專利名稱：吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有鏈烯酸衍生物的新吡啶，尤其涉及新的1，3-二噁烷-5-基鏈烯酸，該酸在1，3-二噁烷環(huán)的4位置上含有一個吡啶部分。本發(fā)明的鏈烯酸具有可用的藥學性能，本發(fā)明包括含有這種新酸的藥物組合物，其制備工藝及其醫(yī)療用途。
眾所周知，花生四烯酸代謝產(chǎn)物凝血噁烷A2(此后記作“TXA2”)是一種強有力的血管收縮劑和強力的血小板凝集劑。TXA2也是一種支氣管和氣管平滑肌的強力收縮劑。因此，TXA2與各種各樣的疾病有關(guān)，例如象心肌梗塞、心絞痛等心臟缺血病;象腦血管暫時缺血、偏頭痛和腦出血等的腦血管病，還有周圍血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、微血管區(qū)疾病、高血壓和由于類脂不平衡造成的血凝塊病。
可以認為TXA2是通過凝血噁烷受體來發(fā)揮其生理作用的，由花生四烯酸衍生的其他各式各樣類前列腺素有收縮性物質(zhì)，諸如前列腺素H2、前列腺素F2α和前列腺素D2，都通過這種受體發(fā)揮收縮功能。有兩種主要途徑以緩解TXA2的作用。第一種，用一種優(yōu)先占據(jù)凝血噁烷受體的藥劑，在結(jié)合TXA2(或者接合前列腺素H2，F(xiàn)2α和/或D2)后，不產(chǎn)生收縮的作用，這樣一種試劑被認為具有拮抗TXA2的性能。第二種，用一種藥劑，該藥劑能抑制一種或多種涉及到生產(chǎn)TXA2的酶，特別是抑制被稱作凝血噁烷合酶(TXA2合酶)的酶。這樣一種制劑被說成是TXA2合酶抑制劑。據(jù)此可以明瞭，具有拮抗TXA2性能的試劑和抑制TXA2合酶的試劑在用于治療一種或多種上述疾病或TXA2涉及的其他疾病時，可以期望具有治療價值。此外，具有拮抗TXA2性質(zhì)的試劑，在處理涉及前列腺素H2，F(xiàn)2α和/或D2的那些疾病，例如尤其在處理氣喘病和炎癥時也可以期待其具有治療價值。雖然熟知1，3-二噁烷TXA2拮抗劑(例如在歐洲專利公開號94239B1)，也已知某些TXA2合酶抑制劑(例如歐洲專利申請，公開號98690A2)，而得到具有兩種性質(zhì)都達到可用程度的化合物則不是簡單易行的。
然而，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)(這也是我們發(fā)明的基礎(chǔ))，某種化學式Ⅰ的1，3-二噁烷-5-基鏈烯酸中，1，3-二噁烷環(huán)的4位上有吡啶基時(化學式Ⅰ與其他化學結(jié)構(gòu)一起列在本說明書末尾)，出乎意料地是很好的TXA2合酶抑制劑，又具有足夠的TXA2拮抗性能，并是有用的藥劑。
按照本發(fā)明，提供一種化學式Ⅰ的1，3-二噁烷鏈烯酸衍生物(在下面與其他羅馬數(shù)字的化學式一起列出)，其中n是整數(shù)1或2;X是氫、羥基或(1-4C)烷氧基;Y是亞甲氧基，亞乙烯基或亞乙基;A1是(1-6C)亞烷基;且a)R2是氫;R1是萘基或苯硫(1-6C)烷基，可選用帶有1個或2個選自鹵代基，氰基，硝基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基，或者R1是化學式R3·A2-的基團，其中R3是帶有取代基的苯基，取代基選自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，羥基，(2-5C)鏈烯基，(1-4C)烷硫基，(1-4C)烷基亞硫?；?1-4C)烷基硫?；?2-5C)鏈烷?；然?，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，〔N-(1-4C)烷基〕氨基甲?；?1-5C)鏈烷酰氨基;且(1-4C)烷基自身帶有(1-4C)烷氧基，氰基，羧基或〔(1-4C)烷氧基〕羰基;苯基可選用帶有第二個選自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵代基，三氟甲基，硝基和氰基的取代基;或者R3是噻吩基或呋喃基并可選用有一個或二個分別選自鹵代基，(1-4C)烷基，硝基和氰基的取代基;A2是(1-6C)亞烷基，氧(1-6C)亞烷基或(2-6C)亞鏈烯基，其中任一個取代基中直到三個碳原子可以全部或部分氟化;或A2是一條直接連R3的鍵;或者R1是化學式Q2·A3·Q1-的基，其中Q1和Q2是芳香環(huán)部分，其中之一是苯環(huán)部分而另一個是苯環(huán)，吡啶環(huán)或萘環(huán)部分，任一部分可選用帶有選自鹵代基，氰基，硝基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基;A3是氧基，硫基，亞硫?；?，硫酰基，羰基，氨基甲?；瑏啺濒驶?，脲基，(1-6C)亞烷基，氧(1-6C)亞烷基，(2-6C)亞鏈烯基或者在Q1和Q2之間直接鍵連;
b)R1是五氟代乙基且R2是氫，或者R1和R2是三氟甲基;或者c)R1和R2是兩個獨立的烷基或連在一起形成亞烷基，那么R1和R2連在一起含5-9個碳原子;且R4是羥基，生理上可接受的醇殘基，或(1-4C)鏈烷磺酰胺基;或其藥學上可接受的鹽。
應該意識到化學式Ⅰ的化合物具有不對稱的碳原子，并可以外消旋體及旋光體形式存在及分離出來。本發(fā)明包括外消旋型和能夠有拮抗一個或多個TXA2的作用并能抑制TXA2合成的任一種旋光型(或其混合物)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知怎樣制備單一的旋光異構(gòu)體(例如從旋光型起始材料合成或從外消旋型中分離出來);并熟知怎樣用下文給出的一種或多種標準試驗測定TXA2拮抗性和對TXA2合酶的抑制性。
亦將了解，在化學式Ⅰ中的1，3-二噁烷部分的位置4和5(當R2是氫時在位置2)上的基團具有順式關(guān)系的立體化學，就如當Y是亞乙烯基時鄰接它的基團所具有的情況(亦即后一個化合物以“Z”異構(gòu)體存在)。進而言之，雖然在這里的化學式中表明是個特殊構(gòu)型，但這不必對應于絕對構(gòu)型。
亦應懂得，同屬術(shù)語“亞烷基”包括直鏈和支鏈亞烷基基團，諸如1，2-亞乙基和亞乙基，其他的同屬術(shù)語同樣解釋，然而，當使用專門術(shù)語如“丁基”時，它專門表示直鏈的或正丁基，當需要時，支鏈異構(gòu)體專門記作“叔丁基”。
當R1和R2為烷基時，他們的特別有價值的包括，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和戊基;當他們連在一起形成亞烷基時包括，例如四亞甲基，五亞甲基和六亞甲基，其中任何一個都可隨意帶上一個或兩個甲基取代基。
當R1是苯硫(1-6C)烷基時，其特別有價值的是，例如，1-甲基-1-(苯硫)乙基或苯硫甲基時，可按上述限定的取代基隨意取代。
當R1是萘基或苯硫(1-6C)烷基時，在它上面或者在芳香部分Q1或Q2(如上限定時)上面，可存在的特別有價值的取代基包括，例如對(1-4C)烷基，為甲基和乙基;對(1-4C)烷氧基為甲氧基和乙氧基;以及對鹵代基為氟、氯和溴基。當X為烷氧基時，它的一個特殊值是，例如甲氧基或乙氧基。
當R3是如上限定的苯基、噻吩基或呋喃基時，其上可能存在的特別有價值的取代基包括，例如對(1-4C)烷基為甲基或乙基;對(1-4C)烷氧基為甲氧基和乙氧基;對鹵代基為氟、氯和溴基;對(2-5C)鏈烯基為乙烯基，2-丙烯基和3，3-二甲基丙烯基;對(1-4C)烷硫基為甲硫基和乙硫基;對(1-4)烷基亞硫酰基為甲基亞硫?；鸵一鶃喠蝓；?對(1-4C)烷基硫?；鶠榧谆蝓；鸵一蝓；?對(2-5C)鏈烷?；鶠橐阴；?，丙酰基，丁?；?-氧代丙基;對〔(1-4C)烷氧基〕羰基為甲氧基羰基，乙氧基羰基和叔丁氧基羰基;對〔N-(1-4C)烷基〕氨基甲?；鶠镹-甲基氨甲?；?，N-乙基氨甲酰基和N-丙基氨甲?；?對(1-5C)鏈烷酰氨基為甲酰胺基，乙酰胺基和丙酰胺基;對取代的(1-4C)烷基為甲基，1-乙基，2-乙基或者1-，2-或3-丙基，帶有(1-4C)烷氧基(諸如甲氧基或乙氧基)，氰基，羧基或〔(1-4C)烷氧基〕羰基(諸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代基。
當R4為生理上可接受的醇基時，其特別有價值的為那些可將后來生成的酯被生物降解的那些基團，并選自，例如(1-6C)烷基并隨意帶有羥基或者(1-4C)烷氧基取代基，諸如甲基，乙基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，丙基或3-羥丙基;苯基;芐基;后兩個基團可帶有一個或兩個任意選自鹵代基(諸如氟，氯，溴或碘基)，(1-4C)烷基(諸如甲基或乙基)和(1-4C)烷氧基(諸如甲氧基或乙氧基)的取代基。
當R4是(1-4C)鏈烷基磺酰胺基時，其特別有價值的包括，例如甲基磺酰胺基，乙磺酰胺基，丁磺酰胺基。
當A1是(1-6C)亞烷基時，其特別有價值的包括，例如亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基和1，1-二甲基亞乙基及1，1-二甲基三亞甲基，其中優(yōu)先的一般是亞乙基和三亞甲基，最佳的是亞乙基。
當A2是(1-6C)亞烷基時，其特別有價值的包括，例如(1-4C)亞烷基(諸如亞甲基，亞乙基，三亞甲基，亞異丙基，和1，1-二甲基亞乙基)以及3，3-亞戊基;當A2是(2-6C)亞鏈烯基時包括，例如，亞乙烯基，1，3-亞丙烯基和1，4-亞丁-2-烯基;當A2是氧(1-6C)亞烷基時包括，例如，氧亞甲基，氧四亞甲基(即化學式為-O·(CH2)4-的基)，1-氧-1-甲基乙基(即化學式為-O·C1(CH3)2-的基團)，以及2-氧-1，1-二甲基乙基〔即化學式為-O·CH2·C(CH3)2-的基團)，應當了解氧基是連到R3基而不是連到1，3-二噁環(huán)上。
當A2含有氟取代基時，其特別有價值的包括，例如二氟代亞甲基或2，2，2-三氟代-1-氧-1-三氟代甲基乙基(即化學式為-O·C(CF3)2-的基團)。
當R3是噻吩基或呋喃基時，其特別有價值的是，例如，2-噻吩基，3-噻吩基或2-呋喃基，可隨意帶有一或二個分別選自甲基，乙基，氯基，溴基，硝基和氰基的取代基。
Q1最好是個苯環(huán)部分，且Q2一般是苯環(huán)，吡啶環(huán)或萘環(huán)部分，可隨意帶有如上限定的取代基。
當A3是(1-6C)亞烷基時，其特別有價值的包括，例如(1-4C)亞烷基(諸如亞甲基，亞乙基，三亞甲基，亞異丙基和1，1-二甲基亞乙基)和五亞甲基;當A3是(2-6C)亞鏈烯基時則包括，例如亞乙烯基，1，3-亞丙烯基和1，4-亞丁一2-烯基;以及當A3是氧(1-6C)亞烷基時，則包括，例如氧亞甲基，氧亞乙基和氧四亞甲基(即化學式為-O·(CH2)4-的基，應當了解，氧可以連到Q1或Q2上。
一般n最好是1，X是氫，Y是順式亞乙烯，A1是亞乙基以及R4是羥基。
特別有價值的R1和R2包括，用實施例方式表示a)當R1和R2都是三氟甲基;
b)當R1是噻吩基或呋喃基，可隨意含有一個鹵代基，氰基或硝基的取代基，而R2是氫;
c)當R1是苯氧基(1-4C)烷基(特別是1-甲基-1-苯氧乙基)時，苯環(huán)部分含有的第一個取代基選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，也可隨意帶有第二個取代基選自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵代基，硝基，三氟甲基和氰基，此時R2是氫;
d)R1是苯硫(1-4C)烷基(尤其是1-甲基-1-苯硫乙基)，苯環(huán)部分可隨意帶有1或2個取代基分別選自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵代基，硝基，三氟甲基和氰基〕，此時R2是氫;
e)R1是萘基，可隨意帶有1或2個取代基選自鹵代基，(1-4C)烷基和硝基，此時R2是氫;且f)R1是芐苯基，芐氧基苯基，(吡啶基甲氧)苯基，(萘基甲氧基)苯基，苯氧基苯基和(苯氧甲基)苯基。
本發(fā)明特別感興趣的一組化合物包括化學式Ⅱ的化合物，其中R4如上限定;A4是(1-4C)亞烷基;X1是氫或羥基;R5是萘基或噻吩基，可隨意帶有一個取代基選自氰基，硝基，鹵代基和(1-4C)烷基，或者R5是化學式R6·A5-的基團，其中R6是苯基并帶有第一個取代基選自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，羥基，(2-5C)鏈烯基，(1-4C)烷硫基，(1-4C)烷亞硫?；?，(1-4C)烷基硫酰基，(2-5C)鏈烷酰基，羧基，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，〔N-(1-4C)烷基〕氨基甲酰基，(1-5C)鏈烷酰氨基和(1-4C)烷基，后者帶有一個(1-4C)烷氧基，氰基，羧基或〔(1-4C)烷氧基〕羰基，所說的苯基可隨意帶有第二個取代基選自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵代基，三氟甲基，硝基和氰基，A5則是(1-4C)亞烷基，氧(1-4C)亞烷基或者是直接連R5的鍵;以及還有它們在藥學上可接受的鹽。
能作為R5或R6的一部分存在的取代基，其特別有價值的包括，例如，象上面為R1所限定的那樣，特別有價值的R6包括，例如，當它是苯基帶有第一個取代基選自(1-4C)烷基(特別是甲基或乙基)，(1-4C)烷氧基(特別是甲氧基)或者羥基時，可隨意連接第二個取代基選自硝基，鹵代基(尤其是氟、氯或溴基)或者三氟甲基。
當A4是(1-4C)亞烷基時，其特別有價值的，例如，就象上面為A1所作的限定，例如，為亞乙基，三亞甲基，和1，1-二甲基亞乙基，一般優(yōu)選亞乙基和三亞甲基。
A5中特別有價值的包括，例如，就象上面為A2所作的限定那樣，當它為直接鍵，(1-4C)亞烷基或氧(1-4C)亞烷基時，特殊值則為直接鍵，亞異丙基和1，1-二甲基亞乙基，1-氧-1-甲基乙基〔即化學式-O·C(CH3)2-的基團〕。
R5中特別有價值的包括例如，它是1-萘基，2-萘基，2-氯-1-萘基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-氰基-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，4-溴-2-噻吩基，4-氯-2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基，2-呋喃基，5-溴-2-呋喃基，1-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基，1-(4-叔丁基苯氧基)-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基，1-(2-甲硫基苯氧基)-1-甲基乙基，1-(4-甲硫苯氧基)-1-甲基乙基，1-(2-甲基磺?；窖趸?-1-甲基乙基，1-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-甲基乙基，1-甲基-1-(2-甲基苯氧基)乙基，2-苯基硫苯基，2-苯基磺?；交?-二聯(lián)苯基，2-苯甲酰苯基，α，α-二氟代苯甲基，1-甲基-1-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基)-乙基，1-甲基-1-(4-甲基-2-硝基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-氰基-4-甲基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-氰基-5-甲基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-硝基苯氧基)乙基，1-(2-羥基苯氧基)-1-甲基乙基，或(E)-2-甲氧基苯乙烯基。
本發(fā)明特別感興趣的另一組化合物包括化學式Ⅲ的化合物，其中R4是(1-4C)亞烷基，X1是氫或羥基;A6是氧基，硫基，磺?；?，羰基，氨甲?；瑏啺被驶?，(1-6C)亞烷基，氧(1-6C)亞烷基或直接鍵連到Q3;Q3是苯、吡啶或萘;R7和R8分別選自氫，鹵代基，氰基，硝基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和三氟甲基;且R4如上所限定;此外還有它們的藥學上可接受的鹽。
化學式Ⅲ的化合物中特別有價值的A4基團，例如，如同上面化學式Ⅱ的化合物中所指出的。
A6的特別有價值的基團包括，例如，上面對A3的限定，當它是(1-6C)亞烷基或氧(1-6C)亞烷基時，為亞甲基，亞乙基、亞異丙基和氧亞甲基，以及氧，硫，磺酰基，羰基，氨甲?；?，亞氨基羰基和一直接連到Q3的鍵。
R7或R8的特別有價值的例子包括對于鹵代基為氟，氯和溴基;對于烷基為甲基和乙基;對于烷氧基為甲氧基和乙氧基，以及氫，氰基，硝基和三氟甲基。Q3一般是苯基或吡啶基。
在化學式Ⅲ的化合物內(nèi)化學式R8·Q3·A6-特別有價值的基團，包括例如苯氧基，苯硫基，苯磺?；?，苯基，苯甲?；郊谆?，苯甲氧基，4-氰基苯甲氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯氧甲基，2-萘基甲氧基，2，5-二甲氧基芐氧基，4-硝基芐氧基和3-氰基芐氧基。
特別優(yōu)選的是R4為羥基，X1為氫，A4為亞乙基。
本發(fā)明的特別新的化合物在所附實施例中敘述，并與它們的藥學上可接受的鹽一起，提供為本發(fā)明的進一步的特點。在這些化合物中，實施例18，19，20，46和48中敘述的化合物是令人非常關(guān)注的化合物，和它們的藥學上可接受的鹽以及生理上可接受的可生物降解的酯和(1-4C)鏈烷磺酰胺一起，提供為本發(fā)明的進一步的特點。
可以理解，當R4是羥基或鏈烷磺酰胺基時化學式Ⅰ的化合物是兩性的，并且能與酸及堿生成鹽。因此，藥學上可接受的特別的鹽包括，例如，堿金屬和堿土金屬鹽，銨鹽，有機胺鹽和形成生理上可接受的陽離子的季堿，諸如甲胺，二甲胺，三甲胺，亞乙二胺，哌啶，嗎啉，吡咯烷，哌嗪，乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺，氫氧化四甲基銨和氫氧化苯甲基三甲基銨，還有能給出生理上可接受的陰離子的酸所生成的鹽，如無機酸的鹽，諸如與鹵化氫(如氯化氫和溴化氫)，硫酸和磷酸，以及與有機強酸，例如對甲苯磺酸和甲磺酸的鹽。
