專利名稱：拆分α－[4－(1,1－二甲基乙基)苯基]－4－(羥基二苯基甲基)－1－哌啶丁醇和其衍生 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外消旋組分的拆分，特別涉及拆分外消旋α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇及其一些衍生的非對(duì)映體組分的方法。
目前有許多可有效拆分外消旋化合物的方法。例如常規(guī)的技術(shù)包括形成非對(duì)映異構(gòu)體，然后結(jié)晶、差異吸收(色譜法)、生化方法、手性識(shí)別、直接結(jié)晶、差異反應(yīng)及機(jī)械分離。工業(yè)規(guī)模拆分光學(xué)異構(gòu)體需要經(jīng)濟(jì)高效的拆分技術(shù)，使該方法實(shí)用可行。
與手性拆分試劑和單個(gè)外消旋化合物對(duì)映體形成非對(duì)映體復(fù)合物然后將該復(fù)合物結(jié)晶的光學(xué)拆分方法是傳統(tǒng)上非常有效的光學(xué)拆分技術(shù)。已知的如分級(jí)結(jié)晶，由于選擇適宜的溶劑和手性拆分試劑需要大量的試驗(yàn)且易出錯(cuò)而使其非常冗長(zhǎng)乏味。該技術(shù)由于只能適用于固體而受到進(jìn)一步的限制。因此，正在尋求其它有效的光學(xué)拆分方法。因此，近年來(lái)認(rèn)為分級(jí)結(jié)晶是重要的光學(xué)拆分工具及其潛在的商業(yè)應(yīng)用正越來(lái)越少。
許多手性的拆分試劑是已知的并可以得到。但是，如前所述，用于工業(yè)規(guī)模結(jié)晶的有效的手性拆分試劑有特殊的要求。例如，它們必須相對(duì)廉價(jià)并且是高度光學(xué)純凈的。它們應(yīng)易于與預(yù)計(jì)的目標(biāo)對(duì)映體反應(yīng)并形成一種非對(duì)映體復(fù)合物，該復(fù)合物的物理性質(zhì)與溶液中其它締合復(fù)合物的差異應(yīng)足以使其相對(duì)單獨(dú)沉淀出并處于與其它締合復(fù)合物不同的狀態(tài)。這種相對(duì)獨(dú)特的沉淀方式是使對(duì)映體靶化合物達(dá)到高度光學(xué)純所必需的。另外，良好的拆分試劑應(yīng)可回收，也就是說(shuō)，可從溶液中以顯著的定量產(chǎn)率回收。這些附加的實(shí)際應(yīng)用限制使工業(yè)規(guī)模應(yīng)用手性拆分試劑更不可行。
已知化合物α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇(其更常用作丁苯哌丁醇)及其各種衍生物可廣泛用作抗組胺劑、抗過(guò)敏劑和支氣管擴(kuò)張劑，如Carr等(CarrⅠ)在美國(guó)專利3,878,217及Carr等(CarrⅡ)在美國(guó)專利4,254,129中所描敘。
盡管發(fā)現(xiàn)適合工業(yè)規(guī)模光學(xué)拆分的拆分試劑很困難，一種手性拆分試劑已被用于丁苯哌丁醇的光學(xué)拆分。CarrⅠ公開(kāi)了一種用(-)-二萘基磷酸和(+)-二萘基磷酸(其也稱為(-)/(+)-1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽)拆分丁苯哌丁醇的左旋和右旋異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供光學(xué)拆分外消旋α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-吡啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸和4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-吡啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸低級(jí)烷基酯的改善方法。
本發(fā)明的另一目的是提供高效經(jīng)濟(jì)的拆分方法。反應(yīng)路線A和B說(shuō)明了將本發(fā)明的二對(duì)甲苯酰酒石酸和苯乙醇酸以及本發(fā)明化合物的酸衍生物及酸酯衍生物分別按照分離丁苯哌丁醇(R)和(S)對(duì)映體的路線進(jìn)行分離。反應(yīng)路線A和B中，除非另外說(shuō)明，括號(hào)中的兩種符號(hào)是指非對(duì)映體鹽，其中第一個(gè)符號(hào)是指靶分子，第二個(gè)符號(hào)是指拆分試劑。
路線A
路線B 這些目的通過(guò)下列通式化合物的制備方法而完成 其中R是-CH3,-COOH或低級(jí)烷基酯；符號(hào) 或 是指伸向紙平面內(nèi)的鍵；符號(hào) 或 是指伸向紙平面外的鍵；符號(hào) 是指立體化學(xué)未說(shuō)明(外消旋組分)的鍵；該方法包括a)將一定量下列通式外消旋化合物與等摩爾量的光學(xué)活性拆分劑-(+)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑形成一溶液； 其中R和化學(xué)鍵符號(hào)如上定義；b)加熱該溶液至適宜光學(xué)活性拆分劑和該化合物形成可溶解的非對(duì)映體鹽的升高溫度；c)將該溶液冷卻足夠的時(shí)間以沉淀非對(duì)映體鹽；d)收集非對(duì)映體鹽；和e)水解非對(duì)映體鹽而分離該化合物。
同樣用(-)-苯乙醇酸代替用作拆分試劑時(shí)也可應(yīng)用該方法，結(jié)果該方法則包括a)將一定量下列通式外消旋化合物與等摩爾量的光學(xué)活性拆分劑-(-)-苯乙醇酸溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑形成一溶液； 其中R是-CH3或低級(jí)烷基酯，化學(xué)鍵符號(hào)如上定義；b)加熱該溶液至適宜光學(xué)活性拆分劑和該化合物形成可溶解的非對(duì)映體鹽的升高溫度；c)將該溶液冷卻足夠的時(shí)間以沉淀非對(duì)映體鹽；d)收集非對(duì)映體鹽；和e)水解非對(duì)映體鹽而分離該化合物。
類似地，下述方法可制備如下通式化合物 其中是-CH3,-COOH或低級(jí)烷基酯，化學(xué)鍵如上定義；該方法包括a)將一定量下列通式的外消旋化合物與等摩爾量的光學(xué)活性拆分劑-(+)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑形成一溶液； 其中R和化學(xué)鍵如上定義；b)加熱該溶液至適宜光學(xué)活性拆分劑和該化合物形成第一個(gè)可溶非對(duì)映體鹽的升高溫度；c)將該溶液冷卻足夠的時(shí)間以沉淀第一個(gè)非對(duì)映體鹽；d)濾除第一個(gè)非對(duì)映體鹽，保留濾液；e)從濾液中水解并分離該化合物。f)將該化合物與等摩爾量的光學(xué)活性拆分劑-(-)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸以可形成第二個(gè)可溶非對(duì)映體鹽的方式溶解形成一溶液；g)沉淀第二個(gè)非對(duì)映體鹽h)收集第二個(gè)非對(duì)映體鹽；和i)水解第二個(gè)非對(duì)映體鹽而分離該化合物。
