一種(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種奧扎格雷中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及(E)-4-(咪唑基甲 基）肉桂酸甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧札格雷是世界上第一個(gè)上市的強(qiáng)力血栓素合成酶抑制劑，由日本Ono和Kissei 藥品工業(yè)株式會(huì)社合作研究并于1988年4月首次上市。其鈉鹽臨床主要應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔 出血術(shù)后腦痙攣以及腦缺血癥狀的治療。（E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯為奧扎格雷關(guān)鍵 的中間體，其生產(chǎn)方法和所得產(chǎn)品質(zhì)量嚴(yán)重影響奧扎格雷藥品的質(zhì)量。例如，一種方法采用 先制備咪唑鹽，再與對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯反應(yīng)生成(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯，但其 咪唑鹽制備過(guò)程繁瑣、周期長(zhǎng)，對(duì)于制備奧扎格雷的周期及成本造成影響。另一種雖然采用 咪唑和對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯反應(yīng)經(jīng)過(guò)N-烷基化生產(chǎn)(E) -4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯，但是 其采用原料及過(guò)程復(fù)雜，且雜質(zhì)一般都在10-15%，去除雜質(zhì)的過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，同時(shí)，其采用 的操作方法產(chǎn)率較低，并且反應(yīng)中使用危險(xiǎn)物質(zhì)金屬鈉等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是針對(duì)上述存在的缺陷而提供一種(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸 甲酯的制備方法。該方法采用對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸鉀或碳酸鈉、咪唑、乙腈進(jìn)行反應(yīng)， 無(wú)需使用金屬鈉、氫化鈉等危險(xiǎn)物質(zhì);直接回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢除去溶劑即可，反應(yīng)簡(jiǎn)單。使 用本技術(shù)方案制備（E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯不但能大幅縮短生產(chǎn)周期、降低成本 及勞動(dòng)強(qiáng)度，還能提尚廣品的收率。
[0004] 本發(fā)明的一種(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法技術(shù)方案為，反應(yīng)式如 下：
一種(E) -4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，包括以下步驟： (1) 將乙腈置入反應(yīng)釜中，攪拌下加入對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸鉀或碳酸鈉、咪唑； (2) 將步驟（1)中的溶液加熱升溫至回流，回流完降至室溫； (3) 將步驟(2)中物料進(jìn)行減壓蒸除乙腈； (4) 在步驟(3)中蒸除乙腈后的物料中加入去離子水?dāng)嚢栉鼍В鼍戤吅笏V，濕品 烘料，得到(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯。
[0005] 步驟(1)中，攪拌轉(zhuǎn)速30-150轉(zhuǎn)/分鐘。
[0006] 步驟（1)中，對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸鉀、咪唑、乙腈的重量比為：1:0.6-0.9: 0.2-0.5:7-10〇
[0007] 優(yōu)選的，步驟（1)中，對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸鉀、咪唑、乙腈的重量比為：1: 0.85:0.3:7〇
[0008] 步驟(2)中回流反應(yīng)3-8小時(shí)。
[0009] 步驟(4)中，去離子水與對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯的重量比為5-10:1。
[0010] 優(yōu)選的，步驟⑷中，去離子水與對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯的重量比為6:1。
[0011] 步驟(4)中，濕品60-70°C下烘料18-24小時(shí)。
[0012]所述的一種(E) -4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，步驟為： (1) 將245kg乙腈置入500L反應(yīng)釜中，攪拌下加入35kg對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、30kg碳酸 鉀、10.5kg咪唑，得到混合液； (2) 將步驟（1)中的溶液加熱升溫至回流，回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完降至室溫； (3) 將步驟(2)中物料進(jìn)行減壓蒸除乙腈； (4) 在步驟(3)中蒸除乙腈后的物料中加入210kg去離子水?dāng)嚢栉鼍?，得?E)-4-(咪唑 基甲基）肉桂酸甲酯。甩濾后在70°C下烘料24小時(shí)，得到（E) -4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯 30.5kg，純度為99.2%，收率為91.5%。
[0013] 本發(fā)明的（E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法有益效果為:采用本發(fā)明 所述的奧扎格雷中間體的制備方法得到的(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯具有收率和純 度高的優(yōu)點(diǎn)，液相純度達(dá)到99.2%以上，收率高達(dá)91.5%左右，并且該方法操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí) 間短。而且反應(yīng)中使用的溶劑單一，反應(yīng)容易控制;得到的(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯 原料成本較低、生產(chǎn)周期較短。從而為奧扎格雷的制備降低了生產(chǎn)成本、縮短了生產(chǎn)周期。