化學式Ⅰ的化合物可以按本領(lǐng)域公知的有機化學常規(guī)工藝，按照相似結(jié)構(gòu)化合物的制備工藝來制備。本發(fā)明的另一特點是提供這些工藝，并通過下面有代表性的工藝來說明，其中的R1，R2，R4，X，y，A1和n任何一個的含義都按上文定義。
(a)化學式Ⅳ的一種二醇衍生物，其中T1和T2中的一個是氫且另一個是氫或化學式CRaRbOH的基(其中的Ra和Rb是相同或不同的(1-4C)烷基)，與化學式R1CHO的醛衍生物或縮醛，半縮醛或其水合物進行反應。后面的醛通常是過量的〔醛或其水合物，或其縮醛，或帶有(1-4C)烷基醇(如甲醇或乙醇)的半縮醛〕。
進行這個反應時一般存在酸，諸如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸或?qū)妆交撬?，還存在適宜的溶劑或稀釋劑，諸如二氯甲烷，甲苯，二甲苯或一種醚，諸如四氫呋喃，二丁醚，甲基叔丁醚或1，2-二甲氧基乙烷，反應時的溫度范圍諸如0-80℃。可以得到化學式Ⅳ中T1和T2為二個氫的化合物的起始材料，通過酸催化條件下化學式Ⅴ化合物的二噁烷適度的水解或醇解就行，化學式Ⅴ中Ra和Rb之一是氫或(1-4C)烷基(如甲基或乙基)而另一個是(1-4C)烷基，可通過下面制備(d)的相似工藝來得到，例如在EPA94239中敘述的。進行水解或醇解的溫度范圍一般為10-80℃，所用無機酸水溶液如氫氯酸，在一種鏈烷醇溶劑如乙醇或2-丙醇或一種醚溶劑(如四氫呋喃)中進行。
化學式Ⅳ中T1和T2之一是氫而另一個是化學式-CRaRbOH中的基團的化合物的起始材料，如上述的T1和T2是兩個氫的化學式Ⅳ起始材料形成過程中的中間體。然而，所說的中間體不是正常分離的或特性化的。
按照本發(fā)明，也提供了一種較好的(a)工藝的改良工藝(b)，(a)中包括在存在酸的條件下(上面給出的酸的一種)，將化學式Ⅴ的1，3-二噁烷與過量的化學式為R1CHO的醛(或其水合物，縮醛或半縮醛)起反應，化學式Ⅴ中的Ra和Rb之一是氫或甲基或乙基，另一個是甲基或乙基，常規(guī)反應溫度范圍是，例如10-80℃，也可選用適當?shù)娜軇┗蛳♂寗?如上面所給出的其中一種)。
在某些情況下，改進工藝(a)和(b)是必要的。其中，當化學式R1CHO的醛與化學式Ⅳ或Ⅴ的化合物起反應時，它不是特別活性的或傾向于生成無環(huán)的半縮醛，例如用五氟丙醛在制備R1是五氟乙基的化學式Ⅰ化合物時。因此，本發(fā)明的另一工藝(c)包括，在酸催化劑存在時以及一般條件同上面工藝(a)給出的一樣時，將化學式Ⅳ的化合物與化學式R1CHO的醛(或其水合物，縮醛或半縮醛)起反應，化學式Ⅳ中T1和T2之一是氫而另一個是鏈烷磺酰基(尤其是甲磺?；?或芳磺酰基(尤其是苯甲磺?；蚣妆交酋；?，隨后通過堿催化把得到的不成環(huán)中間體環(huán)化，例如用堿金屬的碳酸鹽或氫化物諸如碳酸鉀或氫化鈉，在適當溶劑或稀釋劑(如上面所說的醚)中，且反應溫度范圍，例如為20-50℃。
可常規(guī)獲得必要的起始材料，上面限定化學式Ⅳ的鏈烷磺?；蚍蓟酋ｕィ瑥幕瘜W式Ⅳ(T1和T2皆為氫)的相應的二醇與一個分子當量的合適的鏈烷磺酰鹵化物或芳磺酰鹵化物(諸如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，在適宜的溶劑或稀釋劑內(nèi)(如乙醚或二氯甲烷)，在室溫附近，并存在合適的堿(如三乙胺或吡啶)條件下進行反應。
(d)制備化學式Ⅰ中Y是亞乙烯基，R4是羥基的那些化合物，可用化學式Ⅵ的醛與化學式R3P＝CH·A1·CO-2M+的維悌希試劑起反應，其中R是(1-6C)烷基或芳基(尤其是苯基，這是優(yōu)選的)，M+是陽離子，例如堿金屬陽離子諸如鋰，鈉或鉀陽離子。
一般在制備所需要的化學式Ⅰ化合物的方法中，式Ⅰ中鄰近雙鍵的取代基主要的易于成為順式立體化學關(guān)系，亦即為“Z”型異構(gòu)體。然而，該方法一般也造成小量的具有反式立體化學關(guān)系的相似化合物(亦即“E”型異構(gòu)體)，它可用常規(guī)方法去除，如用色譜或結(jié)晶分離去除。
本工藝通常在一適當溶劑中或稀釋劑中進行，例如芳香溶劑，諸如苯，甲苯或氯苯，醚諸如1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲醚，二丁醚或四氫呋喃，二甲亞砜或環(huán)丁砜，或這些溶劑或稀釋劑的一種或多種混合物。進行本工藝的溫度范圍一般為，例如-80℃-40℃，但通常在室溫附近進行，例如0-35℃。
(e)對于X是羥基的那些化合物，化學式Ⅶ中的P是個被保護的羥基〔包括(1-4C)烷氧基〕，通過常規(guī)工藝將其脫保護即可。
尤其適宜保護羥基的基團的例子包括如(1-4C)烷氧基(如甲氧基)，芐氧基，烯丙氧基，四氫吡喃-2-氧基，(1-4C)烷磺酰氧基(尤其是甲磺酰氧基)和三烷基硅氧基(最多到10個碳原子)。
脫保護所用的條件必須取決于保護了羥基的基團的性質(zhì)。專用的羥基保護基的去除在眾多權(quán)威的有機化學書中有詳盡資料介紹，這種本領(lǐng)域熟知的常規(guī)工藝也包括在本發(fā)明工藝中。因此，專用保護基的去除舉例如下(1)烯丙基或四氫吡喃-2-基用三氟乙酸那樣的強酸，例如在10-40℃時處理，(2)三烷基硅基(如叔丁基二甲硅基，在此為優(yōu)選的)用含水氟化四丁胺或氟化鈉在合適的溶劑或稀釋劑中與之反應，溶劑舉例如四氫呋喃，叔丁基甲醚，通常在室溫或室溫附近進行，例如10-35℃，(3)，烷磺?；ㄟ^在合適含水溶劑〔如(1-4C)烷基醇水溶液中〕在堿存在下(如氫氧化鈉或鉀)將其水解，溫度在例如為0-60℃;(4)，烷基用堿金屬的硫醇鹽或二苯基磷化物處理，(例如在50-160℃時，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中使用乙硫醇鈉，或于0-60℃時在溶劑如甲基叔丁醚或四氫呋喃中使用二苯基磷化鋰);或(5)，芐基，在鏈烷醇如乙醇中通過鈀催化氫解，就在環(huán)境溫度和壓力或其左右進行，或利用堿金屬如鈉在液氨中氫解。
本發(fā)明還包括相似于(e)的工藝(f)，通過該工藝，在R1上引入作為取代基的所需要的羥基，羥基通過去除適當?shù)谋Ｗo基得到〔諸如(1-4C)烷基且尤其是甲基〕，在最終步驟去除羥基，例如所用條件參照上面產(chǎn)生羥基吡啶基的條件。
(g)，化學式Ⅷ的酯的分解，式Ⅷ中R9是(1-6C)烷基(尤其是甲基，乙基，丙基或叔丁基)，苯基或芐基，后兩個可選用帶有一個或二個鹵代基，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的取代基。
使用任何一個或多個常規(guī)試劑進行分解，將酯轉(zhuǎn)化為酸，所用試劑和條件是本領(lǐng)域公知的。例如，分解可通過堿催化水解容易地完成，如使用堿金屬氫氧化物，諸如LiOH，KOH或NaOH易于在水溶液體系中，在有適當溶劑或稀釋劑條件下，諸如四氫呋喃，甲醇，乙醇或叔丁基甲醚，一般溫度范圍例如10-60℃，在環(huán)境溫度左右易于完成，作為選擇，當R9為叔丁基時，可將化學式Ⅷ的化合物通過加熱進行熱分解，一般的溫度范圍如80-150℃，單獨進行或在合適稀釋劑存在下進行，如有二苯醚或二苯砜存在時進行。
(h)，制備Y是亞乙基的化學式Ⅰ化合物，用氫化Y2是亞乙烯基或亞乙炔基的化學式Ⅸ的化合物完成。
進行氫化時最好存在合適的催化劑，例如貴金屬催化劑諸如鈀和鉑金屬，簡單地附在惰性載體上諸如碳、硫酸鋇，碳酸鋇或碳酸鈣上，所用氫氣壓力大約1-2巴(bar)。進行該工藝一般在適當溶劑或稀釋劑中，諸如(1-4C)鏈烷醇(如甲醇、乙醇或丙醇)，且溫度范圍如15-35℃。
本發(fā)明也包括采納上述工藝的改進工藝來制備化學式Ⅰ的化合物，其化合物中的Y是亞乙烯基，且亞乙烯基包括部分氫化的化學式Ⅸ的化合物，其中Y2是亞乙炔基。在這種改進中，使用一種適當?shù)闹卸敬呋瘎┤缌值美?Lindlar)催化劑(如在碳酸鈣上的鈀，用鉛中毒)，溶劑和溫度條件類似于工藝(h)。
(i)，為制備Y是亞甲氧基的化合物，用化學式Ⅹ的一種醇與化學式Ⅺ的一種鏈烯酸衍生物起反應，化學式Ⅺ中的L是個離去基團，例如鹵代基(如氯，溴或碘基)，鏈烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基)，或芳磺酰氧基(如苯或甲苯磺酰氧基)。
進行該工藝最好存在合適的堿，例如堿金屬的醇鹽(諸如甲醇鈉或乙醇鈉)，氫化物(如氫化鈉)或鏈烷衍生物(如丁基鋰)，在合適的溶劑或稀釋劑中，例如當用堿金屬醇鹽時在(1-4C)鏈烷醇中;當用堿金屬氫化物時在N，N-二甲基甲酰胺或醚中，醚的例子有四氫呋喃或叔丁基甲醚;當用鏈烷衍生物時在乙醚中反應。反應溫度一般如0-50℃。許多情況下，最好是將化學式Ⅹ的醇生成一種鹽，通過與一種適當?shù)膲A反應，然后將該鹽與化學式Ⅺ的一種鏈烷酸衍生物起反應，所用適當溶劑和稀釋劑參照上述中的一種。顯然，當X是羥基時，在進行工藝(i)之前用適當?shù)牧u基保護基來保護這個取代基通常是必要的，然后用上述工藝(e)的類似條件去掉保護基。(保護基的例子參照工藝(e)中所述)。
工藝(a)-(i)中所用的必要起始材料的獲得，可用一般的制備相關(guān)結(jié)構(gòu)化合物的工藝，例如，使用EP94239B1和EPA98690A2中所述相似工藝。獲得化學式Ⅵ的醛類用例如按后面的方案1和方案2，并在實施例中所說明的工藝。作為選擇，當需要一種特別對映體時，它的獲得可以從化學式ⅩⅣ的3-〔2-(1-羥基-1-吡啶基甲基)戊-4-烯基〕噁唑烷-2-酮的一種特殊對映體開始，化學式ⅩⅣ中的R10是(1-4C)烷基(尤其是異丙基)，該對映體自身的獲得可用相應的3-(4-戊烯酰基)噁唑烷-2-酮與吡啶基甲醛進行醛醇縮合，如后面方案3所示。
可以得到化學式Ⅶ的保護了羥基的衍生物，例如用相似于化學式Ⅴ的1，3-二噁烷的適當化合物進行上面的工藝(a)或工藝(b)即可，但化合物中的X是一個被適當保護的羥基，這個化合物自身使用類似于上述的一般工藝和比較實施例中的工藝易于獲得。
用于制備化學式Ⅰ或Ⅴ的二噁烷的化學式Ⅳ的適當?shù)亩碱愐材艿玫?，式Ⅰ或Ⅴ中，帶有X和鏈烯酸側(cè)鏈的吡啶基部分具有順式立體化學關(guān)系，例如，可用EPA142323敘述的類似工藝，從適當?shù)倪拎?醛，琥珀酐和一種適宜的堿起始，諸如方案3中(ⅱ)部分醛醇縮合所用的工藝。
可以制備化學式Ⅷ的酯類，例如用相應于化學式Ⅳ中的二醇的適當酯進行工藝(a)即可。可以制備Y2是亞乙炔基的化學式Ⅸ的那些化合物，例如后面方案4所示。可以獲得化學式Ⅹ的醇類，通過將化學式Ⅻ的相應烯丙基化合物(可得X化合物，其中n＝2)進行常規(guī)的硼氫化反應(硼氫化物，隨后用過氧化氫處理)，或者還原化學式Ⅵ相應的醛類(例如硼氫化鈉)，例如方案Ⅱ所示(可得到Ⅹ化合物，其中n＝1)。
可以制備新化學式R1CHO或R1COR2的醛或酮，用本領(lǐng)域所熟知的常規(guī)工藝，諸如在所附實施例中說明的。可通過常規(guī)工藝得到必要的維悌希試劑，例如用強堿處理相應的鹵化磷，強堿的例子有氫化鈉，二異丙胺基鋰，叔丁醇鉀或丁基鋰。在進行上面工藝(d)的縮合之前將它們就地生成。
應當了解，R4是羥基的化學式Ⅰ的化合物也可制備，通過本領(lǐng)域熟知的另外的工藝，例如用堿催化水解相應的酰胺或腈。此外，R4不是羥基的化學式Ⅰ的那些化合物也可制備，通過常規(guī)酯化或磺酰胺化工藝，由R4是羥基(或其可反應的衍生物)和適當?shù)拇?，酚?1-4C)鏈烷磺酰胺的化合物起始。這些工藝也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
此后，當需要化學式Ⅰ化合物的鹽時，使用相應的能給出生理上可接受的離子的堿和酸與之反應即可得到，或者利用其它常規(guī)成鹽工藝。
另外，當需要化學式Ⅰ旋光形式的化合物時，可用一種旋光的起始材料進行前面所說的一種工藝(例如在實施例46和47中所述)。作為選擇，化學式Ⅰ的外消旋形式化合物可與一種旋光的合適的有機酸或堿起反應，例如，樟腦磺酸，麻黃素，氫氧化N，N，N-三甲基(1-苯基乙基)銨或1-苯基乙胺，隨后用將所得鹽的非對應異構(gòu)混合物用常規(guī)分離方法分離。例如從適當溶劑中分級結(jié)晶，溶劑如(1-4C)鏈烷醇，隨后用酸(或堿)，按常規(guī)工藝使所說的化學式Ⅰ化合物的旋光形式脫離出來，酸的例子有無機酸水溶液如稀鹽酸(或堿水溶液如氫氧化鈉水溶液)。
這里定義的許多中間體是新的，例如化學式Ⅴ(Ra＝Rb＝乙基)，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ和Ⅹ的化合物，這也是本發(fā)明的另一個獨特的特點。
如上所述，化學式Ⅰ的化合物具有有效的拮抗TXA2性能并且是TXA2合酶的抑制劑?？捎孟旅娴臉藴试囼炛械倪@個或那個來說明TXA2拮抗性(a)，小鼠主動脈剝離模型模擬Piper和Vane(自然，1969，223，29-35)設計的試驗，用稱作U46619(見R.L.Jones等人所著“化學，生物化學和前列腺素類的藥物活性”一書，S.M.Roberts和F.Scheinmann出版，211頁，Pergamon Press，1979)的TXA2模擬試劑作顯效藥;
(b)，血小板凝集試驗，按Born所述的(自然，1962，194，927-929)，且包括(Ⅰ)通過加入TXA2模擬試劑U46619凝集人的，檸檬酸化的，富血小板的血漿，由此產(chǎn)生劑量-反應曲線;
(Ⅱ)在增加試驗化合物的用量情況下(一般在10-5M-10-10M范圍內(nèi))對U46619刺激血小板凝集，產(chǎn)生劑量-反應曲線以及(Ⅲ)計算表示試驗化合物對TXA2拮抗功能的Kb值，在有和無試驗化合物的情況下，以U46619的50%反應值計，取幾個濃度的平均值來計算;
(c)，包括測量抑制性的支氣管收縮試驗，通過在Konzett-Rossler，麻醉的豚鼠模型內(nèi)誘導支氣管收縮的試驗化合物(由Collier和James改進的試驗，布列顛生物藥學雜志，1967，30期，283-307頁)，通過TXA2模擬試劑U46619靜脈給藥，包括(Ⅰ)得到U46619誘導支氣管收縮的一條累積的劑量-反應曲線，通過在一定體積生理鹽水中增加U46619的濃度(0.2-4μg/Kg)，靜脈給藥，表示出試驗動物不呼吸時理論上可得到的支氣管收縮的最大值;
(Ⅱ)在口服試驗化合物的藥后，以30分鐘為間隔經(jīng)3小時得到U46619誘導支氣管收縮的一條累積的劑量-反應曲線;
(Ⅲ)，計算試驗化合物的劑量-比率(這個比率是所需要的U46619的濃度在有和無試驗化合物情況下對引起50%支氣管收縮的比率)，表明TXA2的拮抗功能。
通?？梢愿倪M試驗(b)以說明TXA2的體內(nèi)拮抗效果，在將試驗化合物對實驗室動物給藥以后，把得到的試驗化合物對血小板凝集的作用給與評價即知該效果，實驗動物舉例如兔子，小鼠，豚鼠或狗。然而，當研究狗的血小板凝集時，必須使用予定的血小板凝集劑二磷酸腺苷酯(大約0.4～1.2×106M)與TXA2模擬試劑U46619一起的閾值濃度。
也可說明在血管上對TXA2作用的拮抗性，例如下面在小鼠身上的試驗方法(d)，用戊巴比妥鈉麻醉雄小鼠(Alderley Park變種)，并在頸動脈大脈監(jiān)測血壓。將TXA2模擬試劑U46619以5μg/Kg經(jīng)頸靜脈靜脈滴注給藥，以產(chǎn)生20～30mm/Hg(2640～3970帕斯卡)心臟收縮血壓的增量。此過程重復二次以保證充分的反應。然后將試驗化合物經(jīng)頸部靜脈靜脈滴注給藥或直接口服入胃方式給藥，用U46619激發(fā)動物，用試驗化合物給藥后五分鐘激發(fā)，然后每相繼十分激發(fā)一次，直到U46619的高血壓作用不再被抑制。
用標準的體內(nèi)試驗方法〔試驗(e)〕可以說明試驗化合物抑制TXA2合酶的性能，如Howarth等人敘述的〔生物化學會刊，1982，10期 239-240)，用人體血小板微粒體的TXA2合酶制備及用定量的薄層輻射色譜法來評價〔1-14C〕花生四烯酸轉(zhuǎn)化成TXA2代謝產(chǎn)物凝血噁烷B2(TXB2)的情況。
說明試驗化合物的TXA2合酶抑制性質(zhì)也可用標準的方法〔試驗(f)〕，包括從服用了試驗化合物的實驗室動物(一般用小鼠，也用豚鼠，兔子和狗)身上取其血樣，一般口服用藥。血樣用抗凝劑處理后在37℃用膠原蛋白(大約100微米)首次培養(yǎng)，然后用環(huán)氧酶抑制劑消炎痛(大約10-3M)與之混和，離心分離，用標準放射免疫試驗技術(shù)測定TXA2代謝物TXB2的量。此后將服用過試驗化合物的動物血漿中TXB2的量和服用過空白對照劑的對照組的血漿中TXB2的量進行比較，則可評定TXA2合酶抑制性能。
一般說來，在上面所述的一個或多個試驗中R1和R4為羥基的大多數(shù)化學式Ⅰ化合物顯示的作用范圍如下試驗(a)PA2＞5.5試驗(b)KB＜1.5×10-6M試驗(c)用藥10mg/Kg1小時后，劑量比＞5試驗(d)口服用藥50mg/Kg或少于此量后，U46619誘發(fā)高血壓的有效抑制作用至少1小時試驗(e)IC50＜1.0×10-6M試驗(f)用藥100mg/Kg或少于此量后，產(chǎn)生TXB2的有效抑制作用1小時在體內(nèi)試驗(c)，(d)和(f)中有作用的化學式Ⅰ的一般化合物，以最小有效劑量的數(shù)倍用藥，沒有觀察到明顯中毒或其它副作用。
一般講，R4不是羥基的化學式Ⅰ化合物在進行上述體內(nèi)實驗時，表現(xiàn)較低的活性，但R4是羥基的化學式Ⅰ化合物在體內(nèi)試驗中表現(xiàn)了類似的活性。
后文實施例1中所述的化合物具有TXA2拮抗性和TXA2合酶抑制性，如試驗(b)中顯示KB為3.0×10-7M，及試驗(e)中顯示IC50為4.0×10-8M。
正像前面所表明的，由于它們的TXA2拮抗性和TXA2合酶抑制性相結(jié)合的優(yōu)點，化學式Ⅰ化合物在熱血動物中可用來治療或防止疾病或病態(tài)，熱血動物與TXA2(或前列腺素H2，D2和/或F2α)有關(guān)。為此目的，化學式Ⅰ化合物的一般給藥形式可為口服，直腸給藥，靜脈滴注，皮下、肌肉或吸入式給藥，因此劑量范圍的例子為0.01-15mg/Kg體重，最多可達每日四次，藥量可根據(jù)用藥方式，病情嚴重程度和患者的個頭及年令而改變。
化學式Ⅰ化合物一般用作藥物組合物，包括化學式Ⅰ化合物或上面定義的其藥學上可接受的鹽，同時還有藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明的另一特點是提供這種組合物而且可以有各種藥劑形式。例如，口服藥可為片劑，膠囊，溶液或懸浮液，直腸藥為栓劑;靜脈或肌肉注射藥為無菌溶液或懸浮液;吸入藥為煙霧劑或噴霧劑溶液或懸浮液;以及粉劑形式;及與之共同使用的藥學上可接受的隋性固體稀釋劑諸如乳糖，用于吸藥。
