一種拉尼那米韋辛酯的制備方法
【專利摘要】一種拉尼那米韋辛酯的制備方法，在同一反應器中或多個反應器中分步進行，所述的反應過程依次為：1)將扎那米韋與甲醇混合，同時加入酸性陽性樹脂，反應后獲得扎那米韋甲酯；2)將扎那米韋甲酯在堿性條件下，與碳酸二甲酯反應生成式化合物(17)；3)將式(17)化合物在堿性條件下，與碘甲烷反應得到式(18)化合物；4)將式(18)化合物與堿發(fā)生反應，然后用陽性樹脂調(diào)節(jié)pH值至中性，制得式(19)化合物；5)將式化合物(19)在堿性條件下，與辛酰氯發(fā)生反應，得到目標產(chǎn)物拉尼那米韋辛酯。本發(fā)明提供了一種制備拉尼那米韋辛酯的方法，該方法路線簡單、成本低、能耗低、產(chǎn)品純度高、且避免了劇毒試劑和易爆試劑的使用。
【專利說明】一種拉尼那米韋辛酯的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及制備神經(jīng)氨酸酶抑制活性的神經(jīng)氨酸衍生物的方法，并且涉及神經(jīng)氨酸衍生物的合成中間體和它們的制備方法。此外，本發(fā)明涉及具有高純度的神經(jīng)氨酸衍生物。
【背景技術】
[0002]在眾多病毒性傳染疾病中，流感是致病人數(shù)最多、致病地域最廣以及致死率最高的傳染性疾病之一。由流感病毒引起的流感是一種呼吸道感染疾病。2009年4月爆發(fā)的甲型HlNl流感更是讓全球籠罩在陰霾之下。由此可見，流感作為一種病毒性傳染病不僅嚴重威脅著公眾健康，而且給國家和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。因此，抗流感藥物的研發(fā)成為了人們的研究熱點。
[0003]近年來現(xiàn)有抗流感病毒藥物的耐藥性報告不斷增多，而新型流感病毒全球性大爆發(fā)的危險卻與日俱增。而且，現(xiàn)有的抗流感病毒藥物存在用藥依從性問題，大多需要反復服藥直至痊愈。在這種背景下，針對流感病毒感染癥，探尋新的治療途徑和方案，力求推出只需單次給藥即可達到治療目的藥物正是新藥研發(fā)人員開發(fā)本品的初衷。
[0004]長效選擇性神經(jīng)氨酸酶(neuramidinase, NA)抑制劑/抗流感病毒藥物在流感病毒復制過程中起重要作用。拉尼那米韋辛酯為第二代吸入型長效神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于治療和預防流感病毒引起的感染癥狀，2010年9月首次在日本上市，也是日本首個純國產(chǎn)抗流感病毒藥物，對從兒童到成人的A型、B型流感病毒感染癥患者均有效，且對奧塞米韋耐藥性病毒(A/H1N1)也有效。拉尼那米韋辛酯具有現(xiàn)有抗流感病毒藥物所不具備的特點——吸入給藥，藥物直達氣道等流感病毒復制目標地點，分布在這些區(qū)域充分發(fā)揮藥效，且長時間停留在這些區(qū)域有利于持續(xù)發(fā)揮藥效；另一特點是單次給藥，與現(xiàn)有治療藥物相t匕，只需單次給藥即顯示出與奧塞米韋連續(xù)5d給藥同等療效，達到治療目的，這也成為本品的最大亮點。拉尼那米韋辛酯的問世，為今后流感治療提供了一個新的選擇方案。
[0005]文獻中關于拉尼那米韋辛酯合成路線的報道很多(1.中國藥物化學雜志，2012，22 (4): 294-301.；2.藥物評價研究,2011, 34 (2): 144-151.)，概括起來，主要有 2條思路。
[0006]路線一 N-乙酰神經(jīng)氨酸作為起始原料，經(jīng)過酯化、?；?、成環(huán)、脫保護、保護、疊氮化、甲基化及水解等13步反應制備拉尼那米韋辛酯，總收率為16% (見圖1)。這條路線過長，且收率低，使用氫化鈉等易爆試劑，無法在工業(yè)化大生產(chǎn)中使用。
[0007]
[0008]路線二?三:胺(I )與N，N’ - 二-叔丁氧羰基硫脲(II)在氯化汞和三乙胺作用下，發(fā)生縮合反應；或胺(I)和二-叔丁氧羰基-脒基吡唑(III)在四氫呋喃(THF)溶液中得到受保護的胍衍生物(IV)。胍衍生物(IV)在甲醇鈉的作用下脫乙?；玫交衔?V);同時，胍衍生物(IV)在氫氧化鈉或者碳酸鉀的甲醇溶液中，通過水解反應得到羧酸(VI )。酸(VI)轉(zhuǎn)化成相應的二苯甲基酯(νπ)是在二苯基重氮甲烷和三氟化硼乙醚溶液共同作用下的結果。隨后二苯甲基酯(νπ)在堿性條件下，與辛酰氯(珊)反應，選擇性?；牟u基基團，得到的9-辛酸酯(IX)(見圖2)。最后，用三氟乙酸與化合物(IX)反應，同時除去N-叔丁氧羰基和O- 二苯甲基，隨后堿化，反向柱層析得到目標產(chǎn)物。
