反應(yīng)混合物傾入到300cm3的水和100cm3酒石酸鉀鈉的溶液中。用醚萃取后，然后干燥并在減壓條件下蒸發(fā)至干，得到9g產(chǎn)物，將該產(chǎn)物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯)，獲得73g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)＞＝O1698cm-1
階段G2-戊基-4-〔2-〔2-〔2-(甲硫基)-2-(甲基亞硫?；?-乙烯基〕-苯基〕-乙烯基〕噻唑。
將4.9cm3氫氧化苯甲基三甲銨溶于甲醇制成35%的溶液，將該溶液加入到由7g在上面階段F得到的產(chǎn)物、50cm3四氫呋喃和3.2cm3甲基甲基亞硫酰基甲基硫化物而形成的溶液中。在回流條件下加熱3小時后，把全部物質(zhì)傾入水中，用二氯甲烷萃取、干燥、并在減壓條件下蒸發(fā)至干。把10g殘余物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯6-4)，獲得6.85g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)C＝C1634cm-1
S---＞O1055cm-1階段H2-〔2-〔2-(2-戊基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯。
在0℃把27cm3乙酰氯加入到110cm3甲醇中制備成氫氯化甲醇(hydrochloricmethanol)溶液，在0°/+5℃把該溶液緩慢加入到由6.8g在上面階段G中得到的產(chǎn)物溶于40cm3甲醇而成的溶液中。在0°/+5℃進(jìn)行4小時攪拌，然后把全部物質(zhì)傾入水中，并加入碳酸氫鈉使之中和。用二氯甲烷萃取，然后干燥、在減壓條件下蒸發(fā)至干。得到5.1g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)＞＝O1733cm-1
制劑142-〔2-(E)-〔2-(2-甲基乙基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯階段A硫代異丁酰胺按照制劑1的階段A進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是95.8g異丁酰胺，使用58.2g五硫化二磷。在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液己烷-乙酸甲酯7-3)，獲得61.6g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)
＝C-NH23490，3377cm-1NH21604cm-1階段B(2-甲基乙基-4-噻唑基)-羧酸乙酯。
按照制劑1的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是在上面階段A中得到的產(chǎn)物61g，使用74cm3溴代丙酮酸乙酯。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)后，獲得87.6g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)＞C＝O1723cm-1雜環(huán)1604，1504cm-1階段C(2-甲基乙基-4-噻唑基)-甲醇。
按照制劑1的階段C進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是87.6g在上面階段B得到的產(chǎn)物，使用44g氫硼化鈉。獲得61.4g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)-OH3612cm-1并軛系1530cm-1階段D(2-甲基乙基-4-噻唑基)-甲醛。
按照制劑1的階段D進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是47g在上面階段C中得到的產(chǎn)物，使用130g二氧化錳。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯4-6)后，獲得33.5g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)不存在OH＞C＝O1698cm-1醛型階段E2-〔2-(E)-〔2-〔2-甲基乙基〕-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯腈。
按照制劑13的階段E進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是16.7g在前一階段得到的產(chǎn)物，使用28g2-磷酸二乙酯苯腈(按照EP0，203，606制得)。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-己烷9-1)后，獲得20.2g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)C≡N2225cm-1C＝C1636cm-1
階段F2-〔2-(E)-〔2-〔2-甲基乙基〕-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯甲醛。
按照制劑13的階段F進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是20g在上面階段E中得到的產(chǎn)物，使用98cm3氫化二異丁基鋁。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-己烷9-1)后，獲得17.7g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)C＝O1688cm-1C＝C1631cm-1