使用本領(lǐng)域熟知的藥學可接受的稀釋劑和載體按常規(guī)方法可得到藥學組合物?？诜闷瑒┖湍z囊易于形成腸衣，例如用鄰苯二甲酸乙酸纖維素，使化學式Ⅰ的活性組分與胃酸的接觸最小。
本發(fā)明的藥物組合物也可含有一種或多種試劑，該試劑已知對需要治療的疾病或病態(tài)是有價值的;例如公知的血小板抗凝劑，降血脂劑(hypolipidemicagent)，抗高血壓劑，血栓溶解劑(如鏈激酶)，β腎上腺素阻塞劑或血管擴張劑等皆可存在于本發(fā)明藥物組合物中，用來處理心臟或血管的疾病或病態(tài)。與之類似，作為實施例，抗組胺，類固醇(如氯地米松二丙酸酯，色甘酸鈉，磷酸二酯酶抑制劑或β腎上腺素興奮劑存在于本發(fā)明組合物中也有用，用來處理肺的疾病或病態(tài)。除了化學式Ⅰ化合物外，公知的TXA2拮抗劑，如EPA201354敘述的優(yōu)選化合物，或公知的TXA2合酶抑制劑諸如咪乙氧苯酸或furegrelate〔U63557〕也可存在，或其藥學上可接受的鹽，存在于本發(fā)明的組合物中，以便改進TXA2拮抗和TXA2合酶抑制作用的整體平衡，以得到前面所說的任何疾病或病態(tài)所需要的治療作用。
除了它們在醫(yī)藥治療用途外，在評定TXA2對實驗室動物的作用的試驗體系的發(fā)展和統(tǒng)一標準化時作為藥理工具，作為新的治療劑研究的一部分也是有用的，實驗室動物舉例如貓，狗，兔子，猴子，小鼠和老鼠。由于化學式Ⅰ化合物的TXA2拮抗和合酶抑制性能，在熱血動物(或其中一部分)經(jīng)受人工體外血液循環(huán)時，例如在肢體或器官移植時，有助于維持血液和血管的生存能力。對此，化學式Ⅰ化合物也是有用的。為此目的使用化學式Ⅰ化合物或其藥學可接受的鹽時，保持濃度范圍不變，例如在血液中每升血液用藥0.1-10mg。
本發(fā)明用下列非限制性實施例來說明，其中除另有指明外，實施例14敘述了制備化學式Ⅴ的起始材料(Ⅰ)，用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來進行濃縮和蒸發(fā);
(Ⅱ)，在室溫操作，也就是說溫度范圍是18-26℃;
(Ⅲ)，在FlukaKieselgel60(商品號60738)上進行閃式柱色譜技術(shù)，該設備可由FlukaAG，Buchs，SwitzerlandCH-9470得到。
(Ⅳ)，給出的產(chǎn)量僅用于說明，并不是艱苦發(fā)展得到的最大值;
(Ⅴ)，質(zhì)子核磁共振譜的常規(guī)測定在90或200MHz，在CDCl3中用四甲硅烷(TMS)作內(nèi)標樣，表達為化學位移(δ值)，記作相對于TMS每百萬分之幾的分數(shù)，使用主要峰的常規(guī)縮略符號S，單峰;m，多峰;t，三峰;br，寬峰;d，雙峰;
(Ⅵ)，所有最終產(chǎn)物被分離成外消旋體，且有令人滿意的微量分析結(jié)果。
實施例1將對甲苯磺酸(0.325g)加到4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(A)(0.469g)在乙腈(7ml)的溶液中，攪拌混合物0.5小時。將2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛(0.894g)在乙腈(5ml)的溶液和混合物在氬氣氛下加熱回流18小時。隨后使混合物冷卻。用2M氫氧化鈉水溶液堿化所得溶液，然后將其在水和乙酸乙酯之間分布。水相用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。干燥(MgSO4)混和的有機萃取液并濃縮得到一種油，用閃式柱色譜技術(shù)將其純化，先用二氯甲烷然后用甲醇/二氯甲烷(1∶10體積/體積)洗脫，得4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(0.345g)，為一種油，靜置固化;NMR1.35(3H，s)，1.38(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.25-2.55(5H，m)，3.75(3H，s)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.75-7.0(4H，m)，7.35-7.75(2H，m)和8.5-8.6(2H，m)。
起始材料A的制備如下(Ⅰ)，將2-(煙酰)乙酸甲酯(17.9g，按E.Wenkert等人敘述的方法制備，有機化學雜志，1983，48期，5006)在氬氣氛下加到金屬鈉(2.3g)在甲醇(200ml)的溶液中，于25℃攪拌所得混合物30分鐘。然后加入溴化丙烯(12.0g)并繼續(xù)攪拌過夜。再加入溴化丙烯(大約2g)，攪拌混合物48小時后濃縮。剩下的油在水和乙醚之間分布，水層用乙醚萃取三次?；旌系妮腿∫河蔑柡望}水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物用閃式柱色譜法純化，用石油醚(b.p.60～80℃)和乙酸乙酯(1∶1，體積比)洗脫，得到2-煙酰基-4-戊烯酸甲酯(B)的一種淺黃色油(13.8g);NMR2.6-2.9(2H，m)，3.7(3H，s)，4.4(1H，m)，4.9-5.2(2H，m)，5.5-6.0(1H，m)，7.2-7.5(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.7-8.8(1H，m)和9.1-9.2(1H，m)。
(Ⅱ)，B(8.8g)在干燥THF(40ml)中的溶液在氬氣氛下加到氫化鋰鋁(1.8g)在干THF(80ml)的溶液中，其加入的速度應使溫度不超過10℃。兩小時后將混合物于水中冷卻。然后加入乙酸乙酯(20ml)以破壞過量的試劑，隨后加飽和氯化銨水溶液(50ml)。以過濾除掉沉淀物并用乙酸乙酯洗滌，分離水相，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取?；旌系挠袡C相用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。以閃式柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯和甲醇(95∶5體積比)洗脫混合物，得2-烯丙基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二醇(C)(5.3g)，是一種油(非對映體混合物);NMR1.8-2.2(3H，m)，3.6-4.1(4H，m)，4.7-5.2(3H，m)，5.6-5.9(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)和8.4-8.6(2H，m)。
(Ⅲ)將C(5.2g)，對甲苯磺酸(5.2g)和2，2-二甲氧基丙烷(50ml)的混合物于室溫攪拌過夜。用加入三乙胺的方式調(diào)節(jié)PH到8～10，將溶液減壓濃縮。用閃柱色譜法純化剩余物，再用石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯(60∶40體積比)的混合物洗脫，得5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷(D)(4，5-順和反異構(gòu)體混合物)油(4.6g);NMR1.4-1.6(6H，m)，1.6-2.5(3H，m)，3.65-4.25(2H，m)，4.5-5.7(4H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)和8.45-8.65(2H，m)。
(Ⅳ)，于-70℃將氧氣中的臭氧吹泡通過D(3.4g)在乙酸乙酯(130ml)的溶液，直至溶液完全呈持久的藍色。然后用氬氣吹泡穿入溶液排出多余的臭氧，再加入三苯基膦(6.0g)的乙酸乙酯(50ml)溶液，隨后加熱混合物至室溫并攪拌過夜。濃縮溶液并加入乙醚(50ml)來沉淀三苯基膦的氧化物。過濾混合物，濃縮濾液，將所得物用閃式柱色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚(b.p.40-60℃)混合液(60∶40體積比)洗脫，先得到2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基-乙醛(E)油(0.8g);NMR1.5(3H，s)，1.55(3H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.8(1H，dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.3(1H，dm，J＝12Hz)，5.25(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.35(1H，m)，8.45-8.60(2H，m)，和9.6(1H，s);以及隨后得相應的4，5-反式異構(gòu)體油(0.7g);NMR1.47(3H，s)，1.57(3H，s)，2.0-2.6(3H，m)，3.75-4.05(2H，m)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，7.25-7.40(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.50-8.65(2H，m)和9.5(1H，br，s)。
(Ⅴ)，氬氣氛下將E(0.20g)在干四氫呋喃(THF)(7ml)中的溶液加入攪拌的冰冷卻的ylid溶液，該溶液由(3-羧丙基)三苯基膦鎓溴化物(0.91g)和干THF(30ml)中的叔丁醇鉀(0.48g)制備得到。將其混合物攪拌2小時后用冰冷卻水(50ml)處理。濃縮溶液后再加水(25ml)。加入少量草酸晶體調(diào)節(jié)PH到7，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取溶液。此后用草酸酸化水相使PH為4后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用飽和鹽水(50ml)洗滌混合的萃取液，干燥(MgSO4)并濃縮。以閃式柱色譜術(shù)純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5體積比)洗脫，得4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(A)油(0.19g);NMR1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.5-2.6(7H，m)，3.85(1H，dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.15(1H，dm，J＝12Hz)，5.15-5.50(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.1(1H，br，s)和8.45-8.60(2H，m)。
2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛制備如下(Ⅵ)，攪拌甲基碘化鎂〔由鎂刨屑(32.8g，1.35M)和甲基碘(84.1ml，1.35M)制備〕在無水乙醚(750ml)中的溶液，在氬氣氛下用二氯代乙酸甲酯(77.18g，0.54M)在無水乙醚(50ml)中的溶液于0℃處理，處理速度要使溫升不超過15℃。于25℃攪拌混合物30分鐘后冷卻至0℃。加水(100ml)，用濃鹽酸酸化混合物至PH＝4。分層后水相用乙醚(3×100ml)萃取。干燥(MgSO4)所得混合萃取液并濃縮。余留的油用減壓蒸餾，得1，1-二氯-2-羥基-2-甲基丙烷油(57.81g);b.p.48-50℃(20mmHg);NMR1.45(6H，s)，2.15(1H，br，s)和5.65(1H，s)。
(Ⅶ)，將4-甲氧基酚(21.72g，0.175mol)在氫氧化鈉水溶液(5.8M，30ml)中的溶液用溴化十六烷基三甲銨(0.255g，0.7mol)處理，然后用1，1-二氯-2-羥基-2-甲基丙烷(5.01g，35mol)在乙醚(70ml)中的溶液處理。在氬氣氛下攪拌混合物18小時后用乙醚(100ml)稀釋，再用氫氧化鈉水溶液(2M，4×50ml)萃取，除去未反應的酚，混合的水相萃取液用醚(100ml)萃取，然后用氫氧化鈉水溶液(2M，50ml)和水(100ml)洗滌有機相。干燥(MgSO4)混合的有機萃取液，濃縮并用閃式柱色譜術(shù)純化，用乙酸乙酯/己烷(10%，體積比)洗脫，得2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛油(3.61g);NMR1.36(6H，s)，3.76(3H，s)，6.7-6.9(4H，m)和9.85(1H，s)。
注意制備上述起始材料時也可用EPA201351中敘述的制備2-苯氧基-2-甲基丙醛的相似工藝。
實施例2用實施例1所述的類似工藝，不同之處是從2-(4-叔丁基苯氧基)-2-甲基丙醛開始，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔4-叔丁苯氧基〕-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸油，靜置固化，產(chǎn)率24%;NMR1.3(9H，s)，1.35(3H，s)，1.4(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.25-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，5.1-5.5(3H，m)，6.9-7.75(6H，m)和8.5-8.6(2H，m)。
從4-叔丁苯酚和1，1-二氯-2-羥基-2-甲基丙烷開始，以相似于實施例1中所述的方式得到的起始醛，為油，其NMR1.26(9H，s)，1.41(6H，s)，6.7-7.3(4H，m)和9.85(1H，s)。
實施例3將5-氰基噻吩-2-甲醛(-carboxaldehyde)(500mg)和對甲苯磺酸(220mg)加到攪拌的4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(305mg)在乙腈(10ml)中的溶液。攪拌混合物18小時。加入水(20ml)和M氫氧化鈉溶液(30ml)，用乙酸乙酯(3×20ml)洗滌混合物。酸化水相(乙酸)到PH為4-5，再用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用飽和鹽水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。余留膠狀物用己烷/乙酸乙酯結(jié)晶，得4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(5-氰基-2-噻吩基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(148mg)，為無色固體，m.p.129-132℃;NMR1.68(1H，m)，1.84(1H，m)，2.32(4H，m)，2.54(1H，m)，4.20(2H，m)，5.05-5.95(4H，m)，5.96(1H，s)，7.17(1H，d)，7.36(1H，m)，7.53(1H，d)，7.72(1H，d)和8.57(2H，brs);m/e383(M-H)。
用三氧化鉻氧化5-氰基-2-甲噻吩可制備起始醛5-氰基噻吩-2-甲醛，一種無色固體(產(chǎn)率60%)，m.p.91-93℃;IR2210(CN)和1670(CHO)cm-1;m/e137(M+)。(有機合成，論文集，Ⅱ卷，441，1943)實施例4-11用實施例3所述的類似工藝，不同的是由化學式R1CHO的最好有取代基雜環(huán)醛開始，得到下列化學式ⅩⅢ的酸，產(chǎn)率24-42%注意化學式R1CHO的起始醛可市場購置，但也可用這里陳述的類似的標準工藝制備。
實施例12將2M氫氧化鈉溶液(2.0ml)加到攪拌的4(Z)-6-〔2，2-雙(三氟甲基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸甲酯(G)(420mg)在甲醇(10ml)中的溶液中。2小時后加水(40ml)。用乙酸酸化溶液后用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用飽和鹽水(20ml)洗滌混合的萃取液，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)去除溶劑得到一種油，將油用閃式柱色譜術(shù)純化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(70∶30∶0.1體積比)洗脫，得到白色固體。這是從乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶而得的結(jié)晶體4(Z)-6-〔2，2-雙(三氟甲基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(246mg);m.p.119-120℃;NMR1.67(1H，m)，1.94(1H，m)，2.29(4H，m)，2.51(1H，m)，4.22(1H，d，J＝11Hz)，4.45(1H，dm，J＝11Hz)，5.20(1H，m)，5.50(1H，m)，5.62(1H，d，J＝1.5Hz)，7.40(1H，m)，7.74(1H，dm，J＝7Hz)和8.60(2H，m);微量分析實測值C，49.4;H，4.2;N，3.2%;C17H17NO4F6計算值C，49.4;H，4.2;N，3.4%;m/e414(M+H)+。
必要的起始物G制備如下(Ⅰ)1M鹽酸(10ml)加到4(Z)-6-〔2，2-二甲基〕-4-(3-吡啶基-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(1.42g)在四氫呋喃(THF)(15ml)中形成的溶液中，混合物攪拌2小時。加入水(40ml)，用2M的氫氧化鈉溶液調(diào)整PH到12?；旌衔镉靡宜嵋阴?2×25ml)洗滌，用乙酸酸化到PH5，再用固體氯化鈉加到飽和。混合物水溶液再用乙酸乙酯(12×50ml)萃取，混合的萃取液用MgSO4干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到4(Z)-赤式-8-羥基-7-羥甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸(H)，為棕色油(1.114g)，可不經(jīng)過進一步提純而使用。出于表征鑒定的目的，樣品用閃式柱色譜法提純以甲醇/二氯甲烷(1∶5體積/體積)洗脫而得;NMR1.91(3H，m)，2.23(5H，m)，3.59(2H，m)，5.02(1H，m)，5.35(3H，m)，7.30(1H，m)，7.76(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝4且1Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)。