[0014] 1.本發(fā)明使用碳酸鉀或碳酸鈉后能有效的吸收反應(yīng)產(chǎn)生的水，降低副反應(yīng)的產(chǎn) 生，提尚廣品的收率。
[0015] 2.本發(fā)明使用碳酸鉀或碳酸鈉后無(wú)需進(jìn)行回流分水，直接反應(yīng)降低生產(chǎn)能耗、縮 短生產(chǎn)周期。
[0016] 3.本發(fā)明使用碳酸鉀或碳酸鈉后避免使用金屬鈉等危險(xiǎn)程度較高的原料，提高操 作者安全性。
[0017]【附圖說(shuō)明】： 圖1所示為本發(fā)明實(shí)施例1所制備產(chǎn)品的液相色譜圖；
【具體實(shí)施方式】： 為了更好地理解本發(fā)明，下面用具體實(shí)例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但是本發(fā)明 并不局限于此。
[0018] 實(shí)施例1 將245kg乙腈置入500L反應(yīng)釜中，攪拌下加入35kg對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、30kg碳酸鉀、 10.5kg咪唑，得到混合液;加熱升溫至回流，回流反應(yīng)4小時(shí)后改蒸餾除去溶劑乙腈;降溫加 入210kg去離子水?dāng)嚢栉鼍?，析晶完畢后甩濾，濕品在70°C下烘料22小時(shí)，得到(E)-4-(咪唑 基甲基）肉桂酸甲酯30.7kg。純度為99.25%，收率為92%。
[0019] 本制備方法所得(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯采用高效液相色譜法檢測(cè)：用十 八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水為流動(dòng)相，在特定波長(zhǎng)及流速下檢測(cè)，并以面積 歸一法計(jì)算所得液相色譜圖如說(shuō)明書(shū)附圖圖1所示。
[0020] 實(shí)施例2: 將450kg乙腈置入1000L反應(yīng)爸中，攪拌下加入70kg對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、50.6kg碳酸 鈉、21kg咪唑，得到混合液；加熱升溫至回流，回流反應(yīng)6小時(shí)后減壓蒸除乙腈；降溫加入 420kg去離子水?dāng)嚢栉鼍?，析晶完畢后甩濾，濕品70°C下烘料24小時(shí)，得到(E)-4-(咪唑基甲 基）肉桂酸甲酯61kg。純度為99.38%，收率為91.5%。純度檢測(cè)方法同實(shí)施例1。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將乙腈置入反應(yīng)釜中，攪拌下加入對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸鉀或碳酸鈉、咪唑； (2) 將步驟（1)中的溶液加熱升溫至回流，回流完降至室溫； (3) 將步驟(2)中物料進(jìn)行減壓蒸除乙腈； (4) 在步驟(3)中蒸除乙腈后的物料中加入去離子水?dāng)嚢栉鼍?，析晶完畢后甩濾，濕品 烘料，得到(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在 于，步驟（1)中，對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸鉀、咪唑、乙腈的重量比為：1:0.6-0.9:0.2-0.5: 7-10〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在 于，步驟(1)中，對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸鉀、咪唑、乙腈的重量比為：1:0.85:0.3:7。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在 于，步驟(1)中，攪拌轉(zhuǎn)速30-150轉(zhuǎn)/分鐘。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在 于，步驟(2)中回流反應(yīng)3-8小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在 于，步驟(4)中，去離子水與對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯的重量比為5-10:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在 于，步驟(4)中，去離子水與對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯的重量比為6:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在 于，步驟(4)中，濕品60-70°C下烘料18-24小時(shí)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在 于，步驟為： (1) 將245kg乙腈置入500L反應(yīng)釜中，攪拌下加入35kg對(duì)溴甲基肉桂酸甲酯、30kg碳酸 鉀、10.5kg咪唑，得到混合液； (2) 將步驟（1)中的溶液加熱升溫至回流，回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完降至室溫； (3) 將步驟(2)中物料進(jìn)行減壓蒸除乙腈； (4) 在步驟(3)中蒸除乙腈后的物料中加入210kg去離子水?dāng)嚢栉鼍В玫?E)-4-(咪 唑基甲基）肉桂酸甲酯，甩濾后70°C烘料24小時(shí)，得到（E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯 30.5kg，純度為99.2%，收率為91.5%。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種奧扎格雷中間體(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制備方法。該方法采用溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸鉀或碳酸鈉、咪唑、乙腈進(jìn)行反應(yīng)，使(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的生產(chǎn)周期大幅縮短、操作簡(jiǎn)單、成本降低。
【IPC分類(lèi)】C07D233/56
【公開(kāi)號(hào)】CN105418510
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201511002015
【發(fā)明人】趙忠貴, 王永廣, 王文新, 曹曉華, 劉學(xué)文
【申請(qǐng)人】濟(jì)南誠(chéng)匯雙達(dá)化工有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月23日
【申請(qǐng)日】2015年12月29日