類似地，將(+)-苯乙醇酸用作拆分試劑，則該方法包括a)將一定量下列通式的外消旋化合物與等摩爾量的光學(xué)活性拆分劑-(-)-苯乙醇酸溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑形成一溶液； 其中R是-CH3或低級(jí)烷基酯，化學(xué)鍵如上定義；b)加熱該溶液至適宜光學(xué)活性拆分劑和該化合物形成第一個(gè)可溶非對(duì)映體鹽的升高溫度；c)將該溶液冷卻足夠的時(shí)間以沉淀第一個(gè)非對(duì)映體鹽；d)濾除第一個(gè)非對(duì)映體鹽，保留濾液；e)從濾液中水解并分離該化合物。f)將該化合物與等摩爾量的光學(xué)活性拆分劑-(+)-苯乙醇酸以可形成第二個(gè)可溶非對(duì)映體鹽的方式溶解形成一溶液；g)沉淀第二個(gè)非對(duì)映體鹽h)收集第二個(gè)非對(duì)映體鹽；和i)水解第二個(gè)非對(duì)映體鹽而分離該化合物。
更令人欣喜的是，當(dāng)(R)對(duì)映體(通過(guò)與手性拆分試劑結(jié)合)按反應(yīng)路線A和B及以上說(shuō)明首先從溶液中結(jié)晶出時(shí)，(S)對(duì)映體仍保留在溶液中，其隨后再與拆分試劑結(jié)晶出，結(jié)晶的順序可顛倒。也就是說(shuō)，(S)對(duì)映體可與拆分試劑首先結(jié)晶出，而(R)對(duì)映體仍保留在溶液中，其隨后通過(guò)與拆分試劑結(jié)合而分離。
本發(fā)明的另一目的是提供用于拆分外消旋α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-吡啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸和4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-吡啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸低級(jí)烷基酯的非對(duì)映體鹽。
本文所用“低級(jí)烷基酯”是指化合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ中的R基團(tuán)被1到5個(gè)碳原子的羧酸酯官能團(tuán)取代的化合物。例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
本文所用“手性拆分劑”或“光學(xué)活性拆分劑”是指下述化合物的左旋或右旋光學(xué)異構(gòu)體二對(duì)甲苯酰酒石酸和苯乙醇酸?！安鸱謩笔侵赶嗤衔锏膶?duì)映體。
本文所用“適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑”是指任何極性有機(jī)溶劑，其中手性拆分劑和哌啶丁醇之間形成的相互作用的復(fù)合物可在升高溫度時(shí)溶于其中但是在環(huán)境溫度卻不溶。在靶對(duì)映體化合物重結(jié)晶時(shí)也可使用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑。例如，甲醇、乙醇和丙酮。
有利于形成相互作用復(fù)合物的“升高的溫度”可以是該復(fù)合物可溶的任何溫度，但是典型的是在約50℃至約100℃的范圍。當(dāng)有機(jī)溶劑是丙酮時(shí)，該范圍為約50℃至約55℃。
本文所用“鹽”或“非對(duì)映體鹽”是本領(lǐng)域所用的普通含義。例如，其可指酸性手性拆分劑的陰離子部分與堿性外消旋靶化合物(對(duì)映體)(其由一種或多種弱吸引力導(dǎo)致的一次或多次相互作用產(chǎn)生)酸性對(duì)映體的陽(yáng)離子部分結(jié)合而產(chǎn)生的締合復(fù)合物。術(shù)語(yǔ)“可溶非對(duì)映體鹽”是指溶液中形成的非對(duì)映體鹽?？扇芊菍?duì)映體鹽具有不同于溶液中其它締合復(fù)合物的物理性質(zhì)。可應(yīng)用這些物理性質(zhì)(例如締合平衡、結(jié)晶能等)使靶對(duì)映體和手性拆分劑形成的非對(duì)映體鹽沉淀，而其它締合復(fù)合物(手性拆分劑和靶對(duì)映體，不純物，雙鹽復(fù)合物等)仍留在溶液中。通過(guò)選擇有機(jī)溶劑可影響手性拆分劑和外消旋靶組合物的每個(gè)對(duì)映體之間吸引力差異的強(qiáng)度，該強(qiáng)度反過(guò)來(lái)也控制所需鹽的沉淀。
溶液冷卻所達(dá)溫度可以是任何低于相互作用的復(fù)合物開(kāi)始沉淀時(shí)的溫度，但是典型在-20℃至40℃。優(yōu)選在-10℃至30℃之間，最優(yōu)選4℃至25℃。
溶液冷卻的時(shí)間是足以使溶液中的非對(duì)映體鹽沉淀的時(shí)間。其根據(jù)結(jié)晶過(guò)程中溫度和攪拌程度的不同而不同，但是典型在0.5天和10天之間。優(yōu)選在0.5天和3天之間，最優(yōu)選1天和天之間。
下述實(shí)施例更詳細(xì)的說(shuō)明本發(fā)明，但是不應(yīng)理解為以任何方式限定本發(fā)明。
除非另外說(shuō)明，物理分析在下述裝置上進(jìn)行在未校正的YANAGIMOTO_微熔點(diǎn)儀(Model MP)上測(cè)定高熔點(diǎn)，在未校正的YAMATO_熔點(diǎn)儀(Model MP-21)上測(cè)定毛細(xì)熔點(diǎn)；NMR譜在HITACHI_R-90H Fourier轉(zhuǎn)換NMR分光計(jì)(可顯示化學(xué)位移)上測(cè)定，除非另外說(shuō)明，以相當(dāng)于內(nèi)標(biāo)四甲基甲硅烷δ單位表示；IR譜是用HITACHI_260-10紅外分光光度計(jì)測(cè)量的。用JASCO_DIP-370數(shù)字旋光儀測(cè)量旋光率。HPLC是在WATERS_液相色譜上進(jìn)行的，該色譜由510泵、U6K注射器和990J光二極管分析檢測(cè)器組成。非對(duì)映體鹽(相互作用的復(fù)合物)的化學(xué)產(chǎn)率是基于半量所用外消旋化合物計(jì)算的。