(Ⅱ)對甲苯磺酸單水合物(1.06g)加到H(1.114g)在甲醇(25ml)中形成的溶液中，混合物攪拌3小時。加入三乙胺(0.83ml)，混合物濃縮成一個小體積。加入飽和鹽水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。混合的有機萃取液用飽和鹽水(10ml)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)去除溶劑。得到的油用MPLC提純，用甲醇/二氯甲烷(1∶12體積/體積)洗脫，得到4(Z)-赤式-8-羥基-7-羥甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯(Ⅰ)，為油(1.044g);NMR(250MHz，CDCl3);1.82(2H，m)，2.16(1H，m)，2.44(4H，m)，2.91(2H，b)，3.67(3H，s)，3.81(2H，d，J＝3Hz)，5.20(1H，d，J＝2Hz)，5.30(2H，m)，7.33(1H，m)，7.79(1H，m)，8.51(1H，m)和8.61(1H，m)。
(Ⅲ)I(995mg)和三乙胺(0.59ml)在二氯甲烷(20ml)中形成的溶液攪拌10分鐘，加入甲磺酰氯(0.32ml)在二氯甲烷(2.0ml)中形成的溶液?；旌衔镌贁嚢?小時，用乙酸乙酯(50ml)稀釋。得到的混合物用水(2×15ml)和飽和鹽水(15ml)洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到油，該油用MPLC提純，用甲醇/二氯甲烷(1∶32體積/體積)洗脫，得到4(Z)-赤式-8-羥基-7-(甲磺酰氧基甲基)-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯(J)，為無色油(886mg);NMR(250MHz，CDCl3)2.24(8H，m)，3.01(3H，s)，3.68(3H，s)，4.10(1H，m)，4.31(1H，m)，5.02(1H，d，J＝2H)，5.38(2H，m)，7.34(1H，m)，7.77(1H，d J＝7Hz)和8.57(2H，m)。
(Ⅳ)將無水碳酸鉀(2.78g)和六氟丙酮倍半水合物(4.53g)加入到J(500mg)在干四氫呋喃(10ml)中形成的溶液中。混合物在60℃攪拌18小時，冷卻，加水(50ml)。得到的溶液用乙醚(4×20ml)萃取，混合的有機萃取液用飽和鹽水(20ml)洗滌，再用MgSO4干燥，蒸發(fā)去除溶劑，得到的殘余液用閃式柱色譜法提純，用乙酸乙酯/己烷(40∶60體積/體積)洗脫，得到4(Z)-6-〔2，2-二(三氟甲基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸甲酯(G)，為淺黃色油(425mg);NMR1.61(1H，m)，1.91(1H，m)，2.27(4H，m)，2.54(1H，m)，3.65(3H，s)，4.23(1H，bd，J＝11Hz)，4.44(1H，dm J＝11Hz)，5.16(1H，m)，5.46(1H，m)，5.62(1H，d J＝1.5Hz)，7.38(1H，m)，7.70(1H，dm，J＝7Hz)和8.58(2H，m);m/e 428(M+H)+。
實施例13除了由4(Z)-6-〔2，4，5-順式)-2-五氟乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯起始外，用與在實施例12中敘述的相似的工藝。蒸發(fā)酸化的反應混合物的萃取液，得到無色油，該油與己烷研制固化。得到的固體由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-五氟乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(61%);熔點121-124℃;NMR(250MHz，CDCl3)1.68(1H，m)，1.85(1H，m)，2.30(4H，m)，2.51(1H，m)，4.03(1H，d，J＝11Hz)，4.31(1H，d，J＝11Hz)，5.21(3H，m)，5.46(1H，m)，6.35(1H，b)，7.39(1H，m)，7.72(1H，m)和8.58(2H，bs);微量分析實測值，C，51.4;H，4.5;N，3.3%;C17H18NO4F5計算值C，51.6;H，4.6;N，3.5%;m/e396(M+H)+。
除了用五氟丙醛而不是用六氟丙酮倍半水合物外，用與實施例12中所用的相似的方法制備起始甲基酯。4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-五氟乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯為黃色油(59%);NMR1.61(1H，m)，1.81(1H，m)，2.30(4H，m)，2.53(1H，m)，3.66(3H，s)，4.02(1H，dm，J＝11Hz)，4.29(1H，dd，J＝11，1.5Hz)，5.21(3H，m)，5.45(1H，m)，7.34(1H，m)，7.68(1H，dm，J＝7Hz)，8.56(2H，m);m/e410(M+H)+。
實施例14將2M氫氧化鈉溶液(3.0ml)加入到攪拌的4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸甲酯(218mg)在甲醇(10ml)中形成的溶液中。5小時后加入水(20ml)，溶液用乙酸酸化，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。混合的有機萃取液用飽和鹽水(10ml)洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到一種油，用閃式柱色譜法提純，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(70∶30∶0.1體積比)洗脫，得到4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸，為淺黃色油(145mg);NMR0.86(3H，t，J＝7Hz)，1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.66(4H，m)，1.95(2H，m)，2.30(4H，m)，2.52(1H，m)，3.84(1H，d，J＝11Hz)，4.15(1H，d，J＝11Hz)，5.23(2H，m)，5.40(1H，m)，6.32(1H，br)，7.35(1H，m)，7.75(1H，dm，J＝7Hz)，8.55(2H，m);m/e334(M+H)+。在4℃放置幾星期，油緩慢結(jié)晶。固體用己烷研碎，得到晶體材料，其熔點為72-77℃;微量分析實測值C，68.2;H，8.4;N，4.2%;C19H27O4計算值C，68.4;H，8.2;N，4.26%。
必要的起始甲基酯制備如下(Ⅰ)一種4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(5.0g)在甲醇(50ml)中形成的溶液用對甲苯磺酸單水合物(3.74g)處理?；旌衔飻嚢?小時再加入5%(重量/體積)碳酸氫鈉溶液(75ml)中。混合物用乙酸酸化，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取?；旌陷腿∫河盟?10ml)洗滌再用MgSO4干燥，蒸發(fā)去除溶劑。殘余油用閃式柱色譜法提純，用二氯甲烷/甲醇(92∶8體積/體積)洗脫，得到4(Z)-Z-赤式-8-羥基-7-羥甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯，為油(4.20g)且NMR譜與在實施例12(Ⅱ)中得到的二醇很相似。
(Ⅱ)由(Ⅰ)(400g)得到的二醇，對甲苯磺酸單水合物(293mg)，二乙基酮(290毫升)和原甲酸三甲酯(383毫升)在乙腈(10ml)中形成的溶液攪拌4小時。加入5%(重量/體積)碳酸氫鈉溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取?；旌陷腿∫河蔑柡望}水(15ml)洗滌再用MgSO4干燥。蒸發(fā)去除溶劑，殘余油用閃式柱色譜法提純，用乙酸乙酯/己烷(55∶45體積/體積)洗脫，得到4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸甲酯，為淺黃色油(218mg);NMR(250MHz，CDCl3)0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.49(1H，m)，1.61(1H，m)，1.75(2H，m)，1.97(2H，m)，2.30(4H，m)，2.55(1H，m)，3.65(3H，s)，3.81(1H，d，J＝11Hz)，4.13(1H，d，J＝11Hz)，5.20(1H，m)，5.28(1H，d，J＝2Hz)，5.38(1H，m)，7.31(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7Hz)和8.54(2H，m);m/e348(M+H)+。
實施例15除了從4(Z)-6-〔2，2-二異丙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸甲酯起始外，用與實施例14相似的方法，得到4(Z)-6-〔2，2-二異丙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸;為淺黃色油，產(chǎn)率82%;NMR1.04(12H，m)，1.59(2H，m)，2.13(1H，m)，2.28(4H，m)，2.50(1H，m)，2.96(1H，m)，3.82(1H，d，J＝11Hz)，4.18(1H，d，J＝11Hz)，5.25(2H，m)，5.42(1H，m)，7.33(1H，m)，7.74(1H，dm，J＝7Hz)，8.64(2H，m);m/e362(M+H)+。在4℃放置幾星期，油緩慢結(jié)晶。用己烷研碎固體，得到熔點為74-82℃的晶體材料，微量分析實測值C，69.1;H，8.8;N，3.9%;C21H31NO40.25H2O計算值C，68.9;H，8.6;N，3.8%。
除了用2，4-二甲基-3-戊酮代替二乙基酮外，用與實施例14(Ⅱ)相似的方法制備起始酯。得到4(Z)-6-〔2，2-二異丙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸甲酯，為淺黃色油(44%);NMR(250MHz，CDCl3)1.07(12H，m)，1.57(2H，m)，2.13(1H，m)，2.30(4H，m)，2.53(1H，m)，2.96(1H，m)，3.64(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝11，1.5Hz)，4.14(1H，dm，J＝11Hz)，5.20(1H，m)，5.28(1H，d，J＝1.5Hz)，5.35(1H，m)，7.30(1H，m)，7.20(1H，d，J＝7Hz)和8.55(2H，m);m/e376(M+H)+。
實施例16除了用2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙醛作為醛外，用與在實施例1中敘述的相似的工藝，得到4-(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-(4-甲磺酰苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，為油，產(chǎn)率20%;NMR1.45(6H，s)，1.8-2.45(7H，m)，3.2(3H，s)，3.95-4.1(2H，m)，4.9(1H，s)，5.15-5.45(3H，m)，7.2-7.85(6H，m)，8.45-8.5(2H，m)。
必要的醛用與實施例19中敘述的相似的工藝，由4-(甲基硫代)酚轉(zhuǎn)化成2-甲基-2-(4-(甲基硫代)苯氧基)丙酸乙酯(油，產(chǎn)率20%;NMR1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6(6H，s)，2.45(3H，s)，4.25(2H，qJ＝7Hz)，6.75-7.2(4H，m)〕起始得到。該酯在室溫下用間氯過苯甲酸的二氯甲烷溶液氧化，常規(guī)過程完成后，得到2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙酸乙酯〔油，緩慢固化產(chǎn)率92%;NMR1.25(3H，qJ＝7Hz)，1.65(6H，s)，3.0(3H，s)，4.25(2H，qJ＝7Hz)，6.9-6.95(2H，m)，7.8-7.85(2H，m)〕，再用DIBAL還原，得到2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)-丙醛，為固體(產(chǎn)率66%);NMR1.5(6H，s)，3.05(3H，s)，6.9-7.0(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，9.8(1H，s)。
實施例17-19除了用適當?shù)娜?，用與實施例1所敘述的相似的工藝得到(實施例17)4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔2-甲氧苯氧基〕-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，為油，放置固化，得到產(chǎn)率為40%的固體;NMR1.35(3H，s)，1.40(3H，s)，1.55-1.80(2H，m)，2.20-2.55(5H，m)，3.78(3H，s)，3.95-4.25(2H，m)，4.80(1H，s)，5.10-5.50(4H，m)，6.80-7.10(4H，m)，7.40-7.75(2H，m)，8.45-8.60(2H，m)，由2-甲基-2-(2-甲氧基苯氧基)丙醛起始;
(實施例18)4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔2-甲基苯氧基〕-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，為油，放置固化，得到產(chǎn)率15%的固體;NMR1.40(3H，s)，1.45(3H，s)，1.50-1.80(2H，m)，2.25(3H，s)，2.15-2.60(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.85(1H，s)，5.10-5.50(4H，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.30-7.75(2H，m)，8.50-8.60(2H，m)，由2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙醛起始;
(實施例19)4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔2-硝基-4-甲基苯氧基〕-1-甲乙基)-4-(3-吡啶)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，為油，放置固化，得到產(chǎn)率28%;NMR1.45(6H，s)，1.50-1.80(2H，m)，2.35(3H，s)，2.15-2.50(5H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.80(1H，s)，5.05-5.50(3H，m)，7.10-7.70(5H，m)，8.45-8.60(2H，m)。從2-甲基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)丙醛。
必要的起始物醛得到如下(17)2-甲基-2-(2-甲氧基苯氧基)丙醛得到的是油，NMR1.35(6H，s)，3.75(3H，s)，6.80-7.25(4H，m)，除了由2-甲氧基酚和1，1-二氯-2-羥基-2-甲基丙烷起始外，使用與實施例1所述的相似工藝。
(18)2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙醛得到的是油，NMR1.45(6H，s)，2.25(3H，s)和6.60-7.20(4H，m)，除了由2-甲基酚和1，1-二氯-2-羥基-2-甲基丙烷起始外，使用與在實施例1敘述的相似工藝。(19)2-甲基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)丙醛(Ⅰ)2-硝基-4-甲基酚(11.48g)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(50ml)溶液冷卻到5℃，將氫化鈉(55%重量/重量分散在礦物油中，3.27g)分成幾次對其進行處理。混合物在室溫攪拌2小時，再冷卻到5℃并用2-溴-2-甲基丙酸乙酯(13.15g)處理。加熱混合物到大約100℃維持18小時，冷卻到室溫并將混合物倒入氫氧化鈉水溶液(1M)和乙酸乙酯的混合物中。分離有機溶液并用1M氫氧化鈉溶液洗滌二次，再用MgSO4干燥并濃縮。得到的油用閃式柱色譜法提純，用乙酸乙酯和己烷的混合物(由5∶95體積/體積增加到10∶90體積比)洗脫，得2-甲基-2-(2-硝基-4-甲苯氧基)-丙酸乙酯油(4.48g);NMR1.25(3H，t)，1.60(6H，s)，2.35(3H，s)，4.25(2H，q)，和6.8-7.6(3H，m)。
