D-苯甘氨酸和dl-苯甘氨酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法。所述方法包括以下步驟：將DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去離子水、濃氨水和酰胺基化合物直接投料，裝于搪玻璃反應釜中反應，生成物取樣進行HPLC分析，當原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸含小于2%時，結(jié)束反應，加入去離子水和活性炭升溫至物料完全溶解后過濾，濾液進入結(jié)晶斧結(jié)晶，結(jié)晶產(chǎn)物加入去離子水進行甩慮洗滌，得到白色結(jié)晶物料，裝入減壓烘箱進行真空干燥處理，即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。本發(fā)明利用活潑的酰胺基化合物，尤其是氨基磺酸與DL-扁桃酸或D-扁桃酸一步法反應得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸，此種方法收率高、副產(chǎn)物少、純度高、原材料簡單易得，實際應用和工業(yè)化前景好。
【專利說明】D-苯甘氨酸和DL-苯甘氨酸的合成方法

【技術(shù)領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體生產(chǎn)領域，具體涉及DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的制備方法。。

【背景技術(shù)】
[0002]DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸是合成氨芐青霉素和頭孢氨芐的原料，在醫(yī)、獸藥領域有著廣泛應用。DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸有多種合成方法，最常見的方法是苯甲醛、氰化鈉和銨鹽反應生成苯海因，然后酸解得到苯甘氨酸。此法使用劇毒的氰化物，應用受到極大限制。
[0003]2003年，《應用化工》第五卷32期，46 — 51頁報道了張靜等人，運用對羥基扁桃酸氨基磺酸一步反應得到對羥基苯甘氨酸，路線如下:
該研究表明，扁桃酸或者取代的扁桃酸的羥基容易被氨化。
[0004]1999年，《黑龍江醫(yī)藥科學》第六卷22期，29— 30頁，報道了周淑晶等人以扁桃酸為中間體，與尿素環(huán)合，然后水解得到苯甘氨酸，路線如下:
該方法產(chǎn)物收率低，中間過程繁瑣，合成過程中，應用到氫氧化鋇，成本高，難以大范圍推廣。
[0005] 申請人:長期從事扁桃酸結(jié)構(gòu)研究，機理分析表明，扁桃酸的羥基是非?；顫姷幕鶊F，容易和活潑的酰胺基化合物(氨基磺酸，氨基甲酸酯、鄰苯二甲酰亞胺，尿素等)反應，得到苯甘氨酸。盡管扁桃酸的羥基很活潑，但仍不能直接和氨氣或者氨水反應。。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明針對現(xiàn)有DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成的技術(shù)問題，提供一種收率高、副產(chǎn)物少、純度高、原材料簡單易得、三廢少，且可綜合利用、極具生產(chǎn)價值的，以氨基磺酸和DL-扁桃酸或D-扁桃酸為原料，一步反應生成DL-苯甘氨酸或D -苯甘氨酸的方法。
[0007]本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下:DL_苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法包括以下步驟:
(1)將DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去離子水、濃氨水和酰胺基化合物直接投料，裝于搪玻璃反應釜中加熱反應；
(2)對步驟(I)中的生成物取樣，進行HPLC分析，原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸含小于2%時，結(jié)束反應；
(3)在步驟(2)所得生成物中加入去離子水和活性炭進行升溫處理，物料完全溶解后，過濾，濾液進入結(jié)晶斧結(jié)晶；
(4)結(jié)晶結(jié)束后，對步驟(3)中的結(jié)晶產(chǎn)物加入去離子水進行洗滌甩慮，得到白色結(jié)晶物料；
(5)將步驟(4)所得的結(jié)晶物料裝入減壓烘箱進行真空干燥處理，即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。
[0008]本發(fā)明在上述技術(shù)方案的基礎上，做了以下改進。
