煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽a晶型及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應(yīng)用，其中煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型的XRPD圖譜在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297處具有衍射峰，其中2θ值的誤差范圍為0.2。本發(fā)明，提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型具有良好的高溫穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，可以在治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中應(yīng)用，并且具有較好的生物利用度，同時提供的定性定量信息，對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。
【專利說明】煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及分子靶向抗腫瘤藥物，具體涉及煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]煙酰胺類衍生物(aptinib)，分子式C25H27N5O4S,化學名稱為N_[4-(l_氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一種分子靶向抗腫瘤藥物，是一種典型的小分子血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可用于治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等。中國發(fā)明專利CN101676267公開了上述煙酰胺類衍生物甲磺酸鹽的制備方法及應(yīng)用。
[0003]眾所周知，同一藥物的不同晶型，其穩(wěn)定性以及生物利用度等方面可能會存在明顯差異，從而影響藥物的療效。因此，研發(fā)煙酰胺類衍生物的新晶型，并為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的問題是研發(fā)煙酰胺類衍生物的新晶型，為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息的問題。
[0005]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供一種煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽 A 晶型，其 XRPD 圖譜在 2Θ=5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68,19.005,19.577,20.26,21.161,21.859,22.379,23.04,23.5,24.177,24.959、25.881,26.641,27.18,28.3,28.999,29.501,31.96,32.258,33.999,36.798,37.38、41.297處具有衍射峰，其中2 Θ值的誤差范圍為0.2。
[0006]在上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0007]在上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型中，含水量為2.5~4.5%。
[0008]本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型的方法，包括以下步驟:將500mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽投入到10ml的有機溶劑中，在室溫35°C下?lián)u床震蕩48小時，然后過濾、真空干燥，得白色粉末即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型。
[0009]在上述方法中，所述有機溶劑為醇類、醚類、酯類、酮類、脂肪烴類、芳香烴類有機溶劑的任一種，或者上述任意兩種或者兩種以上以任意比例的混合。
[0010]在上述方法中，所述醇類有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或.
[0011]所述醚類有機溶劑為異丙醚或甲基叔丁基醚；
[0012]所述酯類有機溶劑為乙酸乙酯或乙酸丁酯；
[0013]所述酮類有機溶劑為丁酮或4-甲基-2-戊酮；
[0014]所述脂肪烴類有機溶劑為正庚烷；
[0015]所述芳香烴類有機溶劑為甲苯。
[0016]本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型的方法，包括以下步驟:將500mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解于15mL甲醇中，然后滴加異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，當發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，將上述反應(yīng)液靜止12小時得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型。
[0017]本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型的方法，包括以下步驟:將500mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解于20mL的二甲基甲酰胺中，然后滴加異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，當發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，將上述反應(yīng)液靜止12小時得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型。
[0018]本發(fā)明還提供了上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型在治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
[0019]本發(fā)明，提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型具有良好的高溫穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，可以在治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中應(yīng)用，并且具有較好的生物利用度，同時提供的定性定量信息，對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0020]圖1為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型的XRPD圖譜；
[0021]圖2為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型高溫穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜；
[0022]圖3為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型高濕穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜；
[0023]圖4為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型光照穩(wěn)定性測試的XRPD圖譜。

【具體實施方式】
[0024]下面結(jié)合說明書附圖對本發(fā)明做出詳細的說明。
[0025]本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型，其XRPD(X射線粉末衍射)圖譜如附圖1所示，具體表征如下:
[0026]

【權(quán)利要求】
1.煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2θ =5.34、10.341,14.438,15.841,17.32,18.301,18.68,19.005,19.577,20.26,21.161,21.859、22.379,23.04,23.5,24.177,24.959,25.881,26.641,27.18,28.3,28.999,29.501,31.96、32.258,33.999,36.798,37.38,41.297處具有衍射峰，其中2 Θ值的誤差范圍為0.2。
2.如權(quán)利要求1所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型，其特征在于，其XRPD圖譜如附圖1所示。
3.如權(quán)利要求1或2所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型，其特征在于，含水量為2.5 ~4.5%。
4.制備如權(quán)利要求3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟:將500mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽投入到10ml的有機溶劑中，在室溫35°C下?lián)u床震蕩48小時，然后過濾、真空干燥，得白色粉末即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為醇類、醚類、酯類、酮類、月旨肪烴類、芳香烴類有機溶劑的任一種，或者上述任意兩種或兩種以上以任意比例的混合。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于， 所述醇類有機溶劑 為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或； 所述醚類有機溶劑為異丙醚或甲基叔丁基醚； 所述酯類有機溶劑為乙酸乙酯或乙酸丁酯； 所述酮類有機溶劑為丁酮或4-甲基-2-戊酮； 所述脂肪烴類有機溶劑為正庚烷； 所述芳香烴類有機溶劑為甲苯。
7.制備如權(quán)利要求3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟:將500mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解于15mL甲醇中，然后滴加異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，當發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，將上述反應(yīng)液靜止12小時得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型。
8.制備如權(quán)利要求3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟:將500mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解于20mL的二甲基甲酰胺中，然后滴加異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，當發(fā)現(xiàn)有固體析出時停止滴加異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，將上述反應(yīng)液靜止12小時得到類白色固體，將類白色固體過濾，真空干燥得到白色粉末即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型。
9.如權(quán)利要求書3所述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型在治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07C309/04GK104072413SQ201410323412
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭 申請人:上海宣創(chuàng)生物科技有限公司