在下述實(shí)施例中，通過(guò)手性HPLC確定光學(xué)純度。除非另外說(shuō)明，丁苯哌丁醇((+)和(-)對(duì)映體)的分析包括下列參數(shù)柱子 大小，4.6×150mm固定相，ULTRON_ES-OVM(5μm)(SHINWACHEMICAL INDUSTRIES)波長(zhǎng) 210nm流動(dòng)相CH3CN-0.05M磷酸鈉緩沖液(pH6.0)(20∶80)流速 1.0ml/分鐘樣品 5μL(0.05％甲醇溶液)除非另外說(shuō)明，在進(jìn)行HPLC分析前，先將4-α,α-二甲基苯乙酸乙酯衍生物轉(zhuǎn)化為4-α,α-二甲基苯乙酸衍生物。該酸的分析包括以下參數(shù)柱子 大小，4.6×150mm固定相，ULTRON_ES-OVM(5μm)(SHINWA
CHEMICAL INDUSTRIES)波長(zhǎng)210nm流動(dòng)相 CH3CN-0.05M磷酸鈉緩沖液(pH4.5)(6∶94)流速1.0ml/分鐘樣品將樣品(約5mg)溶于乙醇(2ml)中，然后加入2NNaOH(1ml)。將溶液轉(zhuǎn)入安瓿。在火上熔封安瓿，置于80℃水浴2小時(shí)。用2N鹽酸(1ml)中和后，用乙醇稀釋該溶液至10毫升。注射該溶液(5μl)用于分析。丁苯哌丁醇的拆分實(shí)施例1A(R)-(+)-丁苯哌丁醇將外消旋的α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇(丁苯哌丁醇)(10.0克，21.2毫摩爾)和(2S,3S)-(+)-對(duì)甲苯酰酒石酸一水合物((+)-DPTTA)(8.60克，21.3毫摩爾)通過(guò)加熱至約55℃溶于90毫升丙酮中。將所得溶液冷卻至室溫(15℃至30℃)一天，然后再放入冰箱一天。過(guò)濾收集所得晶體，沉淀下來(lái)的非對(duì)映體鹽包括和(+)-DPTTA(化學(xué)產(chǎn)率98％，非對(duì)映體鹽超過(guò)90％(％de))。
將此鹽從約8毫升丙酮中(每克鹽)重結(jié)晶兩次，在80℃真空中干燥一天而得純化的非對(duì)映體鹽(7.54克，化學(xué)產(chǎn)率83％，約100％de)。熔點(diǎn)約125-134℃(熱階段)。IR(KBr):2800-2200,1720,1610,1265,1105 cm-1.24D+20°(c=1.0,CHCl3)分析C52H59NO10·(0.5)H2O:計(jì)算值C:72.03；H:6.97；N:1.62；實(shí)測(cè)值C:72.11；H:6.99；N:1.60.
將該非對(duì)映體鹽(7.04克)溶于45毫升乙醇中。向此溶液中加入16.5毫升1N氫氧化鈉和30毫升水。收集所得晶體，從乙醇/水(1∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(約100％ee)(R)-(+)-丁苯哌丁醇(3.81克，化學(xué)產(chǎn)率81％)。熔點(diǎn)145℃-146℃。24D+50°(c=4.0,CHCl3)1H-NMR[CDCl3]δ；7.1-7.6(14H,m,芳香H),4.5-4.7(1H,m.,CH-OH),ca.3.05(2H,bd.trip,J=13Hz，哌啶環(huán)中N-CH2×2的軸上H),1.4-2.5(14H,m.，剩下的H)，2.25(1H,s.,OH),1.29(9H,s,叔丁基-H).分析C32H41NO2:計(jì)算值C:81.49；H:8.76；N:2.97；實(shí)測(cè)值C:81.43；H:8.72；N:2.84.
實(shí)驗(yàn)結(jié)果和某些結(jié)晶參數(shù)如表1所示，用其它拆分劑和有機(jī)溶劑作為對(duì)照。實(shí)施例1B(S)-(-)-丁苯哌丁醇在非對(duì)映體鹽(R)-(+)-丁苯哌丁醇和(2S,3S)-(+)-對(duì)甲苯酰酒石酸的結(jié)晶母液中加入22毫升1N氫氧化鈉和80毫升水。收集所得晶體并從乙醇/水中重結(jié)晶一次得到化學(xué)產(chǎn)率為96％的部分拆分(S)-(-)-丁苯哌丁醇。
將該晶體與等摩爾比例的(2R,3R)-(+)-二對(duì)甲苯酰酒石酸(3.94克，10.2毫摩爾)的75毫升丙酮溶液合并，室溫(15℃至30℃)放置一天，然后再放入冰箱一天。過(guò)濾收集所得晶體，得到(S)-(-)-丁苯哌丁醇和(-)-二對(duì)甲苯酰酒石酸的非對(duì)映體鹽。將此鹽從約8毫升丙酮中(每克鹽)重結(jié)晶一次，在80℃真空中干燥一天而得純化的非對(duì)映體鹽(7.03克，化學(xué)產(chǎn)率77％)，光學(xué)純度約100％非對(duì)映體過(guò)量。熔點(diǎn)約125-134℃(熱階段)。IR(KBr):2800-2200,1720,1610,1265,1105cm-1[α]24D-21°(c=1.0,CHCl3)分析C52H59NO10·(0.5)H2O:計(jì)算值C:72.03；H:6.97；N:1.62；實(shí)測(cè)值C:72.10；H:6.95；N:1.62.
將該非對(duì)映體鹽結(jié)晶(6.53克)溶于45毫升乙醇中，向此溶液中加入15.5毫升1N氫氧化鈉和30毫升水。收集所得晶體，從乙醇/水(1∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(約100％對(duì)映體過(guò)量)(S)-(-)-丁苯哌丁醇(3.53克，化學(xué)產(chǎn)率75％)。熔點(diǎn)145℃-146℃。1H-NMR(CDCl3),δ；7.1-7.6(14H,m.芳香H),4.5-4.7(1H,m.CH-OH),ca.3.05(2H,bd.trip.,J=13Hz,哌啶環(huán)中N-CH2×2的軸上H),1.4-2.5(14H,m.,剩下的H),2.25(1H,s.,-OH),1.29(9H,s.，叔丁基-H)[α]24D-50°(c=4.0,CHCl3)分析C32H41NO2:計(jì)算值C:81.49；H:8.76；N:2.97；實(shí)測(cè)值C:81.48；H:8.74；N:2.84.實(shí)施例2A(R)-(+)-丁苯哌丁醇將外消旋的丁苯哌丁醇(20克，42.4毫摩爾)和(R)-(-)-苯乙醇酸(6.45克，42.4毫摩爾)通過(guò)加熱至約60℃溶于180毫升甲醇中。將所得溶液冷卻至室溫(15℃至30℃)一天，然后再放入4℃冰箱一天。真空過(guò)濾收集所得晶體，所得晶體非對(duì)映體鹽包括拆分劑和(+)-對(duì)映體(化學(xué)產(chǎn)率101％,78％de)。將該晶體從約9毫升甲醇(每克鹽)中重結(jié)晶兩次，在80℃真空中干燥一天而得純化的非對(duì)映晶體(9.70克，化學(xué)產(chǎn)率73％,99％de)。熔點(diǎn)約112-118℃(熱階段)。IR(KBr):2800-2100,1610,1360cm-1.23D-5.9°(c=2.0,CHCl3)分析C40H49NO5:計(jì)算值C:77.01；H:7.92；N:2.25；實(shí)測(cè)值C:77.14；H:8.03；N:2.29.
