一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法。所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法通過嚴(yán)格控制成鹽過程中的體系溫度、降溫速度、落機(jī)溫度，可以提高鹽酸乙胺丁醇的純度，使得采用純度較低的乙胺丁醇原料藥即可以生產(chǎn)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸乙胺丁醇，并且達(dá)到一個(gè)較高的產(chǎn)率，本發(fā)明所述的鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法為鹽酸乙胺丁醇的合成提供了一條簡(jiǎn)便、成本更低的途徑。
【專利說(shuō)明】—種鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于抗結(jié)核藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸乙胺丁醇屬于抗結(jié)核藥，該藥對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，但對(duì)其他細(xì)菌作用不明顯，而且與其他抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥性，廣泛適用于各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核。
[0003]鹽酸乙胺丁醇是一種乙胺丁醇右旋體的鹽酸鹽，由乙胺丁醇右旋體與鹽酸成鹽制備得到。乙胺丁醇分子中含有兩個(gè)手性碳原子，有三種旋光異構(gòu)體，右旋體對(duì)結(jié)核桿菌的活性是內(nèi)消旋體的12倍，是左旋體的200?500倍，故臨床主要使用其右旋體的鹽酸鹽。關(guān)于右旋乙胺丁醇的合成路線已有較多文獻(xiàn)報(bào)道，主要分為直接法和間接法，工業(yè)上多采用間接法，先合成乙胺丁醇的關(guān)鍵中間體(S)-2-氨基丁醇，再通過與二氯乙烷進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，生成乙胺丁醇，收率約為75%。無(wú)論是采用直接法或是間接法，得到的右旋乙胺丁醇的一般的純度在93%?98%。
[0004]隨著藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，對(duì)原料藥有關(guān)物質(zhì)的要求也越來(lái)越高。2010年版中國(guó)藥典(二部)的增補(bǔ)本中，鹽 酸乙胺丁醇的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)要求，內(nèi)消旋體的含量不得超過1%，其他單個(gè)雜質(zhì)(包括左旋體)的含量不得超過0.1%,總雜質(zhì)的含量不得超過1%。鹽酸乙胺丁醇的純度受到原料藥的影響很大，因?yàn)樵诔甥}過程中，現(xiàn)有的工藝難以防止雜質(zhì)進(jìn)入最終產(chǎn)品，因此，現(xiàn)有技術(shù)中，要合成達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)純度的鹽酸乙胺丁醇，一般選擇兩種途徑:一是對(duì)乙胺丁醇原料進(jìn)行嚴(yán)格純化，使其純度在99%以上，這樣的原料藥制備的鹽酸鹽一般純度也能在99%以上，但是這樣的純化難度很大，特別是當(dāng)乙胺丁醇的純度越接近99%，其純化越困難，因此成本極高；二是采用一般純度的乙胺丁醇先成鹽，然后對(duì)得到的鹽經(jīng)過多次反復(fù)純化，使其純度達(dá)到99% ;無(wú)論是上述哪一種方法，都大大增加了生產(chǎn)成本，同時(shí)，多次反復(fù)純化會(huì)使反應(yīng)的總收率下降，抑制了企業(yè)的產(chǎn)能。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)中，未有一種簡(jiǎn)便的成本較低的鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，使其制備的鹽酸乙胺丁醇純度可以達(dá)到藥典的標(biāo)準(zhǔn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供以一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法。該方法制備的的鹽酸乙胺丁醇純度高，并且收率也較高。
[0007]本發(fā)明的上述目的通過如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):
一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，包括如下步驟:
51.將乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并將所得乙胺丁醇乙醇溶液轉(zhuǎn)移至容器中，調(diào)節(jié)體系溫度在60-80°C，然后攪拌下緩慢滴加鹽酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5-4 ；
52.控制體系降溫速度<14°C/30min，控制落機(jī)溫度在4?12°C，在落機(jī)溫度下進(jìn)行保溫，減壓抽濾，洗滌，干燥，得到所述鹽酸乙胺丁醇；