[0009]路線四?五:或者4-氨基-5，6- 二氫吡喃衍生物(X)與二 -叔丁氧羰基-脒基吡唑(III)反應得到中間體4-胍基二氫吡喃，后者在碳酸鉀的甲醇水溶液中水解得到羧酸(VI)。在其他的路線中，羧酸(VI)的制備是用氫氧化鈉水解4-氨基-5，6-二羥基吡喃羧酸酯(X)，然后再與脒基吡唑衍生物(III)反應得到的。而二-叔丁氧羰基中間體(VI)在80°C下的甲醇溶液中攪拌反應脫保護得到Ianinamivir (XI)，后者在甲醇鹽酸溶液中與1，1，1_三甲氧基辛烷選擇性地酰化得到目標產(chǎn)物。laninamivir (XI)也可以通過以下方式獲得:中間體(X)用氫氧化鈉水解得到的游離胺(XIII)，游離胺(XIII)通過與吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(XIV)反應，或者也可以，4-氨基-5-2，6- 二氫吡喃(X)與吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(XIV)反應，然后在碳酸鉀的作用下水解甲酯(見圖2)。
[0010]
[0011]從路線二?五，我們可以看到反應路線都很長，基本大于4步反應；反應條件劇烈，不易操控；且原材料不易購買，如起始原料I的合成需經(jīng)過了 7步反應；文獻中報道的工藝多步采用柱層析純化方式，操作復雜，有機溶劑的使用量大大增加，對環(huán)境造成了污染；除此之外，工藝過程中還使用了氯化汞等劇毒試劑，不符合工業(yè)生產(chǎn)的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的目的在于提供一種制備拉尼那米韋辛酯的方法，該方法路線簡單、成本低、能耗低、產(chǎn)品純度高、且避免了劇毒試劑和易爆試劑的使用。
[0013]為了達到上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術方案:在同一反應器中或多個反應器中分步進行，所述的反應 過程依次為(見圖3):
[0014]
[0015]I)將式(15)化合物扎那米韋與甲醇混合，同時加入酸性陽性樹脂，反應后獲得式
[16]化合物扎那米韋甲酯；
[0016]2)將式(16)化合物在堿性條件下，與碳酸二甲酯反應生成式(17)化合物；
[0017]3)將式(17)化合物在堿性條件下與碘甲烷反應，得式(18)化合物；
[0018]4)將式(18)化合物與堿發(fā)生反應，然后用酸性陽性樹脂調(diào)節(jié)pH值至中性，得式
[19]化合物；
[0019]5)將式(19)化合物在堿性條件下，與辛酰氯反應，得目標產(chǎn)物式(14)拉尼那米韋辛酯。
[0020]反應路線為:
[0021]其中步驟I)扎那米韋式(15)化合物和甲醇溶液混合，加入酸性陽性樹脂，反應條件為常壓，溫度為室溫?70°C，反應時間為10?72小時，優(yōu)選反應溫度為室溫，反應時間為30小時；其中扎那米韋與甲醇和酸性陽性樹脂的重量比是:1.0:20?100:0.3?1.0 ;優(yōu)選扎那米韋與甲醇和酸性陽性樹脂的重量比是:1.0:50:0.5 ;其中所述的酸性陽性樹脂選自Dowex50(H+)或Bio-Rad (Η+);優(yōu)選酸性陽性樹脂為:Dowex50 (Η+)。
[0022]其中步驟2)中將式(16)化合物加入有機溶劑混合，然后分別加入碳酸二甲酯、甲醇鈉的甲醇溶液，將混合液加熱回流反應4?8小時，反應時間優(yōu)選5小時；其中式(16)化合物與碳酸二甲酯和甲醇鈉的摩爾比為:1:1.1?5.0:0.01?0.1 ;優(yōu)選式(16)化合物與碳酸二甲酯和甲醇鈉的摩爾比為:1:2.5:0.02 ;所述反應溫度為50?100°C，優(yōu)選為80°C;其中所述的有機溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、異丙醇、甲醇、乙醇等，優(yōu)選甲苯。