將該純化后的非對(duì)映晶體(9.10克)溶于60毫升乙醇中。向此溶液中加入15.0毫升1N氫氧化鈉和45毫升水。收集所得晶體，從乙醇/水(1∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(99％對(duì)映體過(guò)量)的(R)-(+)-對(duì)映體(6.40克，化學(xué)產(chǎn)率68％)。熔點(diǎn)145℃-146℃。23D+51°(c=4.0,CHCl3)分析C32H41NO2:計(jì)算值C:81.49；H:8.76；N:2.97；實(shí)測(cè)值C:81.68；H:8.81；N:2.85.
(R)-(+)-丁苯哌丁醇與(R)-(+)-苯乙醇酸的結(jié)晶作用及一些實(shí)驗(yàn)參數(shù)如表1所示。表1列出了不同拆分劑和有機(jī)溶劑在可行性和有效性方面的比較。實(shí)施例2B(S)-(-)-丁苯哌丁醇在(R)-(+)-丁苯哌丁醇和(R)-(-)苯乙醇酸的結(jié)晶母液中加入23毫升1N氫氧化鈉和150毫升水。收集所得晶體并從乙醇/水(1∶1)中重結(jié)晶一次得到部分拆分的(S)-(-)-丁苯哌丁醇(9.80克，化學(xué)產(chǎn)率為98％)。將該粗晶體與等摩爾比例的(S)-(+)-苯乙醇酸(20.8毫摩爾，3.16克)的120毫升甲醇溶液合并，室溫(15℃至30℃)放置一天，然后再放入4℃冰箱一天。過(guò)濾收集所得晶體，得到(S)-(-)-丁苯哌丁醇和(S)-(-)-苯乙醇酸的粗非對(duì)映體鹽產(chǎn)物。將此粗鹽從約9毫升甲醇(每克鹽)中重結(jié)晶一次，在80℃真空中干燥一天而得化學(xué)產(chǎn)率為76％的純化非對(duì)映體鹽(10.0克，98％de)。熔點(diǎn)約112-119℃(熱階段)。IR(KBr):2800-2100,1610,1360cm-1[α]23D+5.5°(c=2.0,CHCl3)分析C40H49NO5:計(jì)算值C:77.01；H:7.92；N:2.25；實(shí)測(cè)值C:76.75；H:8.04；N:2.22.
將該純化鹽(9.5克)溶于60毫升乙醇中，然后加入15.5毫升1N氫氧化鈉和45毫升水。收集所得晶體，從乙醇/水(1∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(S)-(-)-丁苯哌丁醇(6.61克，化學(xué)產(chǎn)率70％)。熔點(diǎn)144℃-145℃。[α]23D-49°(c=4.0,CHCl3)光學(xué)純度為98％對(duì)映體過(guò)量。分析C32H41NO2:計(jì)算值C:81.49；H:8.76；N:2.97；實(shí)測(cè)值C:81.47；H:8.76；N:2.94.對(duì)照實(shí)施例1(R)-(+)-丁苯哌丁醇按照美國(guó)專利3,878,217公開(kāi)的光學(xué)拆分方法，將外消旋丁苯哌丁醇α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇(40.8克，86.5毫摩爾)和(R)-(-)-1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽(30.0克，86.1毫摩爾)溶于250毫升甲醇中并加熱至回流溫度形成溶液。將溶液冷卻至室溫(15℃至30℃)5小時(shí)。然后將反應(yīng)容器冷卻至5℃20小時(shí)，收集晶體。然后通過(guò)將每克晶體溶于3-7毫升甲醇中而將該晶體重結(jié)晶7次，最后一次結(jié)晶是冷卻至5℃過(guò)夜(15至20小時(shí))而得到非對(duì)映體鹽，該鹽包括(R)-(-)-1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽和(R)-(+)-α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇(8.5克，化學(xué)產(chǎn)率24％)。
將鹽溶于80毫升丙酮中，用8毫升10％的氫氧化鈉水溶液處理，加入水直至溶液變渾。溶液冷卻至室溫(15℃至30℃)過(guò)夜(約24小時(shí))并過(guò)濾。將晶體溶于80毫升溫丙酮中結(jié)晶兩次，加水至溶液變渾即得到標(biāo)題化合物(4.28克)，熔點(diǎn)145-146℃，化學(xué)產(chǎn)率21.0％。26D+49°(c=4.10,CHCl3)分析C32H41NO2:計(jì)算值C:81.49；H:8.76；N:2.97；實(shí)測(cè)值C:81.40；H:8.92；N:2.99.