(Ⅱ)將2-甲基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)-丙酸乙酯(4.47g)在甲苯(50ml)中的溶液冷卻到-78℃并滴入二異丁基鋁的氫化物(DIBAL，11.3ml，在甲苯中為1.5M的溶液)。攪拌混合物2小時，再加入DIBAL直到反應完成，(ca.4.4ml)，用薄層色譜(tlc)檢測。通過加氯化銨水溶液和乙醚使反應驟冷。所得混合物通過硅藻土過濾澄清。分離有機相，干燥(MgSO4)，濃縮得一種油。用閃式柱色譜術(shù)純化，以乙酸乙酯和己烷(10∶90→15∶85體積比)洗脫，得2-甲基-2-(2-硝基-4-甲苯氧基)丙醛油(1.89g);NMR1.45(6H，s)，2.35(3H，s)，6.8-7.6(3H，m)，和9.85(1H，s)。
實施例20將4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔2-甲氧基苯氧基〕-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(0.331g)在DMPU(6ml)中的溶液于5℃時依次用氫化鈉(216mg，50%重量比，分散在礦物油中)和乙硫醇(0.3ml)處理，再將混合物于130～135℃加熱3小時。將混合物冷卻到室溫并倒入到乙酸乙酯和1M的氫氧化鈉水溶液混合物中。分離有機相并用氫氧化鈉水溶液萃取兩次?；旌系妮腿∷芤河枚燃淄橄礈旌笥靡宜嵋宜峄罰H＝5～6。混合物用二氯甲烷萃取三次，再將混合的萃取液干燥(MgSO4)并濃縮得一種油。通過閃式柱色譜法純化，用甲醇和二氯甲烷混合液(3∶97～10∶90體積比)洗脫，得4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔2-羥基苯氧基〕-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸油，放置固化得固體(0.253g);NMR1.35(3H，s)，1.45(3H，s)，1.55-1.80(2H，m)，2.20-2.55(5H，m)，4.00-4.35(2H，m)，4.80(1H，s)，5.15-5.55(3H，m)，6.70-7.05(4H，m)，7.40-7.75(2H，m)，和8.50-8.65(2H，m)。
實施例21用相似于實施例1所述工藝，以2-甲氧基肉桂醛作醛組分，得4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(2E-〔2-甲氧苯基〕乙烯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸油，放置固化得產(chǎn)率為18%的固體;NMR1.60-1.80(2H，m)，2.15-2.65(5H，m)，3.85(3H，s)，4.00-4.30(2H，m)，5.10-5.50(4H，m)，6.30-6.40(1H，m)，6.85-7.85(7H，m)，和8.50-8.65(2H，m)。
實施例22如上述任一實施例所述酸催化的醛/酮互變反應，也可用4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(如實施例14所述)來反應而不是用2，2-二甲基衍生物(實施例1第(Ⅴ)部分所述的化合物〔A〕)。一般可得產(chǎn)率大體相同的化學式Ⅰ化合物。
實施例23在氬氣氛中，將2-萘醛(0.468g)和對甲苯磺酸(0.22g)加到4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(如實施例1所述的化合物A)(0.305g)在乙腈(10ml)的溶液中，回流加熱混合物18小時后使其冷卻。加入乙酸乙酯，再用2M的氫氧化鈉水溶液(60ml)萃取。以乙酸酸化堿性萃取液至PH為4，再用乙酸乙酯(90ml)萃取。干燥(MgSO4)混合的有機萃取液，濃縮得一種油，以閃式柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶10～1∶5體積比)洗脫，得4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(2-萘基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸固體(0.224g);m.p.138-142℃;NMR1.74(2H，m)，2.28(4H，m)，2.64(1H，m)，4.18-4.34(2H，m)，5.27(3H，m)，5.43(1H，m)，5.88(1H，s)，7.33-7.68(4H，m)，7.85-8.02(5H，m)和8.52-8.63(2H，m);m/e404(M+H)+;微量分析實測值C，73.5;H，6.3;N，3.3%;C25H25NO4，0.25H2O;計算值C，73.6;H，6.3;N，3.4%。
實施例24除了從3-芐氧基苯甲醛開始外，用與實施例23中敘述的相似的工藝，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(3-芐氧基苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸無色固體，熔點125-128℃，產(chǎn)率43%;NMR1.75(2H，m)，2.28(4H，m)，2.55(1H，m)，4.12-4.28(2H，m)，4.85(1H，m)，5.12(2H，s)，5.27(2H，m)，6.98-7.75(11H，m)和8.58(2H，m);m/e459(M+H)+;微量分析，實測值C，72.8;H，6.4;N，2.9%;C28H29NO5計算值C，73.2;H，6.4;N，3.0%。
實施例25-45除了從適當?shù)氖絉1·CHO的醛和二噁烷己烯酸A起始外，用實施例1描述的相似工藝得到化學式ⅩⅢ的化合物(實施例25)R1＝3-(4-氰芐氧基)苯基;離析成固體，熔點149-150℃，部分NMR5.70(1H，s)，6.95(1H，m)，7.28(4H，m)，7.55(2H，d)，7.65(2H，d)，7.73(1H，d)，8.53(1H，m)，8.62(1H，s);
(實施例26)R1＝1-萘基;離析成固體，熔點171-172℃;部分NMR6.3(1H，s)，7.32(1H，m)，7.52(3H，m)，7.85(4H，m)，8.22(1H，s)，8.52(11，d)，8.63(1H，s)，(實施例27)R1＝4-(4-氰芐氧基)苯基;離析成固體，熔點162-164℃;部分NMR5.69(1H，s)，6.97(2H，d)，7.36(1H，m)，7.52(4H，m)，7.70(3H，m)，8.53(2H，m);
(實施例28)R1＝2-芐氧苯基;離析成固體，熔點142-144℃，部分NMR6.15(1H，s)，6.93(1H，d)，7.05(1H，t)，7.31(7H，m)，7.78(2H，s)，8.51(1H，d)，8.58(1H，s);
(實施例29)R1＝4-芐氧苯基;離析成固體，熔點200-204℃;部分NMR5.72(1H，s)，7.02(2H，d)，7.18(1H，m)，7.40(7H，m)，7.72(1H，s)，8.48(1H，d)，8.53(1H，s);
(實施例30)R1＝4-(3-吡啶基甲氧基)苯基;離析成固體，熔點174-177℃;部分NMR5.62(1H，s)，6.93(2H，d)，7.25(2H，d)，7.43(2H，d)，7.69(2H，s)，8.50(4H，m);
(實施例31)R1＝4-苯氧苯基;離析成固體，熔點142-144℃;部分NMR5.72(1H，s)，7.07(5H，s)，7.35(3H，s)，7.55(2H，s)，7.78(1H，m)，8.57(2H，m);
(實施例32)R1＝3-苯氧苯基，離析成固體，熔點130-132℃，部分NMR5.72(1H，s)，7.07(4H，m)，7.35(6H，s)，7.82(1H，m)，8.55(2H，m);
(實施例33)R1＝3-(3-吡啶甲氧基)苯基，離析成固體，熔點104-105℃;部分NMR5.70(1H，s)，6.98(1H，m)，7.18(1H，m)，7.33(4H，m)，7.71(1H，m)，7.88(1H，m)，8.55(3H，m)，8.82(1H，m);
(實施例34)R1＝2-(4-氰芐氧基)苯基;離析成固體，熔點159-162℃;部分NMR6.15(1H，s)，6.88(1H，d)，7.09(1H，t)，7.37(2H，m)，7.47(2H，d)，7.58(2H，d)，7.77(2H，m)，8.55(2H，m);
(實施例35)R1＝2-(3-吡啶甲氧基)苯基;離析成固體，熔點131-135℃;部分NMR6.15(1H，s)，6.92(1H，d)，7.08(1H，t)，7.30(3H，m)，7.72(3H，m)，8.60(4H，m);
(實施例36)R1＝4-芐氧基-3-硝基苯基;離析成固體，熔點150-152℃;部分NMR5.70(1H，s)，7.12(1H，d)，7.38(6H，s)，7.73(2H，m)，8.04(1H，d)，8.57(2H，d);
(實施例37)R1＝3-(1-萘基甲氧基)苯基;離析成固體，熔點115-117℃;部分NMR5.70(1H，s)，6.52(1H，m)，7.03(1H，m)，7.18(1H，d)，7.33(3H，m)，7.47(3H，m)，7.60(1H，d)，7.81(3H，m)，8.05(1H，m)，8.55(2H，m);
(實施例38)R1＝3-(2，5-二甲氧基芐氧基)苯基;離析成固體，熔點53-54℃;部分NMR5.72(1H，s)，6.82(2H，m)，7.00(1H，m)，7.15(2H，m)，7.31(4H，m)，7.82(1H，m)，8.57(2H，m);
(實施例39)R1＝2-(4-吡啶甲氧基)苯基;離析成固體，熔點115-117℃;部分NMR6.14(1H，s)，6.87(1H，d)，7.0(1H，t)，7.12(1H，m)，7.60(7H，m)，8.6(2H，m)。
(實施例40)R1＝2-氯-1-萘基;離析成固體，熔點188-190℃;部分NMR6.73(1H，s)，7.2(1H，s)，7.46(2H，m)，7.62(1H，m)，7.75(3H，m)，8.53(2H，m)，9.02(1H，d);
(實施例41)R1＝2-(2-吡啶基甲氧基)苯基;離析成固體，熔點86-88℃;部分NMR6.18(1H，s)，6.92(1H，d)，7.05(1H，t)，7.18(1H，t)，7.29(2H，m)，7.45(1H，d)，7.57(1H，d)，7.76(2H，dd)，8.55(3H，m);
(實施例42)R1＝2-(4-硝基芐氧基)苯基;離析成固體，熔點166-168℃;部分NMR6.14(1H，s)，6.88(1H，d)，7.11(1H，t)，7.32(2H，m)，7.50(2H，d)，7.76(2H，m)，8.16(2H，m)，8.59(2H，m);
(實施例43)R1＝3-芐氧基-4-甲氧基苯基;離析成固體，熔點128-130℃;部分NMR5.62(1H，s)，6.90(1H，d)，7.12(2H，m)，7.44(6H，m)，7.68(1H，m)，8.55(2H，m);
(實施例44)R1＝3-(3-氰芐氧基)-4-甲氧苯基;離析成固體，熔點148-149℃;部分NMR5.63(1H，s)，6.92(1H，d)，7.13(2H，m)，7.32(1H，m)，7.45(1H，m)，7.58(1H，m)，7.68(2H，m)，7.80(1H，s)，8.55(2H，m);
(實施例45)R1＝4-芐氧基-3-氰苯基，離析成固體，熔點164-165℃;部分NMR7.41(7H，m)，7.78(3H，m)，8.48(1H，dd)，8.55(1H，d)。
用與一般的工藝基本相同的工藝，最好用羥基苯甲醛和最好是芐基溴或(溴甲基)吡啶為起始原料得到新的起始物化學式R1·CHO的苯甲醛。在存在過量無水碳酸鉀的條件下于甲乙酮中加熱該起始物，回流2-18小時直至反應基本完成，用在氧化硅上的薄層色譜分析(TLC)測定。反應產(chǎn)物通過濃縮反應混合物的上層清液和用閃式柱色譜法純化用己烷/乙酸乙酯(最高到30%體積/體積)為洗脫液的殘余物。得到的化學式R1·CHO的苯甲醛類立即使用并具有以下性質(zhì)(1)3-(4-氰芐氧基)苯甲醛;熔點96-97℃，部分NMR5.18(2H，s)，7.24(1H，m)，7.50(5H，m)，7.68(2H，d)，9.98(1H，s)。
(2)4-(4-氰芐氧基)苯甲醛;熔點105-106℃;部分NMR5.23(2H，s)，7.06(2H，d)，7.54(2H，d)，7.69(2H，d)，7.86(2H，d)，9.90(1H，s)。
(3)2-芐氧基苯甲醛;熔點42-44℃;部分NMR5.20(2H，s)，7.03(2H，s)，7.44(6H，m)，7.86(1H，m)，10.58(1H，s)。
(4)4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛;熔點75-77℃;部分NMR5.16(2H，s)，7.02(2H，m)，7.30(1H，m)，7.76(3H，m)，8.63(2H，m)，9.95(1H，s)。
(5)3-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛;熔點48-50℃;部分NMR5.09(2H，s)，7.47(5H，m)，7.70(1H，m)，8.47(2H，m)，9.90(1H，s)。
(6)2-(4-氰芐氧基)苯甲醛;熔點102-103℃;部分NMR5.28(2H，s)，7.01(2H，m)，7.55(3H，m)，7.70(2H，m)，7.88(1H，m)，10.55(1H，s)。
(7)2-(3-吡啶甲氧基)苯甲醛;熔點58-59℃。
(8)4-芐氧基-3-硝基苯甲醛;熔點86-88℃;部分NMR5.34-(2H，s)，7.24(2H，m)，7.42(4H，m)，8.03(1H，dd)，8.37(1H，d)，9.93(1H，s)。
(9)3-(1-萘基甲氧基)苯甲醛;熔點63-64℃;部分NMR5.55(2H，s)，7.27(1H，m)，7.52(7H，m)，7.87(2H，m)，8.03(1H，m)，9.98(1H，s)。
(10)3-(2，5-二甲氧基芐氧基)苯甲醛;得到油液;部分NMR5.28(2H，s)，6.83(2H，d)，7.05(1H，m)，7.26(1H，m)，7.45(3H，m)，9.97(1H，s)。
(11)2-(4-吡啶基甲氧基)苯甲醛;熔點137-140℃;部分NMR5.33(2H，s)，7.20(2H，m)，7.52(2H，d)，7.71(2H，m)，8.58(2H，d)，10.48(1H，s)。
(12)2-〔2-(吡啶基甲氧基)〕苯甲醛;熔點67-68℃;部分NMR5.32(2H，s)，7.06(2H，m)，7.25(1H，m)，7.53(2H，m)，7.75(1H，m)，7.84(1H，dd)，8.61(1H，d)，10.62(1H，s)。
(13)2-(4-硝基芐氧基)苯甲醛;熔點110-111℃;部分NMR5.31(2H，s)，7.0(1H，d)，7.1(1H，t)，7.59(3H，m)，7.88(1H，dd)，8.28(2H，m)，10.36(1H，s)。
(14)3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛，得到油液;部分NMR5.19(2H，s)，6.99(1H，m)，7.38(7H，m)，9.82(1H，s)。
(15)3-(3-氰芐氧基)-4-甲氧基苯甲醛;熔點113-114℃;部分NMR5.20(2H，s)，7.02(1H，d)，7.42(1H，d)，7.49(2H，m)，7.65(2H，m)，7.80(1H，m)，9.83(1H，s)。
(16)4-芐氧基-3-氰苯甲醛;熔點117-118℃;部分NMR5.32(2H，s)，7.14(1H，d)，7.42(5H，m)，8.03(1H，dd)，8.11(1H，d)，9.88(1H，s)。
實施例46-47除了由4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸和2-甲基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)-丙醛和2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛起始外，用與在實施例1中敘述的類似工藝，分別得到
(實施例46)4(Z)-6-〔(2S，4S，5R)-2-〔1-甲基-1-(2-硝基-4-甲基苯氧基)乙基〕-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸固體，產(chǎn)率25%，25〔α〕D-117.6°(EtOH，c0.635);和NMR1.45(6H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.2-2.4(8H，m)，3.9-4.2(2H，m)，4.8(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，7.15-7.6(5H，m)，8.4-8.55(2H，m);和(實施例47)4(Z)-6-〔(2S，4S，5R)-2-〔1-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-乙基〕-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸固體，產(chǎn)率28%，用25〔α〕-122.9°(EtOH，C 0.59);NMR1.35(3H，s)，1.4(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.75(3H，s)，3.9-4.2(2H，m)，4.75(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，6.75-7.7(6H，m)，8.5-8.6(2H，m)。
按下述工藝制備旋光起始物2，2-二甲基-1，3-二噁烷己烯酸衍生物(Ⅰ)將1.53M的丁基鋰在己烷(23.9ml)中的溶液加到4S-(-)-異丙基-2-噁唑烷酮(4.68g)在于四氫呋喃(75ml)中的溶液內(nèi)，在氬氣氛中冷卻到-78℃。將混合物升溫至-50℃攪拌30分鐘。冷卻混合物到-78℃并滴加4-戊烯酰氯(4.33g)在干四氫呋喃(10ml)中形成的溶液，滴加完畢后，在-78℃攪拌混合物30分鐘再升溫到-20℃。加入飽和氯化銨水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物，以MgSO4干燥混合的有機相并濃縮。留余物以閃式柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫(20∶80體積比)，得(4S)-4-異丙基-3-(4-戊烯酰基)噁唑烷-2-酮(A)(6.34g)油狀物;NMR0.85-0.95(6H，m)，2.3-2.5(3H，m)，2.9-3.2(2H，m)，4.15-4.5(3H，m)，4.95-5.15(2H，m)，5.75-6.0(1H，m)。