步驟S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為93、8%。[0008]一般地，如果是采用右旋氨基丁醇與二氯乙烷反應(yīng)合成的乙胺丁醇，其反應(yīng)一般在乙醇溶液中進(jìn)行，因此所述的乙胺丁醇原料直接就是乙胺丁醇乙醇溶液。
[0009]如果是采用其它方法制備的乙胺丁醇，則可以將其溶于乙醇中，進(jìn)行S1.的處理。
[0010]作為一種優(yōu)選方案，S1.中體系溫度優(yōu)選為7(T80°C。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，體系的溫度對(duì)鹽酸乙胺丁醇的純度影響較為顯著，當(dāng)采取較高的體系溫度時(shí)，純度的提高會(huì)更為顯著。
[0011]作為一種最優(yōu)選方案，S1.中體系溫度最優(yōu)選為80°C。
[0012]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，體系降溫速度對(duì)鹽酸乙胺丁醇也有一定的影響，降溫速度過快會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的純度下降。選擇較緩慢的降溫速度，有助于進(jìn)一步提高鹽酸乙胺丁醇的純度。如果降溫速度過低，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)工時(shí)過長(zhǎng)，生產(chǎn)能耗大。作為一種優(yōu)選方案，S2.中體系降溫速度優(yōu)選在6?10°C /30min。在此速度下，鹽酸乙胺丁醇的純度和產(chǎn)率都較高，并且生產(chǎn)工時(shí)較合適。
[0013]作為一種優(yōu)選方案，S2.中，落機(jī)溫度優(yōu)選為4?8°C。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，落機(jī)溫度的選擇對(duì)純度略有影響，對(duì)收率的影響較大。一般地，適度降低落機(jī)溫度，可以得到相對(duì)較高的收率。
[0014]作為一種最優(yōu)選方案，S1.中，體系溫度最優(yōu)選為80°C, S2.中體系降溫速度最優(yōu)選在6°C /30min，落機(jī)溫度最優(yōu)選為8°C。發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在此工藝條件下，制備的鹽酸乙胺丁醇產(chǎn)品的純度及產(chǎn)率能夠達(dá)到最佳的平衡，其產(chǎn)品純度穩(wěn)定維持在99%以上，產(chǎn)率也能穩(wěn)定在80%以上。
[0015]作為一種優(yōu)選方案，S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為95?98%。本發(fā)明所述成鹽方法可以顯著地提高鹽酸乙胺丁醇的純度，當(dāng)選擇的乙胺丁醇原料的純度在95、8%時(shí)，采用本發(fā)明所述.的成鹽方法可以保證成鹽直接得到的產(chǎn)品純度在99%以上，即達(dá)到藥典的標(biāo)準(zhǔn)。
[0016]若乙胺丁醇原料的純度在93、5%，則可能制備得到的鹽酸乙胺丁醇不一定能穩(wěn)定在99%以上，但可通過I次的重結(jié)晶即能達(dá)到99%以上，因此，與現(xiàn)有的方法相比，其也更簡(jiǎn)便且成本更低。
[0017]S2.中，保溫時(shí)間可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)作選擇，對(duì)產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率沒有影響，作為一種優(yōu)選方案，S2.中，保溫時(shí)間為30min。
[0018]本發(fā)明所述方法適用于鹽酸乙胺丁醇的工業(yè)化生產(chǎn)，作為一種優(yōu)選方案，乙胺丁醇原料的量為10(Tl50kg。
[0019]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
本發(fā)明通過發(fā)明人對(duì)鹽酸乙胺丁醇成鹽工藝的摸索，發(fā)現(xiàn)可以通過對(duì)成鹽工藝的嚴(yán)格控制，提高鹽酸乙胺丁醇的純度，使得采用純度較低的乙胺丁醇原料藥即可以生產(chǎn)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸乙胺丁醇，并且達(dá)到一個(gè)較高的產(chǎn)率，該方法為鹽酸乙胺丁醇的合成提供了一條簡(jiǎn)便、成本更低的途徑。
【具體實(shí)施方式】
[0020]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋說(shuō)明，但具體實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明作任何限定。除非特別說(shuō)明，實(shí)施例中所涉及的試劑、方法均為本領(lǐng)域常用的試劑和方法。
[0021]實(shí)施例中，所用的乙胺丁醇乙醇溶液由右旋氨基丁醇和二氯乙烷反應(yīng)合成得到，鹽酸乙醇溶液為自制，質(zhì)量濃度大于14.7%。無(wú)水乙醇為廣州化學(xué)試劑廠產(chǎn)品。
[0022]實(shí)施例中，鹽酸乙胺丁醇純度的測(cè)定方法如下:采用高效液相色譜法測(cè)定鹽酸乙胺丁醇的純度。取待測(cè)試樣約20mg，精密稱定，置20ml量瓶中，加乙腈約10ml、三乙胺
