N-(3S-四氫-e-咔啉-3-羰基）-M-GDV，其合成，納米結(jié)構(gòu)，抗血栓活性及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】N-(3S-四氫-P-咔啉-3-羰基）-AA-GDV,其合成，納米結(jié)構(gòu)，抗血栓活性及應(yīng)用。本發(fā)明公開了5a-e代表的N-(3S-四氫-P-咔啉-3-羰基）-AA-Gly-Asp-Val五種新型綴合物，5a-e中的AA=L-Ala,L-lie,L-Leu,L-Met和Gly殘基。本發(fā)明還公開了它們的制備方法，公開了它們的納米結(jié)構(gòu)，進一步公開了它們的抗血栓活性。
【專利說明】N- (3S-四氧-β -味啉P炭基）-AA-GDV，其合成，納米結(jié) 構(gòu)，抗血栓活性及應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及5a-e代表的N-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-AA-Gly-Asp-Val五種 新型綴合物，5a_e中的AA = L-Ala，L-Ile，L-Leu，L-Met和Gly殘基。本發(fā)明還涉及它們 的制備方法，涉及它們的納米結(jié)構(gòu)，進一步涉及它們的抗血栓活性。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng) 域。
[0002]

【權(quán)利要求】
L式5a-e代表的N-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-AA-Gly-Asp-Val五種新型綴合 物，5a_e 中的 AA = L_Ala，L_Ile，L_Leu，L-Met 和 Gly 殘基。
2.制備權(quán)利要求1的5a-e代表的N- (3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-AA-Gly-Asp-Val 五種新型綴合物的方法，該法由以下步驟構(gòu)成： (1) 在二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)和N-羥基苯并三氮唑（HOBt)存在下Boc-Ala， Boc-Ile，Boc-Leu，Boc-Met，Boc-Gly 在無水四氧咲喃（THF)中分別與 Tos · Gly-OBzl 縮 合生成 Boc-Ala-Gly-OBzl，Boc-Ile-Gly-OBzl，Boc-Leu-Gly-OBzl，Boc-Met-Gly-OBzl， Boc-Gly-Gly-OBzl ； (2) 在 NaOH 存在下，在甲醇中將 Bo c-Ala-Gly-OBzl，Boc-Ile-Gly-OBzl， Boc-Leu-Gly-OBzl， Boc-Met-Gly-OBzl， Boc-Gly-Gly-OBzl 水解為 Boc-Ala-Gly, Boc-Ile-Gly，Boc-Leu-Gly，Boc-Met-Gly，Boc-Gly-Gly ; (3) 在 DCC 存在下無水 THF 中 Boc-Asp (OBzl)與 Tos · Val-OBzl 縮合為 Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (4) 在氯化氫對乙酸乙酯溶液中Boc-Asp (OBzl)-Val-OBzl脫去Boc生成 HCl · Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (5) 在 D CC 和 HOBt 存在下，Boc-Ala-Gly，Boc-Ile-Gly，Boc-Leu-Gly， Boc-Met-Gly，Boc-Gly-Gly 在無水 THF 中分別與 HCl .Asp(OBzl)-Val-OBzl 縮 合生成 Boc-Ala_Gly-Asp(OBzl)-Val-〇Bzl， Boc-Ile-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, Boc-Leu-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, Boc-Met-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 和 Boc-Gly-Gly-A Sp(OBzl)-Val-OBzl ； (6) 在稀硫酸存在下，L-色氨酸和甲醛縮合生成3S-1，2, 3,4-四氫-β -咔啉-3-羧酸， 該化合物在三乙胺存在下與B oc酸酐反應(yīng)，制得3S-N-Boc-l，2,3,4_四氫-β-咔啉-3-羧 酸： (7) 在氯化氫的乙酸乙酯溶液中Boc-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBz1， Boc-Ile-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, Boc-Leu-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, Boc-Met-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 和 Boc-Gly-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 分別脫去 Boc 生成 HCl · Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, HCl · Ile-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, HCl .Leu-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzLHCl .Met-Gly-Asp (OBzD-Val-OBzl 和 HCl .Gly-Gly -Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (8) 在D CC和HOBt存在下3S-N-Boc-l，2, 3,4-四氫-β -咔啉-3-羧酸在無水 THF 中與 HCl .Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, HCl · Ile-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, HCl · Leu-Gly-Asp(OBzl) -Val-OBzl，HCl · Met-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 和 HCl .Gly-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 分別縮合生成 N-[N-Boc-(3S-四氫-β-咔 啉-3-羰基）]-Ala_Gly-Asp(0Bzl)-Val-0Bzl，N-[N-Boc-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）]-Ile_Gly-Asp(0Bzl)-Val-0Bzl，N-[N-Boc-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）]-Leu-Gly-Asp(OBzl)-Val_OBzl，N-[N-Boc-(3S-四氫-β-咔啉-3-羰 基）]-Met-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl 和 N- [N-Boc- (3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）]-Gly-Gl y-Asp (OBzl)-Val-OBzl ； (9) 在鈀碳（Pd/C)存在下，在甲醇中將N-[N-Boc-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）]-Ala-Gly-Asp(0Bzl)-Val-0Bzl，N-[N-Boc-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）]-Ile-Gly-Asp(0Bzl)-Val-0Bzl，N-[N-Boc-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）]-Leu-Gly-Asp (OBzD-Val-OBz 1，和 N-[N_Boc-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）]-Gly_Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 分別氫解為 N-[N-Boc-(3S-四氫-β-咔啉-3-羰 基）]-Ala-Gly-Asp-Val，N-[N-Boc- (3S-四氧-β -咔琳 _3_ 撰基）]-Ile-Gly-Asp-Val, N-[N-Boc-(3S-四氫-β-咔啉-3-羰基）]-Leu-Gly-Asp-Val，和 N-[N-Boc-(3S-四 氫-β -咔啉-3-羰基）]-Gly-Gly-Asp-Val ; (10) 在P d/C存在下，在甲醇中按照質(zhì)量比原料：BaS04(100 : 1)加入BaSO4，并按 照體積比甲醇：甲酸（1 : 0. 01)加入甲酸，將N-[N-Boc-(3S-四氫-β-咔啉-3-羰 基）]-Met-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 氫解為 N-[N-Boc-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）]-Met-Gly-Asp-Val ; (11) 在氯化氫的乙酸乙酯溶液中分別將N- [N-Boc- (3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）]-Ala-Gly-Asp-Val，N-[N-Boc- (3S-四氧-β -咔琳 _3_ 撰基）]-Ile-Gly-Asp-Val, N-[N-Boc-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）]-Leu-Gly-Asp-Val，N-[N-Boc-(3S-四 氫-β -咔啉-3-羰基）]-Met-Gly-Asp-Val 和 N-[N-Boc-(3S-四氫-β -咔 啉-3-羰基）]-Gly-Gly-Asp-Val 脫去 Boc 生成 HCl · N-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）-Ala-Gly-Asp-Val，HCl · N-(3S-四氫-β-咔啉-3-羰基）-1 Ie-Gly-Asp-Val， HCl .N-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-Leu-Gly-Asp-Val，HCl .N-(3S-四 氫-β -咔啉-3-羰基）-Met-Gly-Asp-Val 和 HCl · N-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰 基）-Gly-Gly-Asp-Val ; (12) 在水溶液中，用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)pH至6將HCl · N-(3S-四氫-β-咔啉-3-羰 基）-Ala-Gly-Asp-Val，HCl · N-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-Ile-Gly-Asp-Val， HCl · N-(3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-Leu-Gly-Asp-Val，HCl · N-(3S-四氫-β -咔 啉-3-羰基）-Met-Gly-Asp-Val 和 HCl ·Ν- (3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-Gly-Gly-Asp-Val 并通過 SephadexG-IO 除鹽，得到 N- (3S-四氧-β _ 昨琳-3-撰基）-Ala-Gly-Asp-Val， N-(3S-四氫-β-咔啉-3-羰基）-Ile-Gly-Asp-Val，N-(3S-四氫-β-咔啉-3-羰 基）]-Leu-Gly-Asp-Val，N- (3S-四氧-β -咔琳 _3_ 撰基）-Met-Gly-Asp-Val 和 N- (3S-四 氫-β -咔啉-3-羰基）-Gly-Gly-Asp-Val。
3. 權(quán)利要求1的5a-e代表的N- (3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-AA-Gly-Asp-Val五種 新型綴合物的納米結(jié)構(gòu)。
4. 權(quán)利要求1的5a-e代表的N- (3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-AA-Gly-Asp-Val五種 新型綴合物的抗血栓活性。
5. 權(quán)利要求1的5a-e代表的N- (3S-四氫-β -咔啉-3-羰基）-AA-Gly-Asp-Val五種 新型綴合物在制備抗血栓藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07K5/117GK104211764SQ201310225671
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月5日
【發(fā)明者】趙明, 彭師奇, 王玉記, 吳建輝, fe冃 申請人:首都醫(yī)科大學