階段G2-甲基乙基-4-〔2-(E)-〔2-〔2-(E或Z)-(甲硫基)-2-(甲基亞磺?；?-乙烯基〕-苯基〕-乙烯基〕-噻唑。
按照制劑13的階段G進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是12.86g在上面階段F中得到的產(chǎn)物，使用6.5cm3甲基甲基亞磺?；谆蚧铩Ｔ诠枘z上用色譜法分離后(洗脫液乙酸乙酯-己烷6-4)，得到13g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)S--＞0 -1055cm-1
C＝O1730cm-1階段H2-〔2-(E)-〔2-(2-甲基乙基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕苯乙酸甲酯。
按照制劑13的階段H進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是12.92g在上面階段G中得到的產(chǎn)物。在硅膠上用色譜法分離(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)后，獲得8g所需的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)1738，1439cm-1C＝C+芳香族1634，1599，1505cm-1制劑152-〔(2-甲基-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
階段A(2-甲基-4-噻唑基)-羧酸甲酯按照制劑1的階段B進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是100g硫代乙酰胺，使用167.5cm3溴代丙酮酸乙酯，獲得140g所需的產(chǎn)物。
階段B(2-甲基-4-噻唑基)-甲醇。
按照制劑1的階段C進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是在上面階段A中得到的產(chǎn)物70g，使用38.7g氫硼化鈉，獲得31g所需的產(chǎn)物。
階段C2-〔(2-甲基-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
按照制劑11的階段C進(jìn)行操作，起始物質(zhì)是6g在上面階段B中得到的產(chǎn)物，使用3.6g甲磺酰氯。在硅膠上用色譜法分離后(洗脫液己烷-乙酸乙酯7-3)，獲得3g所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝80℃。
紅外光譜(CHCl3)＞＝O1734cm-1
對實(shí)施例中獲得的產(chǎn)物的主要特性在下面列表進(jìn)行總結(jié)(NMR譜，使多種異構(gòu)體得以區(qū)別;熔點(diǎn)，當(dāng)涉及的產(chǎn)物具有熔點(diǎn)時)。

殺真菌生物活性a)對葡萄樹上的灰質(zhì)葡萄孢試驗(yàn)由插枝生長起來的葡萄樹幼苗(N Grenache品種，無性系70)，在溫室(白天溫度30℃，夜間溫度25℃)中在土/堆肥/沙(1/3-1/3-1/3)的混合物中培育。在進(jìn)行試驗(yàn)的兩天前，把樹苗移到培養(yǎng)室(溫度條件相同，濕度白天60%，夜間80%)，在將使用前把產(chǎn)物溶于“基A”中，濃度500ppppm。通過在樹葉上噴灑該溶液進(jìn)行處理直到最大保持力。把葡萄孢孢子置于稀釋了的胡蘿卜汁中形成懸浮液，濃度為每ml中50，000個孢子。通過在遠(yuǎn)離主干的樹葉表面上以液滴(20微升)的形式沉積孢子的懸浮液，來實(shí)現(xiàn)污染。在預(yù)防試驗(yàn)中，在進(jìn)行污染的前一天實(shí)施處理。然后把樹苗置于培養(yǎng)室內(nèi)，其中的條件與前面相同。在污染九天后，測量壞死表面進(jìn)行觀測。與未進(jìn)行處理的對照物結(jié)果相比，來計算產(chǎn)物的效力。
b)葡萄蔓單軸霉菌試驗(yàn)采用的植物材料與在試驗(yàn)A中所用的相同，并且在相同的條件下生長。以相同的方法實(shí)施處理。用在試驗(yàn)前剛剛移出的葡萄蔓單軸游動孢子囊進(jìn)行污染(每ml50，000游動孢子囊)。懸浮液的液滴(20微升)沉積在樹葉的遠(yuǎn)離主干的表面上。然后在飽和濕度的氣氛中放置樹苗24小時，然后恢復(fù)至培養(yǎng)室的濕度(白天60%，夜間80%)。在污染十天后觀測，測量在樹葉遠(yuǎn)離主干表面上分生孢子柄囊的發(fā)展。與未經(jīng)處理的對照物相比，計算產(chǎn)物的效力。
c)白粉菌屬禾本科大麥醇溶蛋白試驗(yàn)(Erysiphe graminis hordei trial)
使大麥的種子(Pression種)在土/堆肥/沙混合物(1/3，1/3，1/3)中發(fā)芽并在溫室中培養(yǎng)。在將要試驗(yàn)前，把產(chǎn)物溶于“基A”中，濃度為500ppm。在生長期為10天的大麥苗上噴灑產(chǎn)物溶液實(shí)施處理，直到達(dá)到最大保持力。在處理三天后，用由粉菌屬禾本科大麥醇溶蛋白(Erysiphe graminis hordei)分生孢子進(jìn)行污染。將植物放置在有空調(diào)的室內(nèi)(白天溫度23℃，夜間溫度18℃)。在污染七天后，測量每個秧苗的第一和第二片葉上復(fù)蓋的分生孢子狀的程度。與未經(jīng)處理的對照物相比，計算產(chǎn)物的效力。