[0009]優(yōu)先地，所述步驟(I)中的DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去離子水、濃氨水和酰胺基化合物的重量比為1:5?8:0.5?1:07?0.8。
[0010]優(yōu)先地，所述步驟(I)中反應溫度為20?60°C，反應時間為2?10小時。
[0011 ] 優(yōu)選地，所述步驟(I)的酰胺基化合物，包括氨基磺酸，氨基甲酸酯、鄰苯二甲酰亞胺等，優(yōu)選氨基磺酸。
[0012]優(yōu)先地，所述步驟(3)中加入的去離子水和活性炭與步驟(I)中DL-扁桃酸或者D-扁桃酸加入量的重量比分別為5?6:1和0.01:1。
[0013]優(yōu)先地，所述步驟(3)中活性炭反應溫度為80?90°C，濾液結(jié)晶溫度為O?5°C，結(jié)晶時間為5?10小時。
[0014]優(yōu)選地，所述步驟(4)中的去離子水加入量與步驟(3)中結(jié)晶產(chǎn)物重量比為
0.1:1，去離子水溫度為O?5°C。
[0015]優(yōu)選地，所述步驟(5)中的結(jié)晶物料真空干燥的溫度為40?60°C，時間為4?6小時。
[0016]本發(fā)明針對現(xiàn)有DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成的技術(shù)問題，提供一種DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成新工藝，其有益效果在于:本發(fā)明利用活潑的酰胺基化合物，尤其是氨基磺酸與DL-扁桃酸或D-扁桃酸一步法反應得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸，此種方法收率高、副產(chǎn)物少、純度高、原材料簡單易得、三廢少，且可綜合利用、極具生產(chǎn)價值的，實際應用和工業(yè)化前景好。

【具體實施方式】
[0017]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，下面對本發(fā)明作進一步詳細描述，應當理解，此處所描述的具體方案僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0018]以下為本發(fā)明的技術(shù)路線:
1、以DL-扁桃酸和活潑的酰胺基化合物，如氨基磺酸，氨基甲酸酯、鄰苯二甲酰亞胺等為原料，一步反應得到DL-苯甘氨酸。
[0019]2、以D-扁桃酸和活潑的酰胺基化合物，如氨基磺酸，氨基甲酸酯、鄰苯二甲酰亞胺等為原料，一步反應得到D-苯甘氨酸。
[0020]
將DL-扁桃酸或者D-扁桃酸I份，去尚子水5?8份，濃氨水0.5?I份，酰胺基化合物，如氨基磺酸等0.7?0.8份，加入到搪玻璃反應釜中，在20?60°C條件下，反應2?10小時，取樣，HPLC分析，當原料DL-扁桃酸或者D-扁桃酸小于2%時，結(jié)束反應；加入去離子水5?6份，活性炭0.01份，升溫至80?90°C，物料完全溶解后，過濾，濾液進結(jié)晶釜，在溫度為O?5°C條件下，結(jié)晶5?10小時；結(jié)晶物料甩濾，用0.1份溫度為O?5°C的去離子水洗滌，得到白色結(jié)晶物料進入減壓烘箱，在溫度為40?60°C，真空干燥4?6小時，即可得到0.85?0.9份DL-苯甘氨酸或者D-苯甘氨酸，產(chǎn)物收率為85?90%。甩濾的濾液中主要成分是銨鹽，減壓濃縮后，水循環(huán)套用，蒸干的硫酸銨等銨鹽可以做復合肥。
[0021 ] 下邊以四個實施例對本發(fā)明DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸合成做進一步詳細描述。
[0022]實施例1 DL-扁桃酸150g，800g去離子水，含量為27%的濃氨水80g，108g氨基磺酸，加入3000ml三口瓶中，在50°C溫度下反應6小時，取樣，HPLC分析，原料DL-扁桃酸歸一法含量為
1.2%時，結(jié)束反應，加入去離子水750g，活性炭1.5g，升溫至80?90°C，物料完全溶解后，趁熱過濾，濾液收集在三角瓶中放入冰箱，在O?5°C條件下過夜，甩慮，用15 g溫度為O?5°C去離子水洗滌，得到白色結(jié)晶物料，放入減壓烘箱，40?60°C，真空干燥6小時，即可得到133 g DL-苯甘氨酸，本實施例中，DL-苯甘氨酸收率為88.0%。
[0023]實施例2
D-扁桃酸150g，800g去離子水，含量為27%的濃氨水80g，106g氨基磺酸，加入3000ml三口瓶中，在溫度40°C條件下反應10小時，取樣，HPLC分析，原料DL-扁桃酸歸一法含量為1.8%時，結(jié)束反應，加入去離子水750g，活性炭1.5g，升溫至80?90°C，物料完全溶解后，趁熱過濾，濾液收集在三角瓶中放入冰箱，在O?5°C溫度條件下過夜，甩濾，用15 g溫度為O?5°C去離子水洗滌，得到白色結(jié)晶物料，放入減壓烘箱，40?60°C，真空干燥4小時，即可得到130g D-苯甘氨酸，本實施例中，D-苯甘氨酸收率為86.1%。