0.5ml，超聲5分鐘使溶解，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，精密量取4ml，置IOml量瓶中，精密加入0?)-(+)-α-甲基芐基異氰酸酯15μ1，密塞，搖勻，置70°C水浴保溫20分鐘，放冷，搖勻，作為供試品溶液(臨用新制);精密量取1ml，置200ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相為甲醇-水(64.5:35.5)，檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm，柱溫為40°C。乙胺丁醇衍生物峰的保留時(shí)間約為14分鐘，乙胺丁醇衍生物峰與相對(duì)保留時(shí)間約為1.3處的雜質(zhì)II衍生物峰的分離度應(yīng)大于4.0。精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中，如在乙胺丁醇衍生物相對(duì)保留時(shí)間0.75至1.5之間有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)II衍生物峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0 %)，其它單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.2倍(0.1% )，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0%)，供試品溶液色譜圖中任何小于對(duì)照溶液主峰面積0.1倍的雜質(zhì)峰可忽略不計(jì)。
[0023]實(shí)施例1-11
實(shí)施例1-11的鹽酸乙胺丁醇合成按如下步驟進(jìn)行，
S1.將100kg乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并將所得乙胺丁醇乙醇溶液轉(zhuǎn)移至容器中，調(diào)節(jié)體系溫度，然后攪拌下緩慢滴加鹽酸乙醇溶液，使PH值控制在3.5-4 ；
S2.控制體系降溫速度和落機(jī)溫度，在落機(jī)溫度下進(jìn)行保溫30min，減壓抽濾，適量無(wú)水乙醇分4次洗滌，濾渣抽干后于70-80°C干燥，得到所述鹽酸乙胺丁醇；
步驟S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為94%。
[0024]S1.中體系溫度、S2.中降溫速度、落機(jī)溫度如表I所示。
[0025]表 1
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，包括如下步驟:.51.將乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并將所得乙胺丁醇乙醇溶液轉(zhuǎn)移至容器中，調(diào)節(jié)體系溫度在60-80°C，然后攪拌下緩慢滴加鹽酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5-4 ；.52.控制體系降溫速度≤14°C/30min，控制落機(jī)溫度在4-12°C，在落機(jī)溫度下進(jìn)行保溫，減壓抽濾，洗滌，干燥，得到所述鹽酸乙胺丁醇；步驟S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為93、8%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，S1.中體系溫度為70-80。。。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，S1.中體系溫度為80。。。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，S2.中體系降溫速度在6-10°C /30min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，S2.中落機(jī)溫度為4-8°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，S2.中落機(jī)溫度為4 -8。。。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，S1.中，體系溫度為80°C, S2.中體系降溫速度在6°C /30min，落機(jī)溫度為8V。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所 述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為95-98%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，S2.中，保溫時(shí)間為30mino
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結(jié)晶方法，其特征在于，乙胺丁醇原料的量為 100-150kg。
【文檔編號(hào)】C07C213/08GK103435501SQ201310348505
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】黎洪, 高建勝, 司徒少金, 黃子健, 潘碧妍 申請(qǐng)人:廣州白云山明興制藥有限公司