d)Gaeumannomyces graminis tritici試驗(yàn)接種體的制備將200g用高壓消毒鍋消毒過的燕麥種子用Gaeumannomyces graminis tritici污染，在22℃背光保存五周。然后將接種體干燥、磨成粉未并以此狀態(tài)保存。在試驗(yàn)的這天把洗凈并且潮濕的蛭石用接種體污染(1%重量的接種體)，然后分置在培養(yǎng)鍋內(nèi)(每鍋100g)。在鍋內(nèi)的表面上沉積一層2cm厚未污染的蛭石。把麥種(cappelle種)播在這最上層內(nèi)。把產(chǎn)物溶于“基A”中，濃度為50ppm。通過在每鍋上噴淋30ml所述產(chǎn)物溶液來實(shí)施處理。把所述的鍋置于培養(yǎng)室內(nèi)(白天溫度21℃，夜間溫度16℃)。在播種三周后測量每棵秧苗在地面上部分的重量和根部重量。未經(jīng)污染的對照物和未經(jīng)處理的污染的對照物相比，計算所述處理的效力。
e)小表隱柄銹菌(Puccinia Recondita tritici)試驗(yàn)將玉米粒在土/堆肥/沙混合物1/3-1/3-1/3中發(fā)芽。在溫室中培育秧苗。在試驗(yàn)將要開始前，把產(chǎn)物溶于基A中，濃度500ppm。通過在生長期為九天的玉米秧苗上噴灑所述產(chǎn)物溶液來實(shí)行處理，直到達(dá)到最大保持力。在處理一天后，用小麥隱柄銹菌來實(shí)行污染。把秧苗置于有空調(diào)的室內(nèi)(白天溫度22℃，夜間溫度18℃)。在污染七天后，測量秧苗第一片和第二片葉上斑點(diǎn)的密度。
與未經(jīng)處理的實(shí)驗(yàn)對照物相比計算產(chǎn)物的效力。
生物性能殺真菌性能
實(shí)例BSOLVESSO 150 64.5gNAPSOL PMl 183.0gPROPANEDIOL 1，2 158.5gSURFAROX HRH 40C 104.0gECD 1604 54.5g去離子水 435.5g1000.0g基ASOLVESSO 70.0gNAPSOL PMl 850.0gSURFAROX HRH 40C 52.0gECD 1604 28.0g1000.0g
權(quán)利要求
1.由通式(Ⅰ)表示的化合物
其中-R1和R2相同或不同，代表氫原子、鹵素原子、CF3基、含有多至8個碳原子的烷基、烯基、炔基或硫化烷基、含有多至8個碳原子的烷氧基、硫代烷氧基或SO2烷基、含有多至18個碳原子的任意取代的芳基、芳氧基或硫代芳基、任意取代的雜芳基或雜芳氧基或任意取代的有5或6個環(huán)節(jié)的雜環(huán)基，-R3代表含有多至8個碳原子的烷基、烯基、或炔基、或含有多至18個碳原子的芳基、或含有多至14個碳原子的烷氧基烷氧基烷基，-X代表氧或硫原子或NR4基，其中R4代表氫原子或含有多至8個碳原子的烷基、烯基或炔基、SO2-烷基、SO2-烯基或SO2-炔基、或含有多至18個碳原子的任意取代的芳基或SO2-芳基，-n代表數(shù)字0或數(shù)字1，--A代表從下列的基組成的組中選出的基
Y代表氫原子、鹵素原子、CF3基、含有多至8個碳原子的烷基或烷氧基，Z代表氫原子或鹵素原子，-雙鍵的幾何構(gòu)型是E型或Z型，或者是E和Z幾何構(gòu)型的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中基團(tuán)
中的CO2CH3和OR3相互間為反式構(gòu)型。
3.如權(quán)利要求1或2所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中X代表硫原子。
4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中A代表基
5.如權(quán)利要求4所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中雙鍵的幾何構(gòu)型是E型。
6.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中A代表基
7.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中A代表基
8.如權(quán)利要求7所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中對基A1來說雙鍵的幾何構(gòu)型是Z型，對基A2來說雙鍵幾何構(gòu)型是E型。
9.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中n代表數(shù)字0。
10.如權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中R1代表氫原子、氯原子、含有多至5個碳原子的烷基或烯基、含有多至5個碳原子的烷氧基或者基
11.如權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中R2代表氫原子。
12.如權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中R1和/或R2是任意取代的芳基。
13.如權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中R1是SCH3基，R2是CH3基。
14.如權(quán)利要求12或13所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中烷氧基丙烯酸酯基處于5位。
