2,3-二取代喹喔啉衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了2,3-二取代喹喔啉衍生物的一種新型制備方法。以芳胺和1,3-二羰基-2-肟類化合物為原料進行縮合后，利用分子內(nèi)氮正離子的親電取代反應進行環(huán)化，巧妙地將“縮合-環(huán)化”反應聯(lián)系起來，兩步一釜法操作得到苯環(huán)上具有不同取代基的2,3-二取代喹喔啉衍生物。與傳統(tǒng)合成方法相比，該方法原料廉價易得，過程中無需對中間產(chǎn)物進行處理，簡化了合成步驟，特別是芳胺類化合物在苯環(huán)上存在多種取代方式，實現(xiàn)了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣化，有利于對喹喔啉衍生物的深入研究。利用本發(fā)明的方法還獲得了18個未見報道的新化合物。
【專利說明】2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及喹喔啉（Quinoxaline)衍生物，具體是喹喔啉衍生物的制備方法，更 具體是2，3-二取代喹喔啉衍生物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 喹喔啉（Quinoxaline)又叫苯并吡嗪或1，4-二氮萘，是一類重要的苯并雜環(huán)化 合物，廣泛應用于制藥工業(yè)。
[0003] 喹喔啉衍生物具有廣泛的生物活性，具有多種官能團不同取代的喹喔啉衍生物具 有抗阿爾茨海默病 [1]、中樞神經(jīng)疾病[2]、藥物濫用的活性[3]，同樣顯示出抗病毒[4]、抗腫瘤、 抗菌、抗真菌、抗炎、抗結(jié)核病 [5]、抗驚厥、抗瘧疾的特性，也可用作抗利什曼蟲藥[6]以及殺 錐蟲藥[7]。在臨床試驗中，許多抗病毒、抗癌、抗菌的候選藥物中都含有喹喔啉母核結(jié)構(gòu)
[8~9] 〇
[0004] 由于喹喔啉的重要性，其合成方法研究受到了人們的廣泛關(guān)注。喹喔啉衍生物的 經(jīng)典合成方法是基于Hinsberg法 [1°]和K5rner法[11]的合成策略，這些方法主要依賴于 1，2-芳香二胺衍生物與含有1，2-二羰基的化合物縮合反應 [12]，如1，2-二酮、1，2-酮酯或 草酸衍生物。盡管這些方法都能夠得到理想的產(chǎn)物，但是仍然存在許多缺點和不足。例如 底物范圍狹窄，反應條件苛刻（時間長、溫度高），需要價格昂貴、對環(huán)境有害且難以回收的 催化劑等。
[0005] 涉及的參考文獻如下：
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為克服已有技術(shù)的不足，提供試劑材料廉價易得、反應時間較短、處理簡單、產(chǎn)率 也令人較為滿意的制備喹喔啉衍生物的新方法，本發(fā)明提供一種2，3-二取代喹喔啉衍生 物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明以芳胺和1，3-二羰基-2-肟類化合物為原料進行縮合后，利用分子內(nèi)氮正 離子的親電取代反應進行環(huán)化，巧妙地將"縮合-環(huán)化"反應聯(lián)系起來，兩步一釜法操作得 到苯環(huán)上具有不同取代基的2，3-二取代喹喔啉衍生物。
[0008] 所述芳胺選自：萘胺、苯胺、鄰甲基苯胺、對甲基苯胺、對甲氧基苯胺、對氟苯胺、對 溴苯胺、3, 4-二甲基苯胺、3, 4-二甲氧基苯胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。
[0009] 所述2-肟基-1，3-二羰基化合物選自：肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯 甲酰乙酸乙酯。這些化合物按照文獻（Nikitina, P. A. ; Kuz'mina, L. G. ; Perevalov, V. Ρ·; Tkach, Ι· I. TfeiraAei/ro/?，2013，69，3249?3256.)的方法亞硝基化得到。
[0010] 具體地，本發(fā)明所述的制備方法，包括下述步驟： a. 加入芳胺、2-肟基-1，3-二羰基化合物、醋酸和溶劑，在惰性氣體保護下，加熱回流 反應；反應結(jié)束后，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物； b. 將上一步的粗產(chǎn)物溶于溶劑中，逐滴加入酸，加完后在惰性氣體保護下，加熱回流 反應，反應結(jié)束后，萃取、合并有機層、干燥、過濾、除去溶劑，經(jīng)柱層析得到目標產(chǎn)物。
