煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽f晶型及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型及其制備方法和應用，其中煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型采用單晶表征如下：晶系為單斜晶系；空間群為Cc；晶胞參數(shù)為α＝90.00°,β＝99.048(1)°,γ＝90.00°；晶胞體積為晶胞內(nèi)不對稱單位數(shù)為Z＝4。本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，可以在治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中應用，該晶型對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。
【專利說明】煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型及其制備方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及分子靶向抗腫瘤藥物，具體涉及煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型及 其制備方法和應用。

【背景技術】
[0002] 煙酰胺類衍生物（aptinib)，分子式C25H27N 504S，化學名稱為N-[4-(l-氰基環(huán)戊 基）苯基]-2-(4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺，是一種分子靶向抗腫瘤藥物，是一種典 型的小分子血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可用于治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝 癌以及乳腺癌等。中國發(fā)明專利CN101676267公開了上述煙酰胺類衍生物甲磺酸鹽的制備 方法及應用。
[0003] 眾所周知，同一藥物的不同晶型，其穩(wěn)定性以及生物利用度等方面可能會存在明 顯差異，從而影響藥物的療效。因此，研發(fā)煙酰胺類衍生物的新晶型，并為固體藥物的療效 研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的問題是如何研發(fā)煙酰胺類衍生物的新晶型，為固體藥物的療效 研究提供更多的定性定量信息的問題。
[0005] 為了解決上述技術問題，本發(fā)明所采用的技術方案是提供一種煙酰胺類衍生物的 甲磺酸鹽F晶型，特征參數(shù)如下：
[0006] 晶系：單斜晶系；
[0007] 空間群：Cc ;
[0008] 晶胞參數(shù)：&二8.8831 (1)入，1)=16.8392(2)人，（:=19.2653(2)人，
[0009] α = 90.00° , β = 99. 048 (1) ° , y = 90. 00° ；
[0010] 晶胞體積：V=2845. 93 (6) A3;
[0011] 晶胞內(nèi)不對稱單位數(shù)：Z = 4。
[0012] 在上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型中，其XRPD圖譜在2Θ =9. 30、10. 51、 11. 37、11. 49、11. 67、12. 88、13. 66、14. 05、15. 69、16. 76、17. 51、18. 65、18. 77、18. 95、 19. 25、19. 73、20. 24、20. 25、20. 48、20. 93、21. 1、21. 46、21. 62、21. 69、22. 48、22. 68、22. 86、 23. 1、23. 24、23. 47、23. 63、23. 98、24. 42、24. 57、25. 13、25. 36、25. 39、25. 41、25. 69、25. 93、 27.49、27.52、27.71、28. 14、28. 31、28. 39、28. 51、28. 54、28. 84、28.88、29.04、29.27、 29. 41、29. 41、29. 8、29. 89、30. 11、30. 3、30. 44、30. 48、30. 66、31. 01 處具有衍射峰，其中 2 Θ值的誤差范圍為〇. 2。
[0013] 在上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的方法，包括以 下步驟：將50mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽投入到10ml純丙酮液體中，用0. 45nm有機膜 過濾3?5天得到塊狀晶體即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型。
[0015] 在上述方法中，可使用超聲升溫助溶。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的方法，包括以 下步驟：將50mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽投入到10ml丙酮水溶液中，用0. 45nm有機膜 過濾3?5天得到塊狀晶體即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，其中丙酮水溶液中丙 酮與水的摩爾比任意。
[0017] 在上述方法中，可使用超聲升溫助溶。
[0018] 本發(fā)明還提供了上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型在治療晚期非小細胞肺 癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應用。
[0019] 本發(fā)明，可以在治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中應用，該晶 型對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0020] 圖1為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的XRPD圖譜；
[0021] 圖2為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的單晶分子立體結(jié)構(gòu)投影 圖；
[0022] 圖3為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的單晶晶胞堆積圖。

【具體實施方式】
[0023] 下面結(jié)合說明書附圖對本發(fā)明做出詳細的說明。
[0024] 本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，分子式如下：
[0025]

【權利要求】
1. 煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，其特征在于，特征參數(shù)如下： 晶系：單斜晶系； 空間群：Cc ; 晶胞參數(shù)：a=8. 8831 (1) A，b=16, 8392(2)A，c二 19. 2653(2)A， α = 90.00° , β = 99. 048(1) ° , γ = 90. 00° ； 晶胞體積：V=2845. 93(6U:N 晶胞內(nèi)不對稱單位數(shù)：Ζ = 4。
2. 如權利要求1所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，其特征在于，其XRPD圖 譜在 2 θ = 9· 30、10· 51、11· 37、11· 49、11· 67、12· 88、13· 66、14· 05、15· 69、16· 76、17· 51、 18. 65、18· 77、18· 95、19· 25、19· 73、20· 24、20· 25、20· 48、20· 93、21· 1、21· 46、21· 62、21· 69、 22. 48、22. 68、22. 86、23. 1、23. 24、23. 47、23. 63、23. 98、24. 42、24. 57、25. 13、25. 36、25. 39、 25.41、25·69、25·93、27·49、27·52、27·71、28· 14、28· 31、28· 39、28· 51、28·54、28·84、 28. 88、29· 04、29· 27、29· 41、29· 41、29· 8、29· 89、30· 11、30· 3、30· 44、30· 48、30· 66、31· 01 處 具有衍射峰，其中2 Θ值的誤差范圍為〇. 2。
3. 如權利要求1所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，其特征在于，其XRPD圖譜 如附圖1所示。
4. 制備如權利要求1、2或3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的方法，其特 征在于，包括以下步驟：將50mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽投入到10ml純丙酮液體中，用 0. 45nm有機膜過濾3?5天得到塊狀晶體即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型。
5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，使用超聲升溫助溶。
6. 制備如權利要求1、2或3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的方法，其特 征在于，包括以下步驟：將50mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽投入到10ml丙酮水溶液中，用 0. 45nm有機膜過濾3?5天得到塊狀晶體即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，其中丙 酮水溶液中丙酮與水的摩爾比任意。
7. 如權利要求6所述的方法，其特征在于，使用超聲升溫助溶。
8. 如權利要求書1、2或3所述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型在治療晚期非小細胞 肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104086483SQ201410323391
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月8日 優(yōu)先權日:2014年7月8日
【發(fā)明者】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭 申請人:上海宣創(chuàng)生物科技有限公司