[0023]其中步驟3)中，將式(17)化合物加入有機溶劑中，低溫下及堿的存在下攪拌10?30分鐘，優(yōu)選15分鐘；然后與碘甲烷室溫避光反應35?60小時，優(yōu)選45小時；所述的有機溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、異丙醇、甲醇、乙醇等，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺；所述的低溫為-10?10°C，優(yōu)選0°C ;所述的堿選自氫氧化物、碳酸鹽、有機或無機胺類化合物、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪等一種或其組合，優(yōu)選八水合氫氧化鋇和氧化鋇；其中式(17)化合物與堿的摩爾比為:1:3?10 ;其中化合物17與八水合氫氧化鋇和氧化鋇以及碘甲烷的摩爾比為:1:0.1?0.5:3?10:10?20，優(yōu)選摩爾比為1:0.2:4:15o
[0024]其中步驟4)中，將式(18)化合物加入有機溶劑中，同時加入堿性溶液，室溫下攪拌反應10?30小時，優(yōu)選24小時；反應完畢后，加入酸性陽性樹脂調(diào)節(jié)pH值7?9，優(yōu)選pH為8 ;式(18)化合物與堿的摩爾比為:1:2?5，優(yōu)選摩爾比1:3 ;所述的有機溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、異丙醇、甲醇、乙醇等，優(yōu)選甲醇；所述的堿性溶液選自氫氧化物、碳酸鹽、有機或無機胺類化合物、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪等一種或其組合，優(yōu)選氫氧化鈉；所述的酸性陽性樹脂選自Dowex50 (Η+)或Bio-Rad (Η+);優(yōu)選酸性陽性樹脂為:Dowex50 (Η+)，此時優(yōu)選反應溫度為室溫。
[0025]其中步驟5)反應在惰性氣體保護下，在-10?15°C的溫度下，將式(19)化合物加入有機溶劑中，再與堿混合，然后加入辛酰氯，溫度升至室溫反應15?40小時，優(yōu)選反應時間為24小時；反應完畢，加入堿調(diào)節(jié)pH值至中性；其中式(19)化合物與堿和辛酰氯的摩爾比為:1:1.1?3.0:1.0?1.5，優(yōu)選1:2:1` ;其中所述的惰性氣體為氮氣、氬氣；所述的堿選自氫氧化物、碳酸鹽、有機或無機胺類化合物、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪等一種或其組合，優(yōu)選為三乙胺；所述的有機溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、異丙醇、甲醇、乙醇等，優(yōu)選甲醇。
[0026]本發(fā)明的積極效果是，所用原料易得，制備拉尼那米韋辛酯的過程中，中間體和最終產(chǎn)品質(zhì)量容易控制，產(chǎn)品收率較高，總收率在50%左右；純度較高，易于分離純化；且本發(fā)明所用的有機溶劑均可回收利用，降低成本；無特殊、有毒害試劑使用，有利于環(huán)保；合成過程中常壓操作，反應條件溫和，工藝簡捷，設備簡單，成本低，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0027]對于傳統(tǒng)制備工藝的改進主要體現(xiàn)在:
[0028]I)避免劇毒試劑和易爆試劑的使用，提高試驗的可行性。
[0029]產(chǎn)物式(17)化合物的制備過程中，采用2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)的結構代替文獻的縮醛或環(huán)醚的結構來保護8，9位的羥基，避免了甲基磺酰氯等不穩(wěn)定試劑的使用；
[0030]產(chǎn)物式(18)化合物的合成，較文獻做了很大的改動:采用碘甲烷作為甲基化試齊U，避免了硫酸二甲酯和氫化鈉等劇毒和易爆試劑的使用，極大的提高了實驗的可行性；
[0031]2)改變純化方法，減少有機溶劑的使用，降低環(huán)境污染。[0032]本發(fā)明研究中涉及的化合物均采用重結晶的方法，代替了文獻報道的柱層析分離，操作簡單、方便、快捷、重復性好，降低有機溶劑使用量的同時減少了對環(huán)境的污染，適合工業(yè)上大量生產(chǎn)制備。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0033]圖1是以N-乙酰神經(jīng)氨酸作為起始制備拉尼那米韋辛酯反應流程圖。
[0034]圖2是以胺和N，N’ - 二-叔丁氧羰基硫脲(II)為起始制備拉尼那米韋辛酯反應流程圖。