[0011] 在步驟a:反應物的物質(zhì)的量之比為芳胺：2-肟基-1，3-二羰基化合物=1 : 1 ~ 2. 5;所用溶劑是苯或甲苯；加熱回流時的反應溫度為100 ~ 140 °C，加熱回流的反應時 間為2?4小時。
[0012] 在步驟b :所用的酸是濃硫酸，多聚磷酸，三氟化硼乙醚或三氯氧磷；所用溶劑為 四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈；反應物的物質(zhì)的量之比為原料：酸=1 : 1 ?3;加入酸的時候反應體系的溫度為0?10 °C ;加熱回流時的反應溫度為80?100 °C， 加熱回流的反應時間為0.5 ~ 2小時。此處的原料指的是步驟a所得的粗產(chǎn)物。
[0013] 在步驟b :柱層析為硅膠柱層析，洗脫劑為= 1 : 2?50。
[0014] 上述方法的步驟a和步驟b中的惰性氣體均為氮氣或氬氣。
[0015] 本發(fā)明的2，3-二取代喹喔啉衍生物的制備方法的反應路線可用下面的反應式 表不：

【權(quán)利要求】
1. 2，3-二取代喹喔啉衍生物的制備方法，其特征在于：以芳胺和2-肟基-1，3-二羰 基化合物為原料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述芳胺選自：萘胺、苯胺、鄰甲基 苯胺、對甲基苯胺、對甲氧基苯胺、對氟苯胺、對溴苯胺、3, 4-二甲基苯胺、3, 4-二甲氧基苯 胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述2-肟基-1，3-二羰基化合物選 自：肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯甲酰乙酸乙酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：包括下述步驟： 加入芳胺、2-肟基-1，3-二羰基化合物、醋酸和溶劑，在惰性氣體保護下，加熱回流反 應；反應結(jié)束后，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物； 將上一步的粗產(chǎn)物溶于溶劑中，逐滴加入酸，加完后在惰性氣體保護下，加熱回流反 應，反應結(jié)束后，萃取、合并有機層、干燥、過濾、除去溶劑，經(jīng)柱層析得到目標產(chǎn)物。
5. 如權(quán)利要求書4所述的制備方法，其特征在于在步驟a :反應物的物質(zhì)的量之比為芳 胺：2-肟基-1，3-二羰基化合物=1 : 1?2. 5;所用溶劑是苯或甲苯；加熱回流時的反 應溫度為100?140 °C，加熱回流的反應時間為2?4小時。
6. 如權(quán)利要求書4所述的制備方法，其特征在于步驟a和步驟b中的惰性氣體為氮氣 或氦氣。
7. 如權(quán)利要求書4所述的制備方法，其特征在于在步驟b :所用的酸是濃硫酸，多聚磷 酸，三氟化硼乙醚或三氯氧磷；所用溶劑為四氫呋喃、1，2-二氯乙烷或乙腈；反應物的物質(zhì) 的量之比為原料：酸=1 : 1?3;加入酸的時候反應體系的溫度為0?10 °C ;加熱回 流時的反應溫度為80?100 °C，加熱回流的反應時間為0.5?2小時。
8. 如權(quán)利要求書4所述的制備方法，其特征在于在步驟b :柱層析為硅膠柱層析，洗脫 劑為 ^酸&酷：「石油醚=1 : 2 50。
9. 如權(quán)利要求書Γ8任一項所述的制備方法制備的式I和式II所示的喹喔啉衍生物：
其中，在式I中，R1為甲基，R2為甲基或乙氧基； 在式II中，R1為甲基，R2為甲基，R3為5-甲基、6, 7-二甲氧基、7-溴、7, 8-二甲基、 8_甲基、6_氣、8_氣； R1為甲基，R2為乙氧基，R3為6, 7-二甲氧基、7, 8-二甲基、6-氯； R1為苯基，R2為乙氧基，R3為5-甲基、7-甲基、7-甲氧基、6, 7-二甲氧基、7-溴、7-氟。
【文檔編號】C07D241/44GK104086491SQ201410323633
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月9日
【發(fā)明者】潘成學, 蘇桂發(fā), 焦艷曉, 吳玲玲, 覃江克 申請人:廣西師范大學