用手性HPLC方法測(cè)得的對(duì)映體純度為98％對(duì)映體過(guò)量，手性HPLC的參數(shù)如下柱子大小，4.6×150mm固定相，ULTRON_ES-OVM(5μm)(SHINWACHEMICAL INDUSTRIES,LTD)波長(zhǎng)210nm流動(dòng)相 CH3CN-0.05M磷酸鈉緩沖液(pH6.0)(20/80)流速1.0ml/分鐘樣品10μl(0.02％的甲醇溶液)實(shí)施例3(R)-(+)-丁苯哌丁醇將外消旋α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，(500毫克，1.1毫摩爾)和等摩爾量的拆分劑加熱至幾乎回流溫度溶于有機(jī)溶劑中。當(dāng)溶質(zhì)完全溶解到溶液中后，在無(wú)振動(dòng)的環(huán)境里將反應(yīng)容器冷卻至室溫(15℃至30℃)3至8天以使非對(duì)映體鹽結(jié)晶。晶體在真空中干燥。
表1列出了實(shí)施例1A,2A,3A-M與對(duì)照實(shí)施例的比較，表明了了不同的拆分試劑與有機(jī)溶劑組合的結(jié)果。
從表1中實(shí)施例1A,2A,3A-M與對(duì)照實(shí)施例的比較，可以很明顯地看出使用(+)-二對(duì)甲苯酰酒石酸和(R)-(-)-苯乙醇酸與使用(-)-1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽相比可得到更高的化學(xué)產(chǎn)率，反應(yīng)過(guò)程中麻煩少(2次重結(jié)晶與7次對(duì)比)，得到的(+)-丁苯哌丁醇對(duì)映體光學(xué)純度更高。
表1用各種拆分劑在各種溶劑中光學(xué)拆分丁苯哌丁醇
說(shuō)明DPTTA=二對(duì)甲苯酰酒石酸M.A.=苯乙醇酸L-PCA=L-2-吡咯烷酮-5-羧酸BNDHP=1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽a第一欄是非對(duì)映體鹽％反應(yīng)產(chǎn)率(基于所用外消旋化合物的半量)。第二欄反映了最初分離后(X)重結(jié)晶對(duì)映體后的反應(yīng)產(chǎn)率。b通過(guò)手性HPLC分析測(cè)定的光學(xué)純度。第一欄是最初結(jié)晶非對(duì)映復(fù)合物后過(guò)量非對(duì)映體鹽中的％光學(xué)純度。第二欄為(X)重結(jié)晶分離對(duì)映體后過(guò)量對(duì)映體中的光學(xué)純度。c對(duì)照實(shí)施例使用U.S.P 3,878,217中的光學(xué)拆分方法。
表2拆分丁苯哌丁醇的實(shí)驗(yàn)條件
說(shuō)明DPTTA=二對(duì)甲苯酰酒石酸M.A.=苯乙醇酸L-PCA=L-2-吡咯烷酮-5-羧酸BNDHP=1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽ar.t.=室溫=15℃至30℃4-α,α-二甲基苯乙酸衍生物的拆分在下述實(shí)施例4A與4B,NMR光譜是用HITACHI_R-1900 Fourier變換NMR光譜儀得到的，決定光學(xué)純度的分析參數(shù)是柱子大小，4.6×150mm固定相，ULTRON_ES-OVM(5μm)(SHINWACHEMICAL INDUSTRIES,LTD)波長(zhǎng)210nm流動(dòng)相 CH3CN-0.05M磷酸鈉緩沖液(pH4.5)(6∶94)流速1.0ml/分鐘樣品5-7μl(0.05％的甲醇溶液)實(shí)施例4A(R)-(+)-4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸將充分干燥的外消旋4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(8.00克，15.9毫摩爾)和(+)-二對(duì)甲苯酰酒石酸一水合物(6.45克，16.0毫摩爾)加熱至約55℃溶于50毫升丙酮中。放入4℃冰箱中冷卻3天后，過(guò)濾收集沉淀下來(lái)的晶體，得到含有(+)-4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸與(2S,3S)-(+)-二對(duì)甲苯酰酒石酸(7.53克，化學(xué)產(chǎn)率107％,74％de)的非對(duì)映體鹽。將該晶體從約9毫升甲醇/丙酮溶液(1∶99)(每克鹽)中重結(jié)晶兩次，在80℃真空中干燥一天得到純化晶狀產(chǎn)物(6.00克，化學(xué)產(chǎn)率85％,96％de)。
熔點(diǎn)約133℃(燒結(jié))，145-148℃(分解)IR(KBr):2800-2200,1720,1610,1265,1105cm-1.21D+26°(c=1.0,CHCl3)分析C52H57NO12·H2O:計(jì)算值C:68.93；H:6.56；N:1.55；實(shí)測(cè)值C:69.12；H:6.37；N:1.63.
將該純化晶體(5.50克)溶于20毫升乙醇中，然后加入12.3毫升1N氫氧化鈉和40毫升水。收集所得晶體，從氯仿-乙醇(2∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(96％ee)(R)-(+)-對(duì)映體(2.90克，化學(xué)產(chǎn)率79％，以無(wú)水計(jì)算)。由于干燥的樣品吸濕性強(qiáng)，將其置于大氣壓及室溫下平衡直至恒重，然后分析。熔點(diǎn)211℃-213℃。IR(KBr):1570cm-1.21D+33°(c=0.40,CHCl3)1H-NMR[DMSO-d6],δ；7.50(4H,d.,J=6Hz,單取代苯的o-H),7.25(4H,s，二取代芳香H),7.0-7.4(6H,m,單取代苯的p,m-H),5.1-5.3(1H,m,OH or COOH),3.0-5.0(m,OH和/或COOH，與H2O重疊),4.3-4.6(1H,m.,CH-OH),ca.2.80(2H,bd.d,J=9Hz，哌啶環(huán)中N-CH2×2的平伏H),1.44(6H,s,CH3×2),1.0-2.4(13H,m,剩下的H).分析C32H39NO4·1.2H2O:計(jì)算值C:73.45；H:7.97；N:2.68；實(shí)測(cè)值C:73.52；H:7.99；N:2.65.實(shí)施例4B(S)-(-)-4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸在(R)-(+)-對(duì)映體和(+)-二對(duì)甲苯酰酒石酸的結(jié)晶母液中加入1N氫氧化鈉(15毫升)和100毫升水。收集所得晶體并從氯仿-丙酮(2∶1)中重結(jié)晶一次得到部分拆分的(S)-(-)-4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(3.14克，化學(xué)產(chǎn)率為79％)。
將該粗(-)-對(duì)映晶體與(2R,3R)-(+)-二對(duì)甲苯酰酒石酸(2.42克，6.26摩爾)的丙酮(45毫升)溶液混合，放入4℃冰箱三天。過(guò)濾收集所得晶體，得到(S)-(-)-對(duì)映體的粗非對(duì)映體鹽和拆分劑(4.81克，化學(xué)產(chǎn)率68％)。將此鹽從甲醇/丙酮溶劑(1∶99)中重結(jié)晶一次(以每克鹽約9毫升溶劑的比例混合)，在80℃真空中干燥一天而得純化晶體(4.56克，65％化學(xué)產(chǎn)率，99％de)。熔點(diǎn)約133℃(燒結(jié))，146-149℃(dec.)。IR(KBr):2800-2200,1720,1610,1265,1107cm-1.21D-26°(c=1.0,CHCl3)分析C52H57NO12·H2O:計(jì)算值C:68.93；H:6.56；N:1.55；實(shí)測(cè)值C:69.28；H:6.34；N:1.61.