15.如權(quán)利要求1所述的由式(Ⅰ)表示的化合物，其中化合物的名稱如下-(E，Z)3-甲氧基-〔2-甲基-〔1-氧代-3-(4-噻唑基)-2-丙烯基〕-氨基〕-2-丙烯酸甲酯，-2-(2-甲硫基-4-甲基-5-噻唑基)-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯，-2-〔N-〔3-〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-1-氧代-2-(E)-丙烯基〕-甲基-氨基〕-3-(Z)-甲氧基丙烯酸甲酯，-2-〔N-〔3-〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-1-氧代-2-(Z)-氟代丙烯基〕-甲基氨基〕-3-甲氧基-(Z)-丙烯酸甲酯，-(Z，Z)-2-〔(2-氟代-1-氧代-3-(4-噻唑基)-2-丙烯基)-N-甲基-氨基〕-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯，-(E，E)-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔2-(4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯，-2-(E)-〔〔〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-乙烯基〕-2-苯基〕-3-甲氧基-2-(E)-丙烯酸甲酯;-(E，Z)-3-甲氧基-2-〔-甲基-〔1-氧代-3-〔2-(三氟甲基)-4-噻唑基〕-2-丙烯基〕-氨基〕-2-丙烯酸甲酯，-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(2-苯基-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯，-(E)2-〔〔2′-乙基-(2，4′-二噻唑)-4-基〕-甲氧基〕-α-(甲氧基亞甲基)-苯乙酸甲酯，-α(E)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔〔2-(2-戊基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯，-(E)-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(4-噻唑基-2-甲基乙基〕-甲氧基〕-苯乙酸甲酯，-E，E-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔2-(2-甲基乙基-4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯，-E，Z-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔2-(2-甲基乙基-4-噻唑基)-乙烯基〕-苯乙酸甲酯，-α(Z)-(甲氧基亞甲基)-2-(E)-〔〔2-(2-戊基)-4-噻唑基〕-乙烯基〕-苯乙酸甲酯，-α-(甲氧基亞甲基)-2-〔(2-甲基-4-噻唑基)-甲氧基〕-苯乙酸甲酯。
16.如權(quán)利要求1所述的由式(Ⅰ)表示的化合物的制備方法，其特征在于使由式(Ⅱ)表示的化合物
(其中X、R1、R2、A和n與它們在前面所述的含義相同)受強(qiáng)堿和甲酸烷基酯或N-甲?；溥虻淖饔脕淼玫接墒?Ⅲ)表示的化合物
使該化合物受能引入R3基的試劑作用來得到對應(yīng)的由式(Ⅰ)表示的化合物，并且如果適宜，把多種異構(gòu)體進(jìn)行分離。
17.如權(quán)利要求1所述的由式(Ⅰ)表示的化合物的制備方法，其中基團(tuán)A代表如權(quán)利要求7中限定的基團(tuán)(A1)，其特征在于使由式(Ⅳ)表示的化合物
(其中X、R1和R2與它們在前面的含義相同)或該化合物的官能衍生物受由式(Ⅴ)表示的化合物作用
(其中R3與它在前面的含義相同，alk1代表含有多至8個碳原子的烷基)，來獲得由式(Ⅵ)表示的化合物
使該化合物受對alk1-OH醇的殘余物消除試劑的作用，來獲得對應(yīng)的由式(ⅠA)表示的化合物
18.如權(quán)利要求16所述的制備由式(Ⅰ)表示的化合物的方法的變體，其中A代表基
其特征在于，按照維悌希-霍納(Wittig-Horner)反應(yīng)，使由式(Ⅶ)表示的化合物
(其中X、R1和R2與它們在前面的含義相同)受由式(Ⅷ)表示的化合物作用
(其中Y和R3與它們在前面的含義相同，alk2和alk3相同或不同，代表含有多至8個碳原子的烷基)，來得到對應(yīng)的由式(ⅠB)表示的化合物
如果需要，把該化合物分離，或者如果需要，將該化合物進(jìn)行催化加氫來獲得由式(Ⅰc)表示的化合物
19.由權(quán)利要求16限定的由式(Ⅱ)和(Ⅲ)表示的化合物，以及由權(quán)利要求17限定的化合物(Ⅳ)和(Ⅵ)。
20.殺真菌劑組合物，含有至少一種由權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)限定的由式(Ⅰ)表示的化合物做活性組分。
21.殺真菌劑組合物，含有至少一種由權(quán)利要求15限定的化合物做活性組分。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新型噻唑基烷氧基丙烯酸酯的制備方法，包括制備這些化合物的中間體的方法
文檔編號C07D417/04GK1048386SQ90103388
公開日1991年1月9日 申請日期1990年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月6日
發(fā)明者讓-路易·布雷雅, 約瑟夫·卡迪爾加, 吉利·穆利奧, 讓·泰西埃 申請人:魯索-艾克勒夫公司