(Ⅱ)將三氟甲基苯磺酰二丁基硼在二氯甲烷(32.7ml)中形成1M的溶液加到A(6.28g)的干二氯甲烷(110ml)溶液中，在氬氣氛中冷卻到5℃，再加入二異丙基乙胺(6.25ml)。于5℃攪拌混合物30分鐘后冷卻到-78℃。滴加3-吡啶甲醛(3-Pyridinecarboxaldehyde)(3.1ml)。于-78℃攪拌混合物30分鐘，再用30分鐘升溫至-50℃。取走冷卻浴槽，于室溫下攪拌反應混合物2小時。混合物再冷卻到5℃并加入過氧化氫(11.5ml，30%重量/體積水溶液)。混合物攪拌30分鐘再倒入水中(50ml)并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。混合的萃取液用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物用閃式柱色譜法提純，用乙酸乙酯/己烷(1∶1體積/體積，逐漸增加到100%乙酸乙酯)洗脫，得到(4S)-(3-〔(2S)-2-〔(1S-1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基〕戊-4-烯?；?-4-異丙基噁唑烷-2-酮(B)固體，熔點112-113℃(由甲苯重結(jié)晶后);25〔α〕D＝+136.0(EtOH，C0.311);
NMR0.85(6H，dd，J＝7Hz)，2.15-2.7(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.55(2H，m)，4.95-5.1(3H，m)，5.65-5.9(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)，8.5-8.65(2H，m)。
(Ⅲ)將在甲醇(3.65ml)中的甲醇鈉(30%重量/重量)溶液加入到含B(5.76g)的甲醇(40ml)的溶液中，冷卻到5℃?；旌衔飻嚢?5分鐘再加入飽和的氯化銨水溶液(10ml)和醚(50ml)。加入足量的水以溶解任何沉淀的無機物，混合物用醚(3×50ml)萃取。混合的萃取液用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物用閃式柱色譜法提純，用乙酸乙酯洗脫，得到(2S)-2-〔(1S)-1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基〕戊-4-烯酸酯(C)(3.245g)油;NMR2.3-2.6(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.6(3H，s)，4.95-5.1(3H，m)，5.65-5.85(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.7-7.75(1H，m)，8.45-8.6(2H，m)。
(Ⅳ)將在四氫呋喃(10ml)中含C(3.88g)的溶液滴加到冷卻的在四氫呋喃(50ml)中含767mg氫化鋰鋁懸濁液中，滴加速度使溫度保持在10℃以下。滴加完畢，混合物在5℃攪拌4小時。加入20ml乙酸乙酯，再加入飽和的氯化銨水溶液(10ml)和水(10ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。混合的萃取液用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物用閃式柱色譜法提純，用乙酸乙酯洗脫，逐漸增加到甲醇/乙酸乙酯(1∶9體積/體積)，得到(1S，2R)-2-烯丙基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二醇(D)(2.69g)油，NMR1.65-1.8(1H，m)，1.95-2.15(2H，m)，3.15-3.45(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，4.75-5.0(3H，m)，5.25(1H，d，J＝7Hz)，5.6-5.85(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.65-7.7(1H，m)，8.4-8.5(2H，m)。
(Ⅴ)將對甲苯磺酸單水合物(2.91g)加入到在2，2-二甲氧基丙烷(15ml中)含有(2.68g)D的溶液中，混合物攪拌18小時。加入三乙胺(10ml)，混合物分布在乙醚(50ml)和水(20ml)之間。用MgSO4干燥有機層并蒸發(fā)。殘余物用閃式柱色譜法提純，用乙酸乙酯/己烷(1∶1體積/體積)洗脫，得到(4S，5R)-5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷(E)(2.39g)油;NMR1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，1.6-1.75(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，3.85-4.2(2H，m)，4.9-5.0(2H，m)，5.27(1H，d，J＝3Hz)，5.45-5.7(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.65-7.7(1H，m)，8.5-8.6(2H，m)。
(Ⅵ)臭氧通過在甲醇(30ml)中含烯丙基化合物(E)(530mg)的溶液，冷卻到-78℃，直至藍色出現(xiàn)。在加入二甲硫(1.6ml)之前用氬氣清洗?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，在真空中濃縮并分布在乙醚(50ml)和水(20ml)之間。用MgSO4干燥有機層并蒸發(fā)。用閃式柱色譜法提純殘余物，用甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95體積/體積)洗脫，得到2-〔4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛(F)的油;
NMR1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，2.15-2.4(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.8-3.85(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，5.28(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.7(2H，m)，8.5-8.6(2H，m)，9.6(1H，s)。
〔注用加入(R)-(-)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇的質(zhì)子NMR，觀察區(qū)域為2.7-2.9(δ)，顯示出中心在2.77、2.71、2.82和285的4個雙重峰(1H，CH-CHO)〕，估價光學純度為＞99%。
(Ⅶ)醛(F)被轉(zhuǎn)變成4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，具有25〔α〕D為-113.3°(EtOH C 0.465)，其NMR譜基本和與在實施例1中敘述的消旋物質(zhì)一樣，用與實施例1第(Ⅴ)部分描述的相似的工藝。
(實施例48)將對甲苯磺酸單水合物(409mg)加入到一攪拌的在乙腈(5ml)中含有4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(570mg)和2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛(568mg)的溶液中，將混合物在80℃攪拌18小時。加入水(40ml)和2M的氫氧化鈉溶液(4ml)，混合物用乙醚(2×20ml)清洗。水相用乙酸酸化并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。萃取液用飽和鹽水(2×15ml)清洗，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余膠狀物，用MPLC提純，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(70∶30∶1體積/體積)洗脫，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸半水合物(249mg)，如白色泡沫;NMR1.48(3H，s)，1.50(3H，s)，1.57(1H，m)，1.72(1H，m)，2.09(0.75H，s)，2.27(4H，m)，2.30(3H，s)，2.43(1H，m)，4.02(1H，dmJ＝11Hz)，4.19(1H，dd，J＝11，1.5Hz)，4.98(1H，s)，5.18(1H，dJ＝2Hz)，5.25(1H，m)，5.41(1H，m)，5.77(1H，b)，7.09(1H，d，J＝9Hz)，7.28(3H，m)，7.57(1H，dmJ＝8Hz)，8.45(1H，bs)，8.51(1H，bdJ＝4Hz);微量分析實測值C，68.0;H，6.5;N，6.0%;
C26H30N2O5· 1/2 H2O計算值C，68.0;H，6.7;N，6.1%;m/e451(M+H)+。
按下述工藝得到必要的起始醛(Ⅰ)將無水碳酸鉀(14.0g)加到攪拌的含有2-溴-4-甲基酚(19.0g)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(27.7g)的2-丁酮(80ml)溶液中，回流加熱混合物3小時，冷卻到室溫并加入到水中(400ml)?；旌衔镉靡颐?1×300ml，2×150ml)萃取，混合的萃取液用1M的氫氧化鈉溶液(2×100ml)、水(2×100ml)和飽和鹽水(1×100ml)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)去除溶劑。將殘余油減壓蒸餾，得到2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(A)(18.7g)油液;沸點在0.5mmHg下為116-118℃;NMR1.28(3H，t J＝7Hz)，1.60(6H，s)，2.26(3H，s)，4.26(2H，q J＝7Hz)，6.78(1H，d J＝8Hz)，6.96(1H，dd J＝8，1.5Hz)，7.35(1H，d J＝1.5Hz);m/e318(M+NH4)+。
(Ⅱ)將氰化亞銅3.76g加到攪拌的在二甲基甲酰胺(20ml)中含有A(10.45g)的溶液中，在回流溫度(浴槽溫180℃)加熱4.5小時。殘余物冷卻后加入到攪拌的氯化鐵/12M鹽酸/水(14g∶3.5ml∶55ml)的溶液中繼續(xù)攪拌30分鐘。該溶液用二氯甲烷(1×100ml，2×50ml)萃取，混合的萃取液用水(3×50ml)洗滌，用MgSO4干燥，在真空中去除溶劑。殘余物用MPLC提純，用10%(體積/體積)乙酸乙酯在己烷的溶液洗脫，得到2-(2-氰-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(B)(7.01g)的無色油，在4℃放置慢慢結(jié)晶，熔點54-56℃，NMR1.24(3H，t J＝7Hz)，1.65(6H，s)，2.91(3H，s)，4.23(2H，q J＝7Hz)，6.74(1H，d J＝9Hz)，7.21(1H，m)，7.35(1H，d J＝2Hz);m/e265(M+NH4)+。
(Ⅲ)將攪拌的在干甲苯(40ml)中含B(2.47g)的溶液在氬氣氣氛中冷卻到-70℃并滴加1.5M在甲苯(7.3ml)中含氫化二異丁基鋁溶液。在-70℃繼續(xù)攪拌30分鐘再加入在甲苯中含有10%體積/體積甲醇的溶液(2ml)，混合物升溫到室溫。將溶液加入劇烈攪拌的冰水混合物(50ml)中，攪拌2小時并通過硅藻土過濾。分離有機相，用乙醚(2×75ml)萃取水相?；旌系挠袡C相用飽和鹽水(2×40ml)洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物用MPLC提純，用在己烷中含乙酸乙酯10%體積/體積的溶液洗脫，得到緩慢結(jié)晶的油。用己烷研制并過濾，得到2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛(600mg);熔點60-64℃;NMR1.50(6H，s)，2.31(3H，s)，6.74(1H，d J＝9Hz)，7.26(1H，m)，7.39(1H，d J＝2Hz)，9.83(1H，s);m/e221(M+NH4)+。
實施例49除了由2-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛起始而不是由2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛起始外，以及加熱反應48小時而不是18小時，用與實施例48相類似的方法，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸半水合物(17%)，為白色泡沫;NMR1.49(3H，s)，1.52(3H，s)，1.59(1H，m)，1.73(1H，m)，2.28(4H，m)，2.36(3H，s)，2.43(1H，m)，4.03(1H，dm J＝11Hz)，4.20(1H，dd J＝11，1Hz)，4.97(1H，s)，5.17(1H，d J＝2Hz)，5.23(1H，m)，5.41(1H，m)，6.92(1H，dd J＝7.1Hz)，7.02(1H，s)，7.30(1H，m)，7.36(1H，d J＝7Hz)，7.57(1H，m)，8.49(2H，m);微量分析實測值C，68.1;H，6.5;N，5.9%;C26H30N5O5· 1/2 H2O;計算值C，68.0;H，6.7;N，6.1%;m/e451(M+H)+。
按下述工藝制備必要的醛(Ⅰ)除了由2-氯-5-甲基酚而不是由2-溴-4-甲基酚起始且回流加熱18小時而不是3小時外，用與實施例48(Ⅰ)相似的方法可得到2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(72%)，為無色油;沸點在0.5mmHg下為109-110℃;NMR1.28(3H，tJ＝7Hz)，1.60(6H，s)，2.26(3H，s)，4.26(2H，q J＝7Hz)，6.72(2H，m)，7.21(1H，d J＝7Hz);m/e274(M+NH4)+。
(Ⅱ)除了從2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯而不是從2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯起始，用DMPU作為溶劑代替二甲基甲酰胺并在200℃加熱18小時外，用與實施例48(Ⅱ)相似的方法在二氯甲烷萃取液蒸發(fā)后得到一種液體。將其溶在乙醚(200ml)中，用水(3×50ml)洗滌溶液以去除DMPU，再用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余液用MPLC提純，用在己烷中含有10%體積/體積乙酸乙酯的溶液洗脫，得到2-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(38%)，為無色油;NMR(250MHz，CDCl3)1.24(3H，t J＝7Hz)，1.67(6H，s)，2.33(3H，s)，4.24(2H，q J＝7Hz)，6.60(1H，s)，6.84(1H，dm，J＝8Hz)，7.44(1H，d J＝8Hz);m/e265(M+NH4)+。
(Ⅲ)除了由2-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯而不是2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯起始外，用與實施例48(Ⅲ)相似的方法得到2-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛(28%)，為結(jié)晶固體;熔點57-59℃;NMR(250MHz，CDCl3)1.53(6H，s)，2.34(3H，s)，6.62(1H，s)，6.91(1H，d J＝8Hz)，7.47(1H，d J＝8Hz)，9.34(1H，s);m/e221(M+NH4)+。
實施例50除了從2-(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛而不是從2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛起始外，用與實施例48中敘述的相似的工藝得到4-(Z)-6〔(2，4，5-順式)-2-(1-(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，產(chǎn)率10%;熔點130-140℃;NMR1.46(3H，s)，1.48(3H，s)，1.58(1H，m)，1.72(1H，m)，2.26(4H，m)，2.42(1H，m)，3.76(3H，m)，4.03(1H，dmJ＝11Hz)，4.20(1H，ddJ＝11，1.5Hz)，4.97(1H，s)，5.17(1H，dJ＝2Hz)，5.24(1H，m)，5.40(1H，m)，6.93(1H，dJ＝2.5Hz)，7.02(1H，ddJ＝8，2.5)，7.12(1H，dJ＝8Hz)，7.30(1H，m)，7.57(1H，m)，8.50(2H，m);微量分析實測值C，66.5;H，6.2;N，5.8%;
C26H30N2O6計算值C，66.9;H，6.5;N，6.0%;m/e467(M+H)+。
按下述方法制備起始醛(Ⅰ)將2M的氫氧化鈉溶液緩慢加入攪拌的2-羥基-5-甲氧苯甲醛(9.4g)和鹽酸胲(5.37g)在甲醇(100ml)中形成的溶液中直至PH為7為止。繼續(xù)攪拌20分鐘再將混合物加入水(600ml)中。冷卻至大約4℃保持2小時，過濾收集白色固體，用水洗并干燥，得到2-羥基-5-甲氧基苯甲醛肟(A)(9.84g)，為白色晶體;熔點119-120℃;NMR3.77(3H，s)，6.70(1H，d J＝2Hz)，6.90(2H，m)，7.47(1H，s)，8.19(1H，s)，9.39(1H，b);m/e168(M+H)+。