將該純化晶體(3.70克)溶于15毫升乙醇中，加入8.3毫升1N氫氧化鈉和20毫升水。收集所得晶體，從氯仿-乙醇(2∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(99％ee)(S)-(-)-對(duì)映體(1.93克，化學(xué)產(chǎn)率60％，以無(wú)水計(jì)算)。分析前將樣品平衡。熔點(diǎn)211-213℃。IR(KBr):1570cm-1.21D-33°(c=0.41,CHCl3)1NMR[DMSO-d6],δ；7.50(4H,d.J=6Hz，單取代苯的o-H),7.25(4H,s，二取代芳香H),7.0-7.4(6H，單取代苯的p,m-H),5.1-5.3(1H,m.,OH or COOH),3.0-5.0(m.,OH和/或COOH，與H2O重疊)，4.3-4.6(1H,m.,CH-OH),ca.2.80(2H,bd.d,J=9Hz,哌啶環(huán)中N-CH2×2的平伏H)，1.44(6H,s.,CH3×2),1.0-2.4(13H,m.，剩下的質(zhì)子)。分析C32H39NO4·1.2H2O:計(jì)算值C:73.45；H:7.97；N:2.68；實(shí)測(cè)值C:73.38；H:7.99；N:2.64.實(shí)施例5(R)-(+)-4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸和等摩爾量的拆分劑通過(guò)加熱至幾乎回流溫度溶于有機(jī)溶劑中。將該溶液在室溫或4℃冰箱中冷卻至晶體出現(xiàn)和凝結(jié)在容器中。通過(guò)吸入法收集晶體。實(shí)際的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示，表4給出了實(shí)驗(yàn)條件。
仔細(xì)審查表3后可明顯看出(+)-二對(duì)甲苯酰酒石酸是在拆分丁苯哌丁醇的4-α,α-二甲基苯乙酸衍生物中都用作用的唯一拆分劑。也可明顯看出丙酮是最有效的有機(jī)溶劑。
表3用各種拆分劑在各種溶劑中光學(xué)拆分4-α,α-二甲基苯乙酸丁苯哌丁醇衍生物
說(shuō)明DPTTA=二對(duì)甲苯酰酒石酸M.A.=苯乙醇酸L-PCA=L-2-吡咯烷酮-5-羧酸BNDHP=1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽a第一欄反映了最初分離后粗非對(duì)映復(fù)合物的化學(xué)產(chǎn)率。第二欄反映了分離和(X)重結(jié)晶后最終純化對(duì)映體的化學(xué)產(chǎn)率。b通過(guò)手性HPLC分析測(cè)定的光學(xué)純度。最初分離第一欄非對(duì)映體鹽后及第二欄中(X)重結(jié)晶后測(cè)得的非對(duì)映復(fù)合物。c通過(guò)手性HPLC分析測(cè)得的光學(xué)純度。從非對(duì)映體鹽最初分離后(X)重結(jié)晶對(duì)映體后測(cè)定的過(guò)量對(duì)映體。d兩種對(duì)映體的結(jié)晶。
表4拆分4-α,α-二甲基苯乙酸丁苯哌丁醇衍生物的實(shí)驗(yàn)條件
說(shuō)明DPTTA=二對(duì)甲苯酰酒石酸M.A.=苯乙醇酸L-PCA=L-2-吡咯烷酮-5-羧酸BNDHP=1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽ar.t=室溫(15℃至30℃)由表3中可知，使用拆分劑(+)-DPTTA和有機(jī)溶劑丙酮比用其它測(cè)試拆分劑和有機(jī)溶劑組合可得到更高的化學(xué)產(chǎn)率和更高的光學(xué)純度。
4-α,α-二甲基苯乙酸乙酯衍生物的拆分實(shí)施例6A 4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(R)-(+)-乙酯將外消旋4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯(10克，18.9毫摩爾)和(2S,3S)-(+)-二對(duì)甲苯酰酒石酸一水合物(7.64克，18.9毫摩爾)加熱至約55℃溶于80毫升丙酮中。將所得溶液冷卻至室溫1天，再放入4℃冰箱中冷卻1天。過(guò)濾收集晶體得到粗非對(duì)映體鹽(化學(xué)產(chǎn)率98％,8.48克)。該物質(zhì)的光學(xué)純度是92％非對(duì)映體過(guò)量。將粗鹽從約6毫升丙酮(每克鹽)中重結(jié)晶兩次，于80℃真空中干燥一天得到純化非對(duì)映體鹽(7.45克，化學(xué)產(chǎn)率86％)。測(cè)定的光學(xué)純度是99％非對(duì)映體過(guò)量。IR(KBr):2800-2200,1720,1607,1265,1105cm-1.mp.ca.113-120℃(hot stage).24D+20°(c=1.0,CHCl3)分析C54H61NO12·(0.5)H2O:計(jì)算值C:70.11；H:6.76；N:1.51；實(shí)測(cè)值C:70.00；H:6.63；N:1.50.
將該純化非對(duì)映體鹽(6.95克)再溶于40毫升乙醇中，然后加入15.5毫升1N氫氧化鈉和25毫升水。收集所得晶體，從乙醇/水(2∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(99％ee)(R)-(+)-對(duì)映體(3.93克，化學(xué)產(chǎn)率84％)。熔點(diǎn)141℃-142℃。IR(KBr):1727,1707cm-11H-NMR(CDCl3),δ；7.1-7.6(14H,m.，芳香H),4.5-4.7(1H,m.,CH-OH),4.09(2H,quart.,J=7.0Hz,CH2CH3),ca.3.06(2H,bd.trip.,J=13Hz,哌啶環(huán)中N-CH2×2的軸上H),1.4-2.6(14H,m.，剩下的H),2.23(1H,s.,OH),1.54(6H,s.,CH3×2),1.15(3H,trip.,J=7.0Hz,CH2CH3)[α]24D+49°；(c=1.0,CHCl3)分析C34H43NO4:計(jì)算值C:77.09；H:8.18 N2.64；實(shí)測(cè)值C:76.88；H:8.29；N:2.55.
表5列出了實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及一些反應(yīng)參數(shù)，可與其它拆分劑和有機(jī)溶劑比較。實(shí)施例6B 4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(S)-(-)-乙酯在(R)-(+)-對(duì)映體和(+)-二對(duì)甲苯酰酒石酸的結(jié)晶母液中加入20毫升1N氫氧化鈉和70毫升水。收集所得晶體并從乙醇/水(2∶1)中重結(jié)晶一次得到部分拆分的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(S)-(-)-乙酯(4.96克，化學(xué)產(chǎn)率為99％)。
將該粗晶體和(2R,3R)-(-)-二對(duì)甲苯酰酒石酸((-)-DPTTA)(3.62克，9.37摩爾)與50毫升丙酮混合成溶液，放置在室溫(15℃,30℃)下1天，再放入4℃冰箱1天。過(guò)濾收集所得晶體，得到(S)-(-)-對(duì)映體和((-)-DPTTA)(7.64克，化學(xué)產(chǎn)率88％)的粗非對(duì)映體鹽。將此鹽從約6毫升丙酮(每克鹽)中重結(jié)晶一次，在80℃真空中干燥一天而得純化非對(duì)映體鹽(7.25克，84％化學(xué)產(chǎn)率，99％de)。熔點(diǎn)約113℃-120℃(熱階段)。IR(KBr):2800-2200,1720,1607,1265,1105cm-1.24D-21°(c=1.0,CHCl3)分析C54H61NO12·(0.5)H2O:計(jì)算值C:70.11；H:6.76；N:1.51；實(shí)測(cè)值C:70.19；H:6.69；N:1.52.
