專利名稱：一種(r)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其鹽的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的合成方法，尤其涉及一種(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其鹽的合成方法，屬于藥物合成技術領域。
背景技術：
食品和藥物管理局的數(shù)據(jù)顯示，受急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥困擾的人數(shù)眾多，如美國就約有3300萬人。使用米拉貝隆可使逼尿肌平滑肌松弛在膀胱充盈-排尿周期的儲存變得松弛，從而促進增加膀胱容量。且較一般治療膀胱過度活動癥的藥物，米拉貝隆具有用法與用量簡單，藥效起效更快等特點。而(R)_2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其鹽是合成米拉貝隆重要的中間體。(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇,其化學結構式為:
權利要求
1.一種(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，其特征在于，該合成方法包括以下步驟: 51、氧化反應:以對硝基苯乙醇為原料，使其與氧化劑在溶劑中進行氧化反應，使所述對硝基苯乙醇上的羥基被氧化成醛基，得對硝基苯乙醛； 52、還原胺化:將上述制得的對硝基苯乙醛在還原劑的作用下與(R)-2-氨基-1-苯乙醇進行還原胺化反應，使(R)-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基與對硝基苯乙醛上的醛基脫水縮合還原后得(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
2.根據(jù)權利要求1所述的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，其特征在于，所述的步驟SI具體包括如下步驟:在氮氣的保護下，將對硝基苯乙醇與氧化劑加入溶劑中形成反應液，將反應液回流攪拌至反應完全，將反應完全后的反應液降至室溫，抽濾得濾餅及濾液，洗滌濾餅，合并、濃縮濾液得對硝基苯乙醛。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，其特征在于，在步驟Si中所述的氧化劑為鄰碘酰苯甲酸、高錳酸鉀、二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、氯鉻酸吡啶鹽、次氯酸鈉、氧氣、硝酸、三氧化二鋁中的一種或多種，所述的氧化劑與對硝基苯乙醇的摩爾比為(2 4):1。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，其特征在于，在步驟SI中所述的溶劑為乙酸乙酯、1，4- 二氧六環(huán)、三氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氫呋喃、甲苯等一種或多種。
5.根據(jù)權利要求1所述的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，其特征在于，所述的步驟S2具體包括如下步驟:在氮氣的保護下，將溶有步驟SI中制得的對硝基苯乙醛的溶劑滴加到(R) -2-氨基-1-苯乙醇中形成反應液，攪拌下將還原劑加入到反應液中，攪拌至反應完全，將飽和氯化銨水溶液滴加到反應完全的反應液中進行淬滅反應，再用水洗滌，分出有機相 ，將有機相干燥、濃縮得粗品，將粗品重結晶、干燥得(R)_2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
6.根據(jù)權利要求1或5所述的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，其特征在于，在步驟S2中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、環(huán)己烷、水中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求1或5所述的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，其特征在于，在步驟S2中所述的還原劑為硼氫化鈉、金屬鎳、氫氣、四氯化鈦、四氫鋁鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼烷、四異丙基鈦中的一種或多種。
8.根據(jù)權利要求1或5所述的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，其特征在于，在步驟S2中所述的還原劑與(R)-2-氨基-1-苯乙醇的摩爾比為(I 3):1。
9.一種(R) -2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇合成(R) -2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇鹽的方法，該合成方法包括以下步驟:將上述制得的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品與酸混合形成反應液，至生成沉淀或攪拌反應液至析出固體，將反應液抽濾得濾餅，濾餅先洗漆再干燥得(R) ~2~對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇鹽。
10.根據(jù)權利要求9所述的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇鹽的合成方法，其特征在于，所述的酸為鹽酸、硫酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸、硝酸、對甲苯磺酸中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其鹽的合成方法，屬于藥物合成技術領域。它解決了現(xiàn)有技術中成本高，產(chǎn)品收率低，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等問題。該合成步驟包括在氧化劑的作用下，使對硝基苯乙醇上的羥基被氧化成醛基得對硝基苯乙醛；在還原劑的作用下，使(R)-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基與對硝基苯乙醛上的醛基脫水縮合還原后得(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇；將(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇粗品與酸混合生成沉淀或攪拌至析出固體得(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇鹽。本發(fā)明(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其鹽的合成方法成本低，產(chǎn)品收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C213/08GK103193658SQ20131013518
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月18日 優(yōu)先權日2013年4月18日
發(fā)明者胡凡, 王伸勇, 賈新贊, 王曉俊, 胡雋愷 申請人:蘇州永健生物醫(yī)藥有限公司