(Ⅱ)在乙酐(50ml)中含A(9.84g)的溶液回流加熱6小時?；旌衔镌谑覝叵蚂o置一夜加入劇烈攪拌的冰-水混合物(400ml)中。一小時后，過濾收集所得固體。將2M氫氧化鈉溶液(150ml)加入到攪拌的、這種固體在甲醇(50ml)中形成的溶液中，繼續(xù)攪拌1小時。用乙醚(50ml)洗滌所得到的澄清的溶液，用2M鹽酸酸化該溶液至PH4并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取?；旌系妮腿∫河盟?20ml)、再用飽和鹽水(20ml)洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)去除溶劑，得到2-氰基-4-甲氧基酚(B)(783g)，為白色固體，熔點128-138℃;NMR(250MHz，CDCl3/DMSOd6)3.66(3H，s)，6.86(3H，m);m/e167(M+NH4)+。
(Ⅲ)將無水碳酸鉀(1.38g)加入攪拌的在四氫呋喃(20ml)中含B(745mg)和2-溴-2-甲基丙醛(755mg)的溶液中?；旌衔锘亓骷訜?小時，在室溫下放置一夜。加入水(20ml)，混合物用乙醚(2×20ml)萃取?；旌系妮腿∫河盟?2×10ml)、再用飽和鹽水(10ml)洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余油用中壓色譜法(MPLC)提純，用在己烷中含25%體積/體積乙酸乙酯的溶液洗脫，得到2-(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛(677mg)，為無色油;NMR1.47(6H，s)，3.80(3H，s)，6.83(1H，d J＝9Hz)，7.03(2H，m)，9.86(1H，s);m/e237(M+NH4)+。
實施例51除了從4(Z)-6-〔(2，4，-順式)-2-苯基二氟甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯外，用與實施例12中敘述的相似工藝蒸發(fā)酸化反應混合物的萃取液，得到淺黃色油，用己烷研碎后固化。由乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶，得到4(Z)-6〔(2，4，5-順式)-2-苯基二氟甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(58%);熔點146-148℃;NMR1.34(1H，m)，1.64(1H，m)，1.99(3H，m)，2.23(2H，m)，3.96(1H，bdJ＝11Hz)，4.13(1H，bdJ＝11Hz)，5.09(3H，m)，5.35(1H，m)，7.13(1H，m)，7.46(3H，m)，7.60(3H，m)，8.51(2H，m);微區(qū)分析發(fā)現(xiàn)C，65.4;H，5.8;N，3.5%;
C22H23NF2O4要求C，65.5;H，5.7;N，3.5%;m/e404(M+H)+。
起始酯制備如下(Ⅰ)α，α-二氟苯基乙酸乙酯(1.0g)(根據(jù)Middleton和Bingham方法制備，J.Org.Chem.，1980，45，2883)在干甲苯(15ml)中攪拌的溶液，在氬氣氣氛中冷卻至-70℃并用15分鐘滴加1.5M在甲苯(3.5ml)含二異丁基氫化鋁的溶液。在-70℃再繼續(xù)攪拌1小時，加入甲醇(1ml)。溶液升溫到室溫并加入劇烈攪拌的冰-水混合物。繼續(xù)攪拌2小時，混合物通過硅藻土過濾并進行相分離。水相用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，混合有機相用飽和鹽水(2×20ml)洗滌再用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到油。經(jīng)MPLC，用在己烷中含20%體積/體積乙酸乙酯的溶液洗脫，得到760mg無色油(A)。NMR表明是α，α-二氟苯基乙醛和相應水合物及其半縮醛的混合物。
(Ⅱ)除了用醛混合物A而不是用六氟丙酮倍半水合物并在用色譜提純時用在己烷中含60%體積/體積乙酸乙酯做洗脫液外，用與實施例12(Ⅳ)相似的方法得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(苯基二氟甲基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯，為蠟狀固體(31%);NMR1.30(1H，m)，1.54(1H，m)，1.98(3H，m)，2.20(2H，m)，3.57(3H，s)，3.97(1H，dm J＝11Hz)，4.14(1H，d J＝11Hz)，5.08(3H，m)，5.31(1H，m)，7.33(1H，m)，7.47(3H，m)，7.61(3H，m)，8.49(1H，d J＝1Hz)，8.54(1H，dd J＝4，1Hz);m/e418(M+H)+。
實施例52除了用2-甲基-2-(2-甲磺酰苯氧基)丙醛作為醛外，用類似于實施例1中敘述的工藝，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-(4-甲磺酰苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的油，產(chǎn)率29%;NMR1.6(6H，s)，1.7-2.6(7H，m)，3.2(3H，s)，4.0-4.25(2H，m)，5.1(1H，s)，5.2-5.5(3H，m)，7.1-8.0(6H，m)，8.5-8.6(2H，m)。
由2-(甲基硫)酚制備必要的醛可用與在實施例16中敘述的由2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙醛制備的方法相類似的方法制備。得到的2-甲基-2-(2-甲磺酰苯氧基)丙醛是固體，產(chǎn)率51%(從羧酸酯得到);NMR1.55(6H，s)，3.25(3H，s)，6.85-7.55(3H，m)，8.0-8.5(1H，m)，9.85(1H，s)，伴隨下列中間產(chǎn)物的分離(a)2-甲基-2-(2-(甲基硫)苯氧基)丙酸乙酯油液(由酚計算產(chǎn)率38%);NMR1.25(3H，tJ＝7Hz)，1.6(6H，s)，2.4(3H，s)，4.25(2H，qJ＝7Hz)，6.7-7.2(4H，m);
(b)2-甲基-2-(2-甲磺酰苯氧基)丙酸乙酯油液(由(a)計算產(chǎn)率89%〕;NMR1.25(3H，tJ＝7Hz)，1.7(6H，s)，3.25(3H，s)，4.3(2H，qJ＝7Hz)，6.9-7.55(3H，m)，7.95-8.05(1H，m)。
實施例53-54用與實施例1所述的相同的工藝，2.91(3H，s)，4.23(2H，q J＝7Hz)，6.74(1H，d J＝9Hz)，7.21(1H，m)，7.35(1H，d J＝2Hz);m/e265(M+NH4)+，但分別用2-甲基-2-(2-甲基硫苯氧基)丙醛和2-甲基-2-(4-甲硫苯氧基)丙醛，得到(實施例53)4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-(2-甲基硫苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固體，產(chǎn)率45%;NMR1.45(3H，s)，1.5(3H，s)，1.55(2H，m)，2.2-2.5(8H，m)，4.0-4.25(2H，m)，5.0(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，7.0-7.7(6H，m)，8.5-8.6(2H，m);和(實施例54)4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-(4-甲基硫苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固體，產(chǎn)率26%;NMR1.35(3H，s)，1.4(3H，s)，1.6-1.8(2H，m)，2.2-2.5(8H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.9-7.75(6H，m)，8.5-8.6(2H，m)。
用類似于實施例16中敘述的關(guān)于2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙醛的方法得到起始物醛(a)2-甲基-2-(2-甲基硫苯氧基)丙醛，離析成油;NMR1.45(6H，s)，2.4(3H，s)，6.7-7.2(4H，m)，9.9(1H，s);產(chǎn)率53%，由還原2-甲基-2-(2-甲硫苯氧基)丙酸乙酯得到;和(b)2-甲基-2-(4-甲基硫苯氧基)丙醛，離析成油;NMR1.4(6H，s)，2.45(3H，s)，6.75-7.25(4H，m)，9.85(1H，s)。
實施例55除了由2-硫代苯氧基苯甲醛作為醛制備，用與在實施例1中所述的相似工藝得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-4-(3-吡啶基)-2-(2-硫代苯氧基苯氧基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固體，產(chǎn)率26%;NMR1.7-1.9(2H，m)，2.2-2.5(5H，m)，4.1-4.3(2H，m)，5.2-5.5(3H，m)，6.15(1H，m)，7.1-7.9(11H，m)，8.45-8.6(2H，m)。
2-硫代苯氧基苯甲醛用已知方法由2-氟苯甲醛和苯硫酚制備。
實施例56-57除了分別用2-甲基-2-(2-硝基-4-甲氧基苯氧基)丙醛和2-甲基-2-(2-甲基-6-硝基苯氧基)丙醛外，用與在實施例1中敘述的相似的方法得到(實施例56)4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基)-1-(2-硝基-4-甲氧基苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固體，產(chǎn)率10%;NMR1.35(6H，s)，1.45-1.7(2H，m)，2.1-2.4(5H，m)，3.75(3H，s)，3.85-4.1(2H，m)，4.75(1H，s)，5.0-5.4(3H，m)，6.9-7.55(5H，m)，8.4-8.5(2H，m);和(實施例57)4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-(2-甲基-6-硝基苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固體，產(chǎn)率7%;NMR1.25(3H，s)，1.3(3H，s)，1.45-1.65(2H，m)，2.05-2.4(8H，m)，3.8-4.05(2H，m)，4.7(1H，s)，5.0-5.5(3H，m)，6.95-7.5(5H，m)，8.35-8.5(2H，m)。
起始醛用與在實施例16中敘述的關(guān)于2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙醛相似的方法制備(a)2-甲基-2-(2-硝基-4-甲氧基苯氧基)丙醛，離析成橙黃色油;NMR1.45(6H，s)，3.8(3H，s)，6.9-7.3(3H，m)，9.85(1H，s);產(chǎn)率為41%，由2-甲基-2-(2-硝基-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯進行還原來得到，該酯本身為油;NMR1.3(3H，tJ＝7Hz)，1.6(6H，s)，3.8(3H，s)，4.25(2H，qJ＝7Hz)，7.0-7.3(3H，m);由4-甲氧基-2-硝基苯酚的烷基化得到，產(chǎn)率為8%;
(b)2-甲基-2-(2-甲基-6-硝基苯氧基)丙醛，離析成黃色油;NMR1.35(6H，s)，2.3(3H，s)，7.1-7.6(3H，m)，9.85(1H，s);由還原2-甲基-2-(2-甲基-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯得到，產(chǎn)率為65%，該酯本身為油;NMR1.35(3H，tJ＝7Hz)，1.5(6H，s)，2.3(3H，s)，4.25(2H，qJ＝7Hz)，7.05-7.55(3H，m);由2-甲基-6-硝基酚的烷基化得到，產(chǎn)率為8%。
實施例58除了用2-苯甲酰苯甲醛作為醛外，用與在實施例1中敘述的相似的工藝得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(2-苯甲酰苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固體，產(chǎn)率64%;NMR1.15-1.45(2H，m)，1.85-2.25(5H，m)，3.6-3.9(2H，m)，4.7-5.3(3H，m)，5.55(1H，m)，6.8-7.65(11H，m)，8.05-8.2(2H，m)。
得到的2-苯甲酰苯甲醛，固體，產(chǎn)率82%;NMR7.4-8.1(9H，m)，10.05(1H，s)，通過用草酰氯/二甲亞砜在-50℃到室溫氧化2-(α-羥苯甲基)苯甲醇得到，該醇是用氫化鋰鋁還原2-苯甲酰苯甲酸得到，固體，產(chǎn)率26%;NMR2.95(1H，brs)，4.45-4.65(2H，m)，6.05(1H，s)，7.2-7.4(9H，m)。
實施例59-60除了起始物用適當?shù)幕瘜W式R1·CHO的苯甲醛外，用類似于實施例23中敘述的工藝得到下列化合物(實施例59)4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-(苯硫基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，為無色固體，熔點118-120℃;NMR1.32(6H，s)，1.65(2H，m)，2.31(5H，m)，3.90(1H，d)，4.18(1H，d)，4.55(1H，s)，5.00(1H，d)，5.22(1H，m)，5.40(1H，m)，5.70(1H，m)，7.28(4H，m)，7.53(2H，m)，7.62(1H，d)，8.50(2H，m);m/e428(M+H)+;產(chǎn)率63%，由2-甲基-2-(苯硫基)丙醛;且(實施例60)4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-(4-氟苯硫基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，無色固體，熔點109-111℃;NMR1.33(6H，s)，1.64(2H，m)，2.34(5H，m)，3.90(1H，m)，4.18(1H，m)，4.56(1H，s)，5.02(1H，d)，5.31(2H，m)，6.94(2H，m)，7.35(1H，m)，7.55(3H，m)，8.52(2H，m);m/e 444(M-H)+;由2-甲基-2-(4-氟苯硫基)丙醛起始，產(chǎn)率61%。
用類似于實施例1(Ⅶ)部分中敘述的類似的工藝得到的起始物醛有以下性質(zhì)(a)2-甲基-2-(苯硫基)丙醛產(chǎn)率40%，油，NMR1.25(6H，s)，7.25(5H，m)，9.28(1H，s);m/e194(M+NH4)+;由苯硫醇和1，1-二氯-2-羥基-2-甲基丙烷起始;和(b)2-甲基-2-(4-氟苯硫基)丙醛，產(chǎn)率14%，油，NMR1.31(6H，s)，6.99(2H，m)，7.36(2H，m)，9.28(1H，s);m/e216(M+NH4)+;由4-氟苯硫醇和1，1-二氯-2-羥基-2-甲基丙烷起始。
實施例61在前述實施例23-60的任一實施例中敘述的酸催化醛/酮互換反應也可用4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(實施例14所述)而不是用2，2-二甲基衍生物(在實施例1(Ⅴ)部分中敘述的化合物(A)〕完成。一般可以得到產(chǎn)率大體相同的式Ⅰ化合物。
實施例62適于將本發(fā)明的化合物用于治療和預防之用的藥用劑量形式的例子包括下述片劑，膠囊劑，針劑和氣霧劑成份，它們可用在醫(yī)藥工藝上熟知的一般工藝得到并適用于人類的醫(yī)療和預防
(a)片劑Ⅰmg/片化合物Z＊1.0乳糖Ph.Eur.93.25Croscarmellosesodium4.0玉米淀粉膏(5%重量/體積用水調(diào)制的膏)0.75硬脂酸鎂1.0(b)片劑Ⅱmg/片化合物Z＊50乳糖Ph.Eur.223.75Croscarmellosesodium6.0玉米淀粉15.0聚乙烯吡咯烷酮(5%重量/體積用水調(diào)制的膏)2.25硬脂酸鎂3.0(c)片劑Ⅲmg/片化合物Z＊100乳糖Ph.Eur.182.75Croscarmellosesodium12.0玉米淀粉膏(5%重量/體積用水調(diào)制)2.25硬脂酸鎂3.0(d)膠囊mg/膠囊化合物Z＊10
乳糖488.5硬脂酸鎂1.5(e)針劑Ⅰ(50mg/ml)化合物Z＊(游離酸形式) 5.0%重量/體積1M氫氧化鈉溶液15.0%體積/體積0.1M鹽酸(以調(diào)到PH7.6)聚乙二醇4004.5%重量/體積注射用水到100%(f)針劑Ⅱ(10mg/ml)化合物Z＊(游離酸形式) 1.0%重量/體積磷酸鈉EP3.6%重量/體積0.1M氫氧化鈉溶液15.0%體積/體積注射用水到100%(g)針劑Ⅲ(1mg/ml，緩沖到PH6)化合物Z＊(游離酸形式) 0.1%重量/體積磷酸鈉BP2.26%重量/體積檸檬酸0.38%重量/體積聚乙二醇4003.5%重量/體積注射用水到100%
(h)氣霧劑Ⅰmg/ml化合物Z＊10.0脫水山梨醇三油酸酯13.5三氯氟甲烷910.0二氯二氟甲烷490.0(i)氣霧劑Ⅱmg/ml化合物Z＊0.2脫水山梨醇三油酸酯0.27三氯氟甲烷70.0二氯二氟甲烷280.0二氯四氟乙烷1094.0(j)氣霧劑Ⅲmg/ml化合物Z＊2.5脫水山梨醇三油酸酯3.38三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷1086.0二氯四氟乙烷191.6(k)氣霧劑Ⅳmg/ml化合物Z＊2.5大豆卵磷脂2.7三氯氟甲烷67.5