在6.75克純化非對(duì)映體鹽的40毫升乙醇溶液中加入15.0毫升1N氫氧化鈉和25毫升水。收集所得晶體，從乙醇/水(2∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(99％ee)4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(S)-(-)-乙酯(3.82克，化學(xué)產(chǎn)率82％,99％ee)。IR(KBr):1727,1707cm-1.mp.141-142℃.24D-48°；(c=1.0,CHCl3)1H-NMR(CDCl3),δ；7.1-7.6(14H,m.，芳香H),4.5-4.7(1H,m.,CH-OH),4.09(2H,quart.,J=7.0Hz,CH2CH3),ca.3.06(2H,bd.trip.,J=13Hz，哌啶環(huán)中N-CH2×2的軸上H),1.4-2.6(14H,m.，剩下的H),2.23(1H,s.,OH),1.54(6H,s.,CH3×2),1.15(3H,trip.,J=7.0Hz,CH2CH3)分析C34H43NO4:計(jì)算值C:77.09；H:8.18 N:2.64；實(shí)測(cè)值C:76.86；H:8.47；N:2.61.實(shí)施例7A 4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(R)-(+)-乙酯將外消旋4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯(20克，37.8毫摩爾)和(R)-(-)-苯乙醇酸(5.75克，37.8毫摩爾)加熱至約60℃溶于110毫升甲醇中。將所得溶液于室溫下(15℃至30℃)保持1天，再放入4℃冰箱中保持卻1天。過(guò)濾收集晶體得到含有(R)-(+)-對(duì)映體和(R)-(-)-苯乙醇酸的非對(duì)映體鹽(12.3克，化學(xué)產(chǎn)率95％,82％de)。將該晶體從約6毫升甲醇(每克非對(duì)映體鹽)中重結(jié)晶兩次，在50℃真空中干燥一天得到純化非對(duì)映體鹽(8.90克，化學(xué)產(chǎn)率69％,99％de)。熔點(diǎn)約73℃(燒結(jié))，約78-83℃(熱階段)。IR(KBr):2800-2100,1727,1607,1360cm-1.22D-4.9°(c=2.0,CHCl3)分析C42H51NO7·(0.25)H2O:計(jì)算值C:73.50；H:7.56；N:2.04；實(shí)測(cè)值C:73.38；H:7.62；N:2.06.
將純化后的非對(duì)映體鹽(8.40克)溶于50毫升乙醇中，然后加入12.5毫升1N氫氧化鈉和40毫升水。收集所得晶體，從乙醇/水(2∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(99％ee)的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-,α-二甲基苯乙酸(R)-(+)-乙酯(6.08克，化學(xué)產(chǎn)率64％)。熔點(diǎn)140℃-141℃。[α]22D+48°(c=1.0,CHCl3)IR(KBr):1727,1707cm-1.分析C34H43NO4:計(jì)算值C:77.09；H:8.18 N:2.64；實(shí)測(cè)值C:76.93；H:8.31；N:2.56.
表5列出了實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及一些反應(yīng)參數(shù)，可與其它拆分劑和有機(jī)溶劑比較。實(shí)施例7B 4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(S)-(-)-乙酯在(R)-(+)-對(duì)映體和(-)-苯乙醇酸的粗非對(duì)映體鹽結(jié)晶濾液中加入20毫升1N氫氧化鈉和50毫升水。收集所得晶體并從乙醇/水(2∶1)中重結(jié)晶一次得到部分拆分的(S)-(-)-對(duì)映體(10.4克，化學(xué)產(chǎn)率為100.4％)。
形成含有結(jié)晶(S)-(-)-對(duì)映體(19.6毫摩爾)和(S)-(+)-苯乙醇酸(2.99克，19.7毫摩爾)的甲醇溶液(75毫升)，保持在室溫(15℃至30℃)下1天，再放入4℃冰箱1天。過(guò)濾收集所得晶體，得到含有(S)-(-)-對(duì)映體和(S)-(+)-苯乙醇酸的晶狀非對(duì)映體鹽(10.2克，化學(xué)產(chǎn)率79％)。將此晶體從約6毫升甲醇(每克鹽)中重結(jié)晶一次，在50℃真空中干燥一天而得純化非對(duì)映體鹽(9.07克，70％化學(xué)產(chǎn)率)。熔點(diǎn)約72℃(燒結(jié))，約77℃-83℃(熱階段)。22D+4.8°(c=2.0,CHCl3)IR(KBr):2800-2100,1727,1607,1360cm-1分析C42H51NO7；計(jì)算值C:73.98；H:7.54 N:2.05；實(shí)測(cè)值C:73.84；H:7.58；N:2.09.
將該純化鹽(8.5克)溶于50毫升乙醇中，然后加入12.7毫升1N氫氧化鈉和40毫升水。收集所得晶體，從乙醇/水(2∶1)中重結(jié)晶一次而得光學(xué)純(99％ee)4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(S)-(-)-乙酯(6.11克，化學(xué)產(chǎn)率64％)。熔點(diǎn)141-142℃。IR(KBr):1727,1707cm-1.22D-48°(c=1.0,CHCl3)分析C34H43NO4:計(jì)算值C:77.09；H:8.18 N:2.64；實(shí)測(cè)值C:77.33；H:8.41；N:2.64.實(shí)施例8 4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(R)-(+)-乙酯將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯(500毫克，0.94毫摩爾)和等摩爾量的拆分劑一起加到有機(jī)溶劑中，加熱至幾乎回流溫度溶解。將該溶液在室溫或4℃冰箱中冷卻一段時(shí)間。吸干所得晶體。表5列出了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表6列出了各種實(shí)驗(yàn)條件。對(duì)照實(shí)施例2A 4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(S)-(-)-乙酯將外消旋4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯(45.0克，85.0毫摩爾)和(R)-(-)-1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽((R)-(-)BNDHP)溶于300毫升2-丁酮中并加熱形成溶液。將溶液放置在室溫(15℃至30℃)下3天，過(guò)濾收集晶體。然后將晶體溶于約100毫升熱甲醇中，濃縮。然后將油性殘余物溶于約100毫升2-丁酮中，濃縮。最后將剩下的油性殘余物溶于100毫升熱2-丁酮中，然后冷卻至室溫(15℃至30℃)20小時(shí)。重復(fù)此熱甲醇/2-丁酮過(guò)程7次得到純化的(S)-(-)對(duì)映體和(R)-(-)-1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽(21.6克)非對(duì)映體鹽。
將該鹽懸浮在60毫升乙醇中，用30毫升1N氫氧化鈉水溶液處理，保持室溫過(guò)夜(20小時(shí))。過(guò)濾收集所得晶體，從乙醇/水(2∶1)中重結(jié)晶即得到標(biāo)題化合物(12.4克，化學(xué)產(chǎn)率55％)。熔點(diǎn)139-140℃。
〔α〕23D-48°(C=1.05,CHCl3)分析C34H43NO4:計(jì)算值C:77.09；H:8.18 N:2.64；實(shí)測(cè)值C:77.15；H:8.20；N:2.63.
