用于制備咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑衍生物的方法
【專利摘要】本文提供的是用于制備N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法。N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲用于治療、預(yù)防和/或控制疾病或病癥，包括但不限于增生性疾病、FLT-3介導(dǎo)的疾病和癌癥。N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲由以下結(jié)構(gòu)代表：
【專利說明】用于制備咪睡并口，1-b] [1, 3]苯并唾睡衍生物的方法
[0001] 本申請是申請日為2010年11月04日、申請?zhí)枮?01080047107. 1、名稱為"用于 制備咪哇并巧，1-b] [1，3]苯并喔哇衍生物的方法"的發(fā)明申請的分案。
[0002] I.相關(guān)申請的交叉參考
[0003] 本申請要求2009年11月5日提交的美國臨時申請No. 61/258,550的優(yōu)先權(quán)，在 此引入該相關(guān)申請的全部公開內(nèi)容作為參考。
[0004] II.領(lǐng)域
[0005] 本文提供的是用于制備N- (5-叔下基-異嗯哇-3-基）-N ' - {4- [7- (2-嗎 晰-4-基-己氧基）咪哇并巧，1-b] [1，3]苯并喔哇-2-基]苯基}脈或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法。N- (5-叔下基-異嗯哇-3-基）-N' - {4- [7- (2-嗎 晰-4-基-己氧基）咪哇并巧，1-b] [1，3]苯并喔哇-2-基]苯基}脈用于治療、預(yù)防和/ 或控制疾病或病癥，包括但不限于增生性疾病、FLT-3介導(dǎo)的疾病和癌癥。
[0006] III.背景
[0007] 蛋白激酶是催化蛋白的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的輕基磯酸化作用的酶。 蛋白激酶，例如受體酪氨酸激酶（RTK)，可W用作生長因子受體，并在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑方面起著重要作用，例如細(xì)胞周期、細(xì)胞生長、細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡。RTK的異?；?過度活性或活性下調(diào)已經(jīng)在許多疾病狀態(tài)中觀察到，包括良性和惡性增殖奈亂，W及炎性 奈亂和由于免疫系統(tǒng)的不適當(dāng)激活引起的免疫系統(tǒng)奈亂，例如，引起自身免疫性疾。
[0008] 某些激酶的抑制劑還可能在疾病的治療中具有效用，其中激酶雖然沒有誤調(diào)節(jié)， 但是對于維護(hù)疾病狀態(tài)是必不可少的。在該種情況下，激酶活性的抑制可W作為該些病癥 的姑息療法或作為治愈療法。例如，許多病毒，如人類乳頭狀瘤病毒，擾亂細(xì)胞周期并驅(qū)動 細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的S期。參見，例如，Vousden，F(xiàn)ASEB J. 7,872-879(1993)。啟動激酶抑 制劑活性的關(guān)鍵S期抑制可防止在病毒感染后細(xì)胞進(jìn)入DNA合成階段，從而破壞病毒的生 命周期并防止病毒復(fù)制。同樣的原則也可W被用來保護(hù)身體的正常細(xì)胞免受細(xì)胞周期特異 性化療藥物的毒性。參見，例如，Stone等人，Cancer Res. 56,3199-3202(1996) ;Kohn等人， J. Cell. Biochem. 54,44-52(1994)。
[0009] Fms樣酪氨酸激酶3 (化T3)，也被稱為化K-2 (胎肝激酶2)和STK-1 (干細(xì)胞激酶 1)，在造血干細(xì)胞的增殖和分化中起重要作用?；疶3受體激酶在正常造血細(xì)胞、胎盤、性腺 和腦中表達(dá)。該種激酶在髓系患者和急性淋己細(xì)胞白血病患者的一部分中多于80%的細(xì)胞 上W非常高的水平表達(dá)。該種酶還可W在來自具有急淋變的慢性髓細(xì)胞性白血病的患者的 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。
[0010] 此外，F(xiàn)LT3激酶在30%的急性髓系白血?。ˋML)和在急性淋己細(xì)胞白血病（A化） 的子集中突變，參見，例如，Gilliland 等人，Blood 100,1532-1542(2002) ;Stirewalt 等 人，化t. Rev. Cancer 3,650-665(2003)。在化T3中最常見的活化突變是在近膜區(qū)內(nèi)的內(nèi)部 級聯(lián)重復(fù)。在激酶結(jié)構(gòu)域中的點突變、插入或刪除是不常見的。該些突變化T3激酶的一些 是組成活性的?；疶3突變已經(jīng)與預(yù)后不良相關(guān)。參見，例如，Malempati等人，Blood 104， 11(2004)。