[0024]實施例3
DL-扁桃酸50 kg, 280 kg去離子水，含量為27%的濃氨水40 kg, 36 kg氨基磺酸，加入到1000L搪玻璃反應釜瓶中，在60°C條件下反應8小時，取樣，HPLC分析，原料DL-扁桃酸歸一法含量為1.6%時，結(jié)束反應，加入去離子水320 kg，活性炭0.5 kg，升溫至80?90°C，物料完全溶解后，趁熱過濾，濾液進入另一 1000L搪玻璃結(jié)晶釜中，夾套通入冷凍鹽水，控制溫度在O?5°C，結(jié)晶8小時，甩濾，用5 kg溫度為O?5°C的去離子水洗滌，得到白色結(jié)晶物料，進入減壓干燥箱，在溫度萬為40?60°C條件下，真空干燥4小時，即可得到43.4kg DL-苯甘氨酸，本實施例中，DL-苯甘氨酸收率為87.1%。
[0025]實施例4
D-扁桃酸60kg，300kg去離子水，含量為27%的濃氨水40 kg，42 kg氨基磺酸，加入到1000L搪玻璃反應釜瓶中，在50°C下反應10小時，取樣，HPLC分析，原料D-扁桃酸歸一法含量為1.5%時，結(jié)束反應，加入去離子水320 kg,活性炭0.6 kg,升溫至80?90°C，物料完全溶解后，趁熱過濾，濾液進入另一 1000L搪玻璃結(jié)晶釜中，夾套通入冷凍鹽水，控制溫度在O?5°C，結(jié)晶10小時，甩濾，用6 kg溫度為O?5°C去離子水洗滌，得到白色結(jié)晶物料，進入減壓干燥箱，40-60°C溫度條件下，真空干燥5小時，即可得到50.8 kg D-苯甘氨酸，本實施例中，D-苯甘氨酸收率為85.2%。
[0026]以上所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本【技術(shù)領域】的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法包括以下步驟: (1)將DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去離子水、濃氨水和酰胺基化合物直接投料，裝于搪玻璃反應釜中加熱反應； (2)在步驟(I)所得生成物中加入去離子水和活性炭進行升溫處理，物料完全溶解后，過濾，濾液進入結(jié)晶斧結(jié)晶； (3)結(jié)晶結(jié)束后，對步驟(2)中的結(jié)晶產(chǎn)物加入去離子水進行甩慮洗滌，得到白色結(jié)晶物料； (4)將步驟(3)所得的結(jié)晶物料裝入減壓烘箱進行真空干燥處理，即可得到DL-苯甘氨酸或D-苯甘氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步驟(1)中的DL-扁桃酸或者D-扁桃酸、去離子水、濃氨水和酰胺基化合物的重量比為1:5?8:0.5 ?1:07 ?0.8。
3.根據(jù)權(quán)利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步驟Cl)中反應溫度為20?60°C，反應時間為2?10小時。
4.根據(jù)權(quán)利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步驟(O的酰胺基化合物，包括氨基磺酸，氨基甲酸酯、鄰苯二甲酰亞胺等，優(yōu)選氨基磺酸。
5.根據(jù)權(quán)利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步驟(2)中加入的去離子水和活性炭與步驟(I)中DL-扁桃酸或者D-扁桃酸加入量的重量比分別為5?6:1和0.01:1。
6.根據(jù)權(quán)利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步驟(2)中活性炭反應溫度為80?90°C，濾液結(jié)晶溫度為O?5°C，結(jié)晶時間為5?10小時。
7.根據(jù)權(quán)利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步驟(3)中的去離子水加入量與步驟(3)中結(jié)晶產(chǎn)物重量比為0.1:1，去離子水溫度為O?5°C。
8.根據(jù)權(quán)利I所述的DL-苯甘氨酸和D-苯甘氨酸的合成方法其特征在于，所述步驟(4)中的結(jié)晶物料真空干燥的溫度為40?60°C，時間為4?6小時。
【文檔編號】C07C229/36GK104370765SQ201310349045
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月13日
【發(fā)明者】鐘林, 陳鵬, 吳佳偉 申請人:成都化工股份有限公司