[0035]圖3是本發(fā)明制備拉尼那米韋辛酯反應流程圖。
【具體實施方式】
[0036]現(xiàn)結合實施例，對本發(fā)明作進一步描述。實施例中所用各種化學品和試劑如無特別說明均為市售購買。
[0037]實施例1拉尼那米韋辛酯的制備
[0038]式16化合物扎那米韋甲酯的合成
[0039]在20L反應釜中，將扎那米韋(109.7g, 0.33mol)與6.9L甲醇混合制得懸浮液。向懸浮液中加入酸性陽性樹脂選自Dowex50 (H+) (55g)，室溫下反應30小時；完畢，過濾除去樹脂，用甲醇洗滌(0.1LX2)，濾液濃縮得到類白色固體，即化合物16，收率98.1%。
[0040]式17化合物的合成
[0041]室溫下將式16化合物(103.8g, 0.30mol)與甲苯(300ml)混合,然后分別加入碳酸二甲酯(63.2ml)，甲醇鈉 的甲醇溶液(0.3ml)，將混合液加熱至80°C，回流反應5小時;反應完畢，降溫至0°C，攪拌15分鐘，靜置析晶，過濾，甲苯(50ml X 2)洗滌，得淡黃色至黃色固體式17化合物，收率85.4%。
[0042]式18化合物的合成
[0043]在2L三頸反應瓶中加入式17化合物(111.6g, 0.30mol)與N，N- 二甲酰胺(1080ml)混合，O °C 下加入 Ba(OH)2.8H20(18.9g, 0.06mol)和 BaO (183.6g, 1.20mol)，混合攪拌15分鐘后，加入碘甲烷(280.3ml)。室溫避光反應45小時，反應完畢，用乙酸乙酯(1.5LX2)和5%食鹽水(0.5L)對其進行萃取，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至200mL,放置在-10?_5°C下過夜，結晶析出類白色至淡黃色固體式18化合物，產(chǎn)率76.3%。
[0044]式19化合物的合成
[0045]將式18化合物(154.5g, 0.40mol)溶解在3L甲醇中，再加入氫氧化鈉(48g，1.20mol)，在室溫下攪拌24小時，TLC(板層析)檢測反應完全，然后加入酸性陽性樹脂選自DOWex50(H+)，調(diào)節(jié)pH=8，過濾，濃縮，得到白色至類白色固體式19化合物，產(chǎn)率95.0%。
[0046]式14化合物的合成
[0047]氬氣保護下降溫至-5?5 °C，將化合物式19化合物(138.5g, 0.40mol)加到5L反應釜中，同時加2L甲醇，然后分別加入三乙胺(111.0ml，0.80mol)和辛酰氯(60.2g, 0.40mol)混合，混合物在室溫下攪拌反應24小時，完畢后，加入乙酸乙酯(2.5L)，再分別加入5%碳酸氫鈉(0.5LX2)和飽和食鹽水(1.0L)洗滌有機層，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，干燥，得白色至類白色固體式14化合物，產(chǎn)率84.8%。
[0048]實施例2拉尼那米韋辛酯的制備
[0049]式16化合物的合成
[0050]在20L反應釜中，將扎那米韋(36.6g, 0.llmol)與0.92L甲醇混合制得懸浮液。向懸浮液中加入酸性陽性樹脂選自Bio-RacKH+) (11.0g)，室溫下反應10小時；完畢，過濾除去樹脂，用甲醇洗滌(30mLX2)，濾液濃縮得到類白色固體，即式16化合物，收率90.6%。
[0051]式17化合物的合成
[0052]室溫下將式16化合物(34.6g, 0.1Omol)與四氫呋喃(IOOml)混合，然后分別加入碳酸二甲酯(9.3ml)，甲醇鈉的甲醇溶液(0.06ml)，將混合液加熱至50°C，回流反應4小時；反應完畢，降溫至(TC，攪拌20分鐘，靜置析晶，過濾，甲苯(15ml X 2)洗滌，得淡黃色至黃色固體式17化合物，收率73.8%。
[0053]式18化合物的合成
[0054]在2L三頸反應瓶中加入式17化合物(37.2g，0.1Omol)與二甲亞砜(360ml)混合，-10°c下加入NaOH(12g, 0.30mol)混合攪拌10分鐘后，加入碘甲烷(62.3ml)。室溫避光反應35小時，反應完畢，用乙酸乙酯(0.5LX2)和5%食鹽水(0.15L)對其進行萃取，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至60mL，放置在-10?-5°C下過夜，結晶析出類白色至淡黃色固體式18化合物，收率63.2%。
[0055]式19化合物的合成