[0011] 多于十幾種已知的化T3抑制劑正在開發(fā)并且一些已經(jīng)對于AML顯示出大有希望 的臨床效果。參見，例如，Levis等人，Int. J. Hematol. 82,100-107 (2005)。據(jù)報道，一些小 分子化T3抑制劑有效地誘導(dǎo)具有化T3活化突變的細(xì)胞系的調(diào)亡并延長在骨髓細(xì)胞中表達(dá) 突變化T3的小鼠的存活率。參見，例如，Levis等人，Blood 99,3885-3891(2002) ;Kelly等 人，Cancer Cell 1,421-432(2002) ;Weisberg 等人，Cancer Cell 1,433-443 (2002) ;Yee 等人，Blood 100, 2941-2949 (2002)。
[0012] 此外，癌癥是世界范圍內(nèi)的重大公共健康問題。僅在美國，2006年有大約56萬 人死于癌癥。參見，例如，U.S.Modality Data 2006, ^tional Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention(2009)。許多類型的癌癥已 經(jīng)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有記載。其例子包括但不限于W下癌癥：血癌、骨癌、皮膚癌、肺癌、結(jié)腸癌、 乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌、腎癌、膀脫癌、膜腺癌和肝癌。隨著一般的人口老齡化和隨 著新形式癌癥的發(fā)展，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。持續(xù)需要治療癌癥受試者的有效療法。
[0013] 激酶抑制劑目前正在探索W治療疾病，如增生性疾病、FLT-3介導(dǎo)的疾病和癌癥。 盡管在識別抑制激酶的小分子方面已經(jīng)成功，但持續(xù)需要新的激酶抑制劑化合物和安全、 有效、可擴展和/或經(jīng)濟上可行的方法來制備該些激酶抑制劑化合物，例如，適于人類使用 的在商業(yè)規(guī)模上制備激酶抑制劑的方法，和/或具有其他潛在優(yōu)勢的方法。
[0014] 本文提供的是制備N- (5-叔下基-異嗯哇-3-基）-N' - {4- [7- (2-嗎晰-4-基-己 氧基）咪哇并巧，1-b] [1，3]苯并喔哇-2-基]苯基}脈的新方法。N-(5-叔下基-異嗯 哇-3-基）-N' -{4-[7-(2-嗎晰-4-基-己氧基）咪哇并巧，1-b] [1，3]苯并喔哇-2-基] 苯基}脈披露在美國專利申請公開No. 2007/0232604、2009/0123418和2009/0131426中， 每一個的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
[0015] 在本申請的該部分中對任何參考文獻(xiàn)的引用不應(yīng)被解釋為承認(rèn)該參考文獻(xiàn)是本 申請的現(xiàn)有技術(shù)。
[0016] IV.概述
[0017] 本文提供的是用于制備N-(5-叔了基-異嗯哇-3-基）-N' -{4-[7-(2-嗎 晰-4-基-己氧基）咪哇并巧，1-b] [1，引苯并喔哇-2-基]苯基}脈（I)或其 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法。N-(5-叔下基-異嗯 哇-3-基）-N' -{4-[7-(2-嗎晰-4-基-己氧基）咪哇并巧，1-b] [1，3]苯并喔哇-2-基] 苯基}脈由W下結(jié)構(gòu)代表：
[0018]
【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-2-(4-硝基苯基）咪唑并[2, 1-b]苯并 噻唑的方法，包括以下步驟： 使2-(4-硝基苯基）咪唑并[2,Ι-b]苯并噻唑-7-醇與4-(2-取代的-乙基）嗎啉衍 生物（VI)反應(yīng)，
其中X2是離去基團(tuán)，生成7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-2-(4-硝基苯基）咪唑并 [2,Ι-b]苯并噻唑。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，還包括以下步驟： 還原7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-2-(4-硝基苯基）咪唑并[2,Ι-b]苯并噻唑，生成 7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-2-(4-氨基苯基）咪唑并[2,Ι-b]苯并噻唑。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中2-(4-硝基苯基）咪唑并[2,Ι-b]苯并噻唑-7-醇通 過在醇溶劑中，在至少一個碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下，使2-氨基-6-羥基苯并噻唑與2-取 代的4' -硝基苯乙酮衍生物（IV)反應(yīng)制備得到， 其中X1是尚去基團(tuán)。
【文檔編號】C07D513/04GK104447801SQ201410734161
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2010年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2009年11月5日
【發(fā)明者】蒂莫西·大衛(wèi)·格羅斯, 阿昌佩塔·拉坦·普拉薩德, 簡納基蘭姆·拉奧·希提奈尼 申請人:埃姆比特生物科學(xué)公司