一種6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法
【專利說(shuō)明】-種6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲腈的制 備方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡 啶_3_甲腈的制備方法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 2014. 06. 25公布的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法中公開(kāi)了制備咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈衍生物的過(guò)程： 在50mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（5. 19g，30mmol)和DMF-DMA (18mL)，加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為100-105°C，3. 5h后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去 DMF-DMA，轉(zhuǎn)移至IOOmL燒瓶中，不需進(jìn)一步處理，直接加入30mLDMA、5. IOg碳酸氫鉀和 6. 12g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為140-145°C，18h后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至 大燒杯中，加入200mL乙酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分洗滌；濾液中加入150mL水， 萃取，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去乙酸乙酯得棕色固體，此棕色固體用無(wú)水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:1溶液分別 重結(jié)晶后得4. 42g淡黃色固體，產(chǎn)率66. 4%。
[0003] 6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈作為咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲 腈衍生物的一種，是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成，也可應(yīng)用于 農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。
[0004] (三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡(jiǎn)單合理、成本低，產(chǎn)品純度 高，適于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)的6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方 法。
[0005] 本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，其特殊之處在于： 包括以下步驟： N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料，與2-氨基-3-羥基-5-溴 吡啶按一定的比例在40-100°C下反應(yīng)制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-溴-3-羥基-吡啶） 基-甲脒中間體，該中間體不需提純，在堿作用下，在一定溶劑中，與一定比例的溴乙腈在 50-160°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗絳、無(wú)水硫酸鈉干 燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品 經(jīng)重結(jié)晶得純品。
[0006] 本發(fā)明的6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，2-氨 基-3-羥基-5-溴吡啶與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛比例為5 :1 - 1 :5。
[0007] 本發(fā)明的6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，2-氨 基-3-羥基-5-溴吡啶與溴乙腈比例為5:1- 1: 5。
[0008] 本發(fā)明的6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，溶劑為乙 腈，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，二氧六環(huán)，甲苯中一種。
[0009] 本發(fā)明的6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，堿為碳酸 氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，三乙胺中一種。
[0010] 本發(fā)明的6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，粗產(chǎn)品用 正己烷：乙酸乙酯體積比為1 :1的的混合溶液重結(jié)晶得純品。
[0011] 本發(fā)明的6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，N，N-二 甲基甲酰胺二甲基縮醛與2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶在40-KKTC下反應(yīng)，經(jīng)2-8小時(shí)制 得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-溴-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，該中間體不需提純，在堿 作用下，在一定溶劑中，與溴乙腈在50-160°C反應(yīng)3-15小時(shí)。
[0012] 本發(fā)明6-溴-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成工藝及合成步驟 如下：
本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)原料比較易得，價(jià)格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控 制，后處理簡(jiǎn)單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
[0013] (四）【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1 600mmol (71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料，與 2_氨基-3-羥基-5-溴吡啶（37. 8g)在40 °C下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束制得N，N-二甲 基-Ν' -2-(5-溴-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基甲酰 胺二甲基縮醛，加入120 1^(1148)1^二甲基甲酰胺（01^)，似!1〇)3(25.28,300111111〇1)，按 2_氨基-3-羥基-5-溴吡啶與溴乙腈1:1. 5的比例加入溴乙腈（50. lg，300mmol )，50°C反應(yīng) 10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用 乙酸乙酯萃?。?X200 mL)，合并有機(jī)相，用水洗滌（2X150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌， 無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得6-溴-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈粗 產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品44. 3g，產(chǎn)率 80. 5%〇
[0014] 實(shí)施例2 eOOmmol (71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料，與2-氨 基-3-羥基-5-溴吡啶（113.4g，600mmol)按1:1的比例在70°C下反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-溴-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的 N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加入120 mL (125g)二氧六環(huán)，K2C03(2(X8g，150mmol)，按 2_氨基-3-羥基-5-溴吡啶與溴乙腈比例1:1加入溴乙腈（100. 2g，600mmol )，80 °C反應(yīng) 10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用 乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有機(jī)相，用水洗滌（2X150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌， 無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得6-溴-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈粗 產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品94. 4g，產(chǎn)率 56. 8%。
[0015] 實(shí)施例3 600mm〇l(71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料，與2-氨 基-3-羥基-5-溴吡啶（（18. 9g，IOOmmol)按6:1的比例在60°C下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-溴-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的 N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加入120 mL(103g)甲苯，三乙胺（30. 3g，300mmol)按2-氨 基-3-羥基-5-溴吡啶與溴乙腈比例1:3加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，100°C下反應(yīng)8小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸 乙酯萃?。?X200 mL)，合并有機(jī)相，用水洗滌（2X150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水 Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品， 該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1 :1(體積比)的混合溶液重結(jié)晶得純品18. 64g，產(chǎn)率67. 1%。
[0016] 實(shí)施例4 600mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應(yīng)原料，與2-氨基-3-羥 基-5-溴吡啶（56. 7g，300mmol)按2:1的比例在60°C下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束制得N，N-二 甲基-Ν'-2-(5-溴-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基甲酰 胺二甲基縮醛，加入12〇1111^(1258)二氧六環(huán)，似2(1)3(15.98，15〇1111]1〇1)，按照2-氨基-3-輕 基-5-溴吡啶與溴乙腈比例為1:1加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，100°C下反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取 (3X200 mL)，合并有機(jī)相，用水洗滌（2X 150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2S04干 燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得6_漠_8_乙臆氧基味挫并[1，2_a]吡啶_3_甲臆粗廣品，該粗廣品 經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品57. 07g，產(chǎn)率68. 7%。
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