一種制備替格瑞洛關鍵中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備替格瑞洛關鍵中間體I的新方法，該方法采用硫酸乙烯酯或亞硫酸乙烯酯對中間體II進行氧烷基化，再脫除氨基保護基，得到替格瑞洛中間體I，本方法所涉及的原料便宜易得，反應條件溫和，環(huán)境友好，具有很好的工業(yè)化生產前景。
【專利說明】一種制備替格瑞洛關鍵中間體的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成【技術領域】。具體為一種抗凝血藥替格瑞洛關鍵中間體的全新合成方法。
【背景技術】
[0002]替格瑞洛，英文名:Ticagrelor ;曾用代號:ADZ6140，AR-C126532，屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學名為(IS，2S, 3R, 5S)-3-[7-[(lR, 2S)_2_(3，4- 二氯苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇。該藥是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor2, P2)亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。而因替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需要在先期進行抗凝治療后再行手術的病人尤為適用。替格瑞洛相比其競爭者氯吡格雷最引人注意的優(yōu)勢是可以顯著降低心血管源性和所有原因引起的死亡。是一種前景廣闊的抗凝血藥。[0003]化合物I為制備替格瑞洛的重要中間體之一?，F(xiàn)有技術中于化合物I的合成方法有關的專利文獻包括W02012172426、W02001092263等。
[0004]W02012172426報道路線以化合物I為原料，經N-?；Ｗo得到Cbz保護的化合物
2;然后與溴乙酸乙酯進行取代反應，硼氫化鋰還原反應得到3 ;最后氫化還原得到中間體
【權利要求】
1.一種制備替格瑞洛關鍵中間體I的方法，其特征是:該方法包括: O以化合物II為原料，在堿性條件下與化合物IIIa或IIIb反應， 2)脫除O-硫酸酯或O-亞硫酸酯保護； 3)脫除氨基保護基，得到化合物I;
2.根據權利要求1所述的制備替格瑞洛關鍵中間體I的方法，其特征是:該方法包括: O以化合物II為原料，堿性條件下與化合物IIIa反應； 2)脫除O-硫酸酯保護，得到化合物V；
3.根據權利要求1所述的制備替格瑞洛關鍵中間體I的方法，其特征是:該方法包括: O以化合物II為原料，在堿性條件下與化合物IIIb反應，得到化合物V ； 2)脫除氨基保護基，得到化合物I。
4.根據權利要求1所述的制備替格瑞洛關鍵中間體I的方法，其特征是=R1為芐氧羰基時，R2為氫；或R1R2為鄰苯二甲酰基。
5.根據權利要求2所述的制備替格瑞洛關鍵中間體I的方法，其特征是:在堿金屬氫氧化物作用下進行兩相反應，所述的堿優(yōu)選氫氧化鈉。
6.根據權利要求2所述的制備替格瑞洛關鍵中間體I的方法，其特征是:在堿金屬醇鹽作用下進行均相反應，所述的堿優(yōu)選叔丁醇鈉。
7.根據權利要求3所述的制備替格瑞洛關鍵中間體I的方法，其特征是:所使用的堿可為鈉氫、鉀氫或氨基鈉 ，優(yōu)選為氨基鈉。
【文檔編號】C07D317/44GK103539773SQ201310440149
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年9月25日 優(yōu)先權日:2013年9月25日
【發(fā)明者】安榮昌, 董學軍, 王偉華 申請人:開原亨泰制藥股份有限公司