[0056]將式18化合物(51.5g, 0.13mol)溶解在IL甲苯中，再加入三乙胺(36.1ml, 0.26mol)，在室溫下攪拌10小時，TLC (板層析)檢測反應完全，然后加入酸性陽性樹脂選自Bio-Rad (H+)，調(diào)節(jié)pH=7，過濾，濃縮，得到白色至類白色固體式19化合物，產(chǎn)率82.1%。
[0057]式14化合物的合成
[0058]氮氣保護下降溫至-10?(TC，將式19化合物(46.2g, 0.13mol)加到2L反應釜中，同時加0.67L 二甲亞砜，然后分別加入哌啶(14.1ml, 0.14mol)和辛酰氯(19.6g, 0.13mol)混合，混合物在室溫下攪拌反應15小時，完畢后，加入乙酸乙酯(0.8L)，再分別加入5%碳酸氫鈉(0.15LX2)和飽和食鹽水(0.3L)洗滌有機層，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，干燥，得白色至類白色固體式14化合物，收率76.5%。
[0059]實施例3拉尼那米韋辛酯的制備
[0060]式16化合物的合成
[0061]在20L反應釜中，將扎那米韋(54.8g, 0.16mol)與6.94L甲醇混合制得懸浮液。向懸浮液中加入酸性陽性樹脂選自Dowex50(H+) (54.8g)，70°C下反應72小時；完畢，過濾除去樹脂,用甲醇洗滌(50mLX2)，濾液濃縮得到類白色固體，即化合物式16化合物，收率94.2%ο
[0062]式17化合物的合成
[0063]室溫下將式16化合物(51.9g, 0.15mol)與I, 4_ 二氧六環(huán)(150ml)混合，然后分別加入碳酸二甲酯(63.2ml)，甲醇鈉的甲醇溶液(0.8ml)，將混合液加熱至100°C，回流反應8小時；反應完畢，降溫至0°C，攪拌15分鐘，靜置析晶，過濾，甲苯(25mlX2)洗滌，得淡黃色至黃色固體式17化合物，收率73.8%。[0064]式18化合物的合成
[0065]在2L三頸反應瓶中加入式17化合物(55.8g, 0.15mol)與1，4_ 二氧六環(huán)(540ml)混合，10°C下加入哌啶(148.lml, 1.5mol)混合攪拌30分鐘后，加入碘甲烷(187ml)。室溫避光反應60小時，反應完畢，用乙酸乙酯(0.8LX2)和5%食鹽水(0.25L)對其進行萃取，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至IOOmL,放置在-10?_5°C下過夜，結晶析出類白色至淡黃色固體式18化合物，產(chǎn)率68.3%。
[0066]式19化合物的合成
[0067]將式18化合物(77.3g, 0.20mol)溶解在1.5L四氫呋喃中，再加入碳酸鉀(138.0g, 1.0mol)，在室溫下攪拌30小時，TLC (板層析)檢測反應完全，然后加入酸性陽性樹脂選自DOWex50(H+)，調(diào)節(jié)pH=9，過濾，濃縮，得到白色至類白色固體式19化合物，產(chǎn)率88.6%。
[0068]式14化合物的合成
[0069]氬氣保護下降溫至5?15°C，將式19化合物(69.3g, 0.20mol)加到3L反應釜中，同時加IL甲苯，然后分別加入三乙胺(83.3ml, 0.6mol)和辛酰氯(49.7g, 0.3mol)混合，混合物在室溫下攪拌反應40小時，完畢后，加入乙酸乙酯(1.2L)，再分別加入5%碳酸氫鈉(0.25LX2)和飽和食鹽水(0.5L)洗滌有機層，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，干燥，得白色至類白色固體`式14化合物，產(chǎn)率80.1%。
【權利要求】
1.一種拉尼那米韋辛酯的制備方法，制備過程如圖3所示: 1)將式(15)化合物扎那米韋與甲醇混合，同時加入酸性陽性樹脂，反應后獲得式(16)化合物扎那米韋甲酯； 2)將式(16)化合物在堿性條件下，與碳酸二甲酯反應生成式(17)化合物； 3)將式(17)化合物在堿性條件下與碘甲烷反應，得式(18)化合物； 4)將式(18)化合物與堿發(fā)生反應，然后用酸性陽性樹脂調(diào)節(jié)pH值至中性，得式(19)化合物； 5)將式(19)化合物在堿性條件下，與辛酰氯反應，得目標產(chǎn)物式(14)拉尼那米韋辛酯。