二氯二氟甲烷1086.0二氯四氟乙烷191.6注＊活性配合劑化合物Z是化學式Ⅰ的化合物或其鹽，例如在前述任一個實施例中所述的式Ⅰ的化合物，特別是在實施例18、19、20、46或48中所述的式Ⅰ的化合物。
片劑組合物(a)-(c)可用一般方法包覆腸溶衣，例如，用乙酸-鄰苯二甲酸纖維素包覆。氣霧組合物(h)-(k)可與標準的、計量藥量氣霧劑配劑一起使用，懸浮劑三油酸脫水山梨醇酯和大豆卵膦脂可被替換，例如用單油酸脫水山梨醇酯，倍半油酸脫水山梨醇酯，聚山梨酸酯80，油酸聚甘酯或油酸替代。
化學式(詳述)
方案1
試劑(Ⅰ)NaOEt，EtOH，溴化丙烯(Ⅱ)LiAlH4or LiBH4，THF(Ⅲ)TsOH，R1R2.CO or R1R2.C(OMe)2(Ⅳ)Zn(BH4)2，Et2O(Ⅴ)O3，CH2Cl2，然后Ph3P;或OSO4，NaIO4，t-BuOH，H2O(Ⅵ)NaH，DMSO，BrCH2CH(OMe)2(Ⅶ)H+，H2O注R＝(1-4C)烷基，如甲基(Me)或乙基(Et);
Ts＝對甲苯磺酰基方案2
試劑(Ⅰ)B2H6然后H2O2(Ⅱ)氯鉻酸吡啶鎓，CH2Cl2or DCCI，DMSO，吡啶，TFA(Ⅲ)NaBH4，EtOH;
(Ⅳ)TsCl，吡啶;然后NaI/丙酮，40-60℃(Ⅴ)1，3-二噻烷，LiN(i-Pr)2，THF at-78℃(Ⅵ)硝酸銨鈰(Ⅳ)，0℃
方案3
試劑(Ⅰ)戊烯酰氯/BuLi/THF/-78℃(Ⅱ)Bu2B.SO2CF3/(i-Pr)2NEt/吡啶甲醛/CH2Cl2;H2O2/PH7(Ⅲ)NaOR/ROH〔R＝(1-4C)alkylsuchasMe〕(Ⅳ)LiAlH4/THF (Ⅴ)R1R2.CO/對甲苯磺酸(P-Ts.OH)(Ⅵ)O3/CH2Cl2，then Me2S or Ph3P
試劑(Ⅰ)NaOEt，EtOH，Br(CH2)n·C≡C.A1.CO2R(Ⅱ)NaBH4;然后R1R2CO，TsOH(Ⅲ)NaOR/ROH(Ⅳ)LiAlH4/THF(Ⅴ)R1R2.CO/對甲苯磺酸(P-Ts.OH)(Ⅵ)O3/CH2Cl2，then Me2S or Ph3P〔R＝(1-4C)烷基，如甲基〕
權(quán)利要求
1.一種化學式Ⅰ的1，3-二噁烷鏈烯酸衍生物(化學式在權(quán)利要求書尾列出)，其中n是整數(shù)1或2；x是氫，羥基或(1-4C)烷氧基；y是亞甲氧基，亞乙烯基或亞乙基；A1是(1～6C)亞烷基；而且(a)，R2是氫，R1是萘基或苯硫(1～6C)烷基且最好帶有1或2個取代基選自鹵代基，氰基，硝基，(1～4C)烷基，(1～4C)烷氧基和三氟甲基，或R1是化學式R3A2-的基，其中R3是苯基，帶有的取代基選自(1～4C)烷基，(1～4C)烷氧基，羥基，(2～5C)鏈烯基，(1～4C)烷硫基，(1～4C)烷亞磺酰基，(1～4C)烷磺?；?，(2～5C)烷?；然?，[(1～4C)烷氧基]羰基，[N-(1～4C)烷基]氨甲?；?1～5C)烷酰氨基和(1～4C)烷基，其自身帶有(1～4C)烷氧基，氰基，羧基或[(1～4C)烷氧基]羰基，并且苯基可選擇帶有的第二個取代基選自(1～4C)烷基，(1～4C)烷氧基，鹵代基，三氟甲基，硝基和氰基；或者R3是噻吩基或呋喃基，其選擇帶有的1或2取代基分別選自鹵代基，(1～4C)烷基，硝基和氰基；A2是(1～6C)亞烷基，氧(1～6C)亞烷基或(2～6C)亞鏈烯基，其中任一個中直到三個碳原子可全部或部分被氟化，或A2是直接連接R3的鍵；或R1是化學式Q2·A3·Q1-的基，其中Q1和Q2是芳基部分，二者之一是苯基部分而另一個可是苯基，吡啶或萘基部分，可選擇帶有的取代基選自鹵代基，氰基，硝基，(1～4C)烷基，(1～4C)烷氧基和三氟甲基，而A3是氧基，硫基，亞磺?；?，磺?；?，羰基，氨甲?；?，亞氨基羰基，脲基，(1～6C)亞烷基，氧(1～6C)亞烷基，(2～6C)亞鏈烯基或Q1和Q2之間直接鍵連；(b)，R1是三氟乙基且R2是氫，或R1和R2兩個皆為三氟甲基；或者(c)，R1和R2是兩個獨立的烷基或連在一起形成亞烷基，諸如R1和R2連在一起含5～9個碳原子；R4是羥基，一個生理學可接受的醇殘基，或(1～4C)鏈烷磺酰胺基；或其藥物學可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n和y按權(quán)利要求1定義，x是氫，羥基或甲氧基;A1是亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基或1，1-二甲基亞乙基;且(a)，R2是氫;R1是萘基，1-甲基-1-(苯硫基)-乙基或苯硫甲基，可選擇帶有1或2個的取代基選自氟、氯、溴代基，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基，或R1是化學式R3A2-的基，其中的R3是苯基，其帶有的取代基選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羥基，乙烯基，2-丙烯基，3，3-二甲基丙烯基，甲硫基，乙硫基，甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；谆酋；?，乙磺酰基，乙酰基，丙酰基，丁?；?，2-氧丙基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，N-甲基氨甲酰基，N-丙基氨甲?；?，N-乙基氨甲?；?，甲酰胺基，乙酰胺基和丙酰胺基，從甲基，1-乙基，2-乙基，1-丙基，2-丙基和3-丙基的烷基中的任何一個其自身帶有的取代基選自甲氧基，乙氧基，氰基，羧基，甲氧羰基和乙氧羰基，苯基可選擇帶有的第二個取代基選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟代基，氯代基，溴代基，三氟甲基，硝基和氰基;或者R3是噻吩基或呋喃基，其選擇帶有1或2個的取代基分別選自氟、氯、溴代基，甲基，乙基，硝基和氰基;且A2是亞甲基，亞乙基，三亞甲基，亞異丙基，1，1-二甲基亞乙基，氧亞甲基，氧四亞甲基，1-氧-1-甲基乙基，2-氧-1，1-二甲基乙基，亞乙烯基，1，3-亞丙烯基或1，4-亞丁-2-烯基，其中任一個直到三個碳原子可全部或部分地氟化，或者A2是直接連到R3的鍵;或R1是化學式Q2·A3·Q1-的基，其中Q1和Q2是芳基部分，其一是苯基部分而另一個是苯、吡啶或萘基部分，可選擇帶有的取代基選自氟、氯、溴代基，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，且A3是氧基，硫基，亞磺?；酋；?，羰基，氨甲?；瑏啺被驶?，脲基，亞甲基，亞乙基，三亞甲基，亞異丙基，1，1-二甲基亞乙基，亞乙烯基，1，3-亞丙烯基，1，4-亞丁-2-烯基，氧亞甲基，氧亞乙基或者為Q1和Q2之間直接連接的鍵;(b)，R1是三氟乙基且R2是氫，或者R1和R2兩者皆為三氟甲基;或(c)，R1和R2兩個是獨立的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或戊基，或二者連在一起形成四亞甲基，五亞甲基和六亞甲基，其中任何一個可選擇帶有1或2個甲基取代基，如R1和R2連在一起含5～9個碳原子;且R4是羥基，生理學上可接受的醇殘基選自(1～6C)烷基，該烷基選擇帶有羥基或(1～4C)烷氧基;苯基和芐基;后兩個可選擇帶有1或2個的選擇取代基選自鹵代基，(1～4C)烷基和(1～4C)烷氧基，或R4是甲磺酰胺基，乙磺酰胺基或丁磺酰胺基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是1，X是氫，y是順式-亞乙烯基，A1是亞乙基，R4是羥基且R1和R2選自下列的結(jié)合形式(a)，R1和R2二者皆是三氟甲基;(b)，R1是噻吩基或呋喃基，可選擇含有鹵代基，氰基或硝基取代基，且R2是氫;(c)，R1是苯氧(1～4C)烷基，苯基部分含有的第一個取代基選自(1～4C)烷基和(1～4C)烷氧基，可選擇相連的第二個取代基選自(1～4C)烷基，(1～4C)烷氧基，鹵代基，硝基，三氟甲基和氰基，且R2是氫;(d)，R1是苯硫(1～4C)烷基，苯基部分可選擇帶有1或2個獨立的取代基選自(1～4C)烷基，(1～4)烷氧基，鹵代基，硝基，三氟甲基和氰基，R2是氫;(e)，R1是萘基，可選擇帶1或2個取代基選自鹵代基，(1～4C)烷基和硝基，且R2是氫;以及(f)，R1是苯甲基苯基，芐氧基苯基，(吡啶基甲氧基)苯基，(萘基甲氧基)苯基，苯氧苯基和(苯氧甲基)苯基。
4.一種化學式Ⅱ的化合物，其中A4是(1～4C)亞烷基;X1是氫或羥基;R5是萘基或噻吩基，可選擇帶有的取代基選自氰基，硝基，鹵代基和(1～4C)烷基，或者R5是化學式R6·A5-的基，其中R6是苯基，帶有的第一個取代基選自(1～4C)烷基，(1～4C)烷氧基，羥基，(2～5C)鏈烯基，(1～4C)烷硫基，(1～4C)烷亞磺?；?1～4C)烷磺酰基，(2～5C)鏈烷?；?，羧基，〔(1～4C)烷氧基〕羰基，〔N-(1～4C)烷基〕氨甲?；?，(1～5C)烷酰氨基和(1～4C)烷基，后者可帶有(1～4C)烷氧基，氰基，羧基或〔(1～4C)烷氧基〕羰基，所說的苯基可選擇帶有的第二個取代基選自(1～4C)烷基，(1～4C)烷氧基，鹵代基，三氟甲基，硝基和氰基，且A5是(1～4C)亞烷基，氧(1～4C)亞烷基，或直接鍵連R5;以及R4是羥基，生理學上可接受的醇殘基，或(1～4C)烷磺酰氨基;或其藥學上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中A4是亞乙基或三亞甲基;X1是氫;R4是羥基，甲氧基或乙氧基;R5選自1-萘基，2-萘基，2-氯-1-萘基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-氰基-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，4-溴-2-噻吩基，4-氯-2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基，2-呋喃基，5-溴-2-呋喃基，1-(4-甲氧苯氧基)-1-甲基乙基，1-(4-叔丁苯氧基)-1-甲基乙基，1-(2-甲氧苯氧基)-1-甲基乙基，1-(2-甲硫苯氧基)-1-甲乙基，1-(4-甲硫苯氧基)-1-甲基乙基，1-(2-甲磺酰苯氧基)-1-甲基乙基，1-(4-甲磺酰苯氧基)-1-甲基乙基，1-甲基-1-(2-甲基苯氧基)乙基，2-苯硫苯基，2-苯磺酰苯基，2-聯(lián)苯基，2-苯甲酰苯基，α，α-二氟苯甲基，1-甲基-1-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(4-甲基-2-硝基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-甲基-6-硝基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-氰基-4-甲苯氧基)乙基，1-甲基-1-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-氰基-5-甲苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-硝基苯氧基)乙基，1-(2-羥基苯氧基)-1-甲基乙基或(E)-2-甲氧基-苯乙烯基。
6.一種化學式Ⅱ的化合物，其中R5是苯硫(1～6C)烷基，苯基部分可選擇帶有1或2個獨立的取代基選自(1～4C)烷基，(1～4C)烷氧基，鹵代基，硝基，三氟甲基和氰基;X1是氫或羥基;A4是亞乙基或三亞甲基;且R4是羥基，生理學上可接受的醇殘基選自(1～6C)烷基，該烷基可選擇帶有羥基或(1～4C)烷氧基取代基;苯基;和芐基;后兩個可選擇帶1或2個取代基選自鹵代基，(1～4C)烷基和(1～4C)烷氧基，或者R4是甲磺酰氨基，乙磺酰氨基或丁磺酰氨基;或其藥學上可接受的鹽。
7.一種化學式Ⅲ的化合物，其中A4是(1～4C)亞烷基;X1是氫或羥基;A6是氧基，硫基，磺?；?，羰基，氨甲酰基，亞氨基羰基，(1～6C)亞烷基，氧(1～6C)亞烷基或直接鍵連Q3;Q3是苯基，吡啶基或萘基;R7和R8可獨立地選自氫，鹵代基，氰基，硝基，(1～4C)烷基，(1～4C)烷氧基和三氟甲基;且R4是羥基，生理學上可接受的醇殘基，或(1～4C)烷磺酰氨基;或其藥學上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A4是亞乙基或三亞甲基;X1是氫;R4是羥基，甲氧基，乙氧基;R7是選自氫，氟、氯、溴代基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和三氟甲基;化學式R8·Q3·A6-的基團選自苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苯基，苯甲酰基，芐基，芐氧基，4-氰基芐氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯氧甲基，2-萘基甲氧基，2，5-二甲氧基芐氧基，4-硝基芐氧基和3-氰基芐氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8的任一種化合物，其中R4是羥基，X或X1是氫，且A4是亞乙基。
10.一種化合物，選自4(Z)-6-〔(2，4，5)-順式)-2-(1-〔2-甲基苯氧基〕-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸;4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔2-硝基-4-甲基苯氧基〕-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸;4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔2-羥基苯氧基〕-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸;4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔2-氰基-4-甲基苯氧基〕-1-甲基乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸;4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-〔2-氰基-4-甲氧基苯氧基〕-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸;4(Z)-6-〔(2S，4S，5R)-2-〔1-甲基-1-(2-硝基-4-甲基苯氧基)乙基〕-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸;或其生理學上可接受的能夠生物降解的酯或(1～4C)鏈烷磺酰胺;或其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)以上任一項權(quán)利要求化合物的鹽，選自堿金屬和堿土金屬的鹽，銨鹽，有機銨鹽和能與季堿生成生理學可接受的陽離子，以及與生理學可接受的陰離子生成的酸鹽，如與無機酸的鹽。
12.一種制備權(quán)利要求1中化學式Ⅰ的化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其特征在于(a)，一種化學式Ⅳ的二醇衍生物，其中T1和T2二者之一是氫，另一個是氫或化學式-CRaRbOH的基團，其中的Ra和Rb是可同可不同的(1～4C)烷基，該衍生物與化學式R1·CHO的醛衍生物反應，或與其縮醛，半縮醛或水合物反應;(b)，化學式Ⅴ的1，3-二噁烷，其中的Ra和Rb二者之一是氫，甲基或乙基而另一個是甲基或乙基，該物在酸存在條件下與化學式R1·CHO的過量的醛反應，或與其水合物，縮醛或半縮醛反應;(c)，化學式Ⅰ的化合物，其中R1是五氟乙基，為制備該化合物，將化學式Ⅳ的化合物，其中的T1和T2之一是氫而另一個是烷磺?；蚍蓟酋；?，與化學式R1·CHO的醛或其水合物，縮醛，半縮醛在存在酸催化條件下反應，隨后通過堿催化使無環(huán)中間體成環(huán)而得;(d)，為得到y(tǒng)是亞乙烯基及R4是羥基的化學式Ⅰ化合物，將化學式Ⅵ的醛與一種化學式R3P＝CH·A1·CO-2M+的維悌希試劑反應，其中的R是(1～6C)烷基或芳基，M+是一種陽離子;(e)，為得X是羥基的化學式Ⅰ化合物，將P為羥基保護基的化學式Ⅶ的化合物脫保護即可;(f)，對于R1中含-羥基的化學式Ⅰ化合物，可將化學式Ⅰ化合物的相應被保護的衍生物中的羥基脫保護;(g)，分解化學式Ⅷ的一種酯，其中R9是(1～6C)烷基，苯基或芐基，后兩個可選擇地帶有1或2個取代基為鹵代基，(1～4C)烷基或(1～4C)烷氧基;(h)，為得到y(tǒng)是亞乙基的化學式Ⅰ化合物，可將y2是亞乙烯基或亞乙炔基的化學式Ⅸ化合物氫化;或(i)，對于y是亞甲氧基的化合物，可將化學式Ⅹ的醇與化學式Ⅺ的鏈烷酸衍生物起反應，其中的L是一種合適的離去基;此后，當需要化學式Ⅰ化合物的鹽時，將化學式Ⅰ化合物與適當?shù)哪艿玫缴韺W可接受離子的堿或酸起反應，或用任何其他的常規(guī)成鹽方法得到;當需要化學式Ⅰ化合物的旋光形式時，可用旋光起始材料通過上述的一種工藝得到，或通過拆解化學式Ⅰ化合物的外消旋形式;且其中的R1，R2，R4，n，y，A1和x具有上述權(quán)利要求1～3或9中所限定的任何一種意義;其中用羅馬數(shù)字表示的化學式在權(quán)利要求書末端給出。
13.一種藥用組合物，其中包括一種化學式Ⅰ化合物或其一種藥物學可接受的鹽，還同時包括藥學可接受的稀釋劑或載體。上述權(quán)利要求中，化學結(jié)構(gòu)式如下化學式(詳述)
全文摘要
本發(fā)明闡述了新的，有藥學用途的式I的1，3-二烷鏈烯酸衍生物，式I含有一在二烷環(huán)的4位置上有一吡啶基并在2，4，5位上有順式關(guān)系的立體化學基中，X是氫，烷氧基或羥基，Y是亞乙烯基，n是1或者2，A
文檔編號C07D405/04GK1041942SQ8910878
公開日1990年5月9日 申請日期1989年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月21日
發(fā)明者安德魯·喬治·布魯斯特, 喬治·羅伯特·布朗, 阿倫·威靈頓·福爾, 雷金納德·杰塞普, 邁克爾·詹姆斯·史密瑟斯 申請人:帝國化學工業(yè)公司