表5列出了實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及一些反應(yīng)參數(shù)，可與其它拆分劑和有機(jī)溶劑比較。對(duì)照實(shí)施例2B 4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(R)-(+)-乙酯將(S)-(-)對(duì)映體和(R)-(-)-BNDHP結(jié)晶濾液和洗液合并，濃縮。將油性殘余物溶于乙醇(140毫升)和1N氫氧化鈉(70毫升)的混合液中，保持在室溫(15℃-30℃)。粗晶體產(chǎn)物將從乙醇/水(2∶1)(24.3克)中重結(jié)晶。
〔α〕23D-25°(C=1.07,CHCl3)將粗晶體產(chǎn)物與(S)-(+)-1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽((S)-(+)-BNDHP)合并到200毫升2-丁酮中并加熱形成溶液。將溶液保持在室溫(15℃至30℃)4天，然后將所得晶體重新溶于熱甲醇中并濃縮。濃縮剩余的油性殘余物并將其溶于約100毫升2-丁酮中，濃縮。最后將剩下的油性殘余物溶于100毫升熱2-丁酮中，然后冷卻至室溫(15℃至30℃)20小時(shí)。重復(fù)此甲醇/2-丁酮重結(jié)晶過(guò)程7次，得到(R)-(+)對(duì)映體和(S)-(+)BNDHP(18.7克)非對(duì)映體鹽。
將該非對(duì)映體鹽懸浮在60毫升乙醇中，用30毫升1N氫氧化鈉處理，保持室溫(15℃至30℃)過(guò)夜(20小時(shí))。將所得晶體從乙醇/水(2∶1)中重結(jié)晶即得到標(biāo)題化合物(10.2克，產(chǎn)率45％)。熔點(diǎn)139-140℃。
〔α〕23D-48°(C=1.06,CHCl3)分析C34H43NO4:計(jì)算值C:77.09；H:8.18 N:2.64；實(shí)測(cè)值C:77.00；H:8.20；N:2.64.
表54-α,α-二甲基苯乙酸乙酯丁苯哌丁醇衍生物的拆分
說(shuō)明DPTTA=二對(duì)甲苯酰酒石酸M.A.=苯乙醇酸L-PCA=L-2-吡咯烷酮-5-羧酸BNDHP=1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽a第一欄反映了最初分離非對(duì)映體鹽后的化學(xué)產(chǎn)率。第二欄反映了(X)重結(jié)晶分離純化后對(duì)映體的化學(xué)產(chǎn)率。
b第一欄反映了最初分離非對(duì)映復(fù)合物后過(guò)量非對(duì)映體的光學(xué)純度。第二欄反映了(X)重結(jié)晶分離后對(duì)映體后過(guò)量對(duì)映體的光學(xué)純度。
表6拆分4-α,α-二甲基苯乙酸乙酯丁苯哌丁醇衍生物的實(shí)驗(yàn)條件
說(shuō)明M.A.=苯乙醇酸L-PCA=L-2-吡咯烷酮-5-羧酸BNDHP=1,1’-二萘基-2,2’-二基磷酸氫鹽ar.t.=室溫(15℃至30℃)由表5中可知，使用拆分劑(+)-DPTTA和(-)-苯乙醇酸可比其它測(cè)試拆分試劑在拆分中提高化學(xué)產(chǎn)率和光學(xué)純度，減少重結(jié)晶次數(shù)。
權(quán)利要求
1．一種化合物，其為(R)-(+)-α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶丁醇和(2S,3S)-(+)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸或(R)-(-)-苯乙醇酸之間的非對(duì)映體鹽。
2．一種化合物，其為(S)-(-)-α-[4-(1,1-二甲基乙基)-苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶丁醇和(2R,3R)-(-)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸或(S)-(+)-苯乙醇酸之間的非對(duì)映體鹽。
3．一種化合物，其為(R)-(+)-4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸和(2S,3S)-(+)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸之間的非對(duì)映體鹽。
4．一種化合物，其為(S)-(-)-4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)]-1-呱啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸和(2R,3R)-(-)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸之間的非對(duì)映體鹽。
5．一種化合物，其為下列通式化合物與(2S,3S)-(+)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸或(R)-(-)-苯乙醇酸之間的非對(duì)映體鹽 其中R是低級(jí)烷基酯。
6．權(quán)利要求5的化合物，其為4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯基乙酸鹽(R)-(+)-乙酯與(2S,3S)-(+)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸或(R)-(-)-苯乙醇酸之間的非對(duì)映體鹽。
7．一種化合物，其為下列通式化合物與(2R,3R)-(-)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸或(S)-(+)-苯乙醇酸之間的非對(duì)映體鹽 其中R是低級(jí)烷基酯。
8．權(quán)利要求7的化合物，主要包括4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯基乙酸(S)(-)-乙酯與(2R,3R)-(-)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸或(S)-(+)-苯乙醇酸之間的非對(duì)映體鹽。
全文摘要
用于光學(xué)拆分外消旋α－[4－(1,1－二甲基乙基)苯基]－4－(羥基二苯基甲基)－1－哌啶丁醇、4－[4－[4－(羥基二苯基甲基)－1－哌啶基]－1－羥基丁基]－α,α－二甲基苯乙酸及4－[4－[4－(羥基二苯基甲基)－1－哌啶基]－1－羥基丁基]－α,α－二甲基苯乙酸低級(jí)烷基酯的方法和非對(duì)映體鹽。該方法包括在溶液中加入手性拆分劑,即(+)/(－)－二對(duì)甲苯酰酒石酸或(－)/(+)－苯乙醇酸,加入量為與上述化合物相應(yīng)所需對(duì)映體的化合物等摩爾量,然后在手性拆分劑和目標(biāo)對(duì)映體之間沉淀出所得非對(duì)映體鹽,分離對(duì)映體。
文檔編號(hào)C07B57/00GK1309121SQ00120140
公開(kāi)日2001年8月22日 申請(qǐng)日期1995年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月16日
發(fā)明者M·中村, M·志賀 申請(qǐng)人:默里爾藥物公司