2.如權利要求1所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中 步驟I)中，反應條件為常壓，溫度為室溫?70°C，反應時間為10?72小時； 步驟2)中，將式(16)化合物加入有機溶劑中，加入碳酸二甲酯、甲醇鈉的甲醇溶液，將混合液加熱回流反應4?8小時，反應溫度為50?100°C ； 步驟3)中，將式(17)化合物加入有機溶劑中，-10?10°C下及堿的存在下攪拌10?30分鐘；然后與碘甲烷室溫避光反應35?60小時； 步驟4)中，將式(18)化合物加入有機溶劑中，同時加入堿性溶液,室溫下攪拌反應10?30小時；反應完畢后，加入酸性陽性樹脂調(diào)節(jié)pH值7?9 ; 步驟5)中，在惰性氣體 保護下，在-10?15°C的溫度下，將化合物19先溶解在有機溶劑中，再與堿混合，然后加入辛酰氯，溫度升至室溫反應15?40小時；反應完畢，加入堿調(diào)節(jié)pH值至中性。
3.如權利要求2所述的拉尼那米韋辛酯制備方法，其中，所述的有機溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、異丙醇、甲醇、乙醇； 所述的堿選自氫氧化物、碳酸鹽、有機或無機胺類化合物、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪等一種或其組合，堿性溶液為氫氧化物、碳酸鹽、有機或無機胺類化合物、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪等一種或其組合制備的溶液。
4.如權利要求2所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中 步驟I)中，反應溫度為室溫，反應時間為30小時； 步驟2)中，回流反應時間5小時，反應溫度為80°C ； 步驟3)中，(TC下及堿的存在下攪拌15分鐘；與碘甲烷室溫避光反應45小時； 步驟4)中，室溫下攪拌反應24小時；反應完畢后，加入酸性陽性樹脂調(diào)節(jié)pH值為8 ; 步驟5)中，加入辛酰氯，溫度升至室溫反應時間為24小時。
5.如權利要求2所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中 步驟I)中，式(15)化合物扎那米韋與甲醇和酸性陽性樹脂的重量比是1.0: 20?100: 0.3 ?1.0 ; 步驟2)中，有機溶劑為四苯，式(16)化合物與碳酸二甲酯和甲醇鈉的摩爾比為I: 1.1 ?5.0: 0.01 ?0.1 ; 步驟3)中，有機溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺，堿為八水合氫氧化鋇和氧化鋇，式(17)化合物與堿的摩爾比為1: 3?10 ;步驟4)中,有機溶劑為甲醇,堿為氫氧化鈉,式(18)化合物與堿的摩爾比為1: 2-5 ； 步驟5)中，惰性氣體為氮氣、氬氣，堿為三乙胺，有機溶劑為甲醇，式(19)化合物與堿和辛酰氯的摩爾比為1: 1.1-3.0: 1.0-1.5。
6.如權利要求5所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中 步驟I)中，式(15)化合物扎那米韋與甲醇和酸性陽性樹脂的重量比是1.0: 50: 0.5 ； 步驟2)中，式(16)化合物與碳酸二甲酯和甲醇鈉的摩爾比為1: 2.5: 0.02; 步驟3)中，式(17)化合物與八水合氫氧化鋇和氧化鋇以及碘甲烷的摩爾比為1: 0.2: 4: 15 ； 步驟4)中，式(18)化合物與堿的摩爾比為1: 3; 步驟5)中，式(19)化合物與堿和辛酰氯的摩爾比為1: 2:1。
7.如權利要求1至6所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中，酸性陽性樹脂選自Dowex50(Η+)或 Bio-Rad(Η+)。
8.如權利要求7所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中，酸性陽性樹脂為Dowex50(Η+)。
【文檔編號】C07D309/28GK103435582SQ201310270340
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年6月28日 優(yōu)先權日:2013年6月28日
【發(fā)明者】唐田, 彭江華, 吳婧, 李勇, 崔婧, 黃傳貴, 王菲 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司