二甲氧羥苯基-13-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物，其制備，納米結(jié)構(gòu)，活性和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】二甲氧羥苯基-13-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物，其制備，納米結(jié)構(gòu)，活性和應(yīng)用。本發(fā)明公開了通式I所代表的N-l-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基）-13-咔啉-3-甲酰氨基酸及衍生物。通式中M代表甘氨酸殘基，L-丙氨酸殘基，L-賴氨酸殘基代表甲氧基，乙氧基，芐氧基，羥基，氨基，芐胺基。公開了它們的制備方法，公開了它們的納米結(jié)構(gòu)，公開了它們抑制腫瘤細胞增殖的活性，進一步公開了它們抑制S180實體瘤在小鼠體內(nèi)的腫瘤增值抑制活性，闡明了他們在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】二甲氧羥苯基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物，其制備，納 未結(jié)構(gòu)，活性和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通式I所代表的N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲 酰氨基酸衍生物。通式中AA代表甘氨酸殘基，L-丙氨酸殘基，L-賴氨酸殘基。通式中R代 表，甲氧基，乙氧基，芐氧基，羥基，氨基和芐胺基。涉及它們的制備方法，涉及他們的體外腫 瘤細胞增殖抑制活性，進一步涉及它們對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。進一步涉及它 們與腫瘤細胞DNA之間的共價的Ji-JI堆積式的扦插機理。因而本發(fā)明涉及它們在制備抗 腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0002]

【權(quán)利要求】
1. 通式I代表的N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生 物，通式中通式中AA代表甘氨酸殘基，L-丙氨酸殘基，L-賴氨酸殘基；R代表甲氧基，乙氧 基，芐氧基，羥基，氨基，芐胺基。
2. 權(quán)利要求1的通式I所代表的N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲 酰氨基酸衍生物（通式中通式中AA代表甘氨酸殘基，L-丙氨酸殘基，L-賴氨酸殘基；R代 表甲氧基，乙氧基，芐氧基，羥基，氨基，芐胺基）的制備方法，該方法包括 ： (1) 將L-色氨酸甲酯在稀硫酸的催化下與丁香醛進行Pictet-Spengler縮合，得到 1-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-2,3,4,9_四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯； (2) 將1-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-2,3,4,9-四氫-0-咔啉-3-羧酸甲酯在丙 酮中，75°C用二氧化硒催化氧化得到1-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-羧酸 甲酯； (3) 在NaOH的甲醇溶液（4Ν)中1-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-羧酸 甲酯水解為1- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-羧酸； (4) 將1- (3，5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-羧酸與Gly-OCH3偶聯(lián)得到 N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OCH3 ; (5) 將1-(3, 5-二甲氧基_4_輕基苯基）-β -咔啉_3_羧酸與Gly-OC2H5偶聯(lián)得到 N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OCH2CH3 ; (6) 將1-(3, 5-二甲氧基_4_輕基苯基）-β -咔啉_3_羧酸與Gly-OCH2C6H5偶聯(lián)得到 N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Gly-OCH2C6H5 ; (7) 在NaOH的甲醇溶液（4Ν)中N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲 酰-Gly-OCH2C6H5水解為N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Gly ; (8) 在氨水的甲醇溶液中N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲 酰-Gly-OCH2C6H5氨解為N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Gly-NH2 ; (9) 將N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Gly與芐胺進偶聯(lián)得到 N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Gly-NH2CH2C6H5 (10) 將1-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-羧酸與Ala-OCH3偶聯(lián)得到 N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β-咔啉-3-甲酰-Ala-OCH3 ; (11) 將1-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-羧酸與-Ala-OC2H5偶聯(lián)得到 N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β-咔啉-3-甲酰-Ala-OC2H5 ; (12) 將I- (3, 5- _甲氧基_4-輕基苯基）-β -昨琳竣酸與-Ala-OCH2C6H5偶聯(lián)得 到N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Ala-OCH2C6H5 ; (13) 在NaOH的甲醇溶液（4Ν)中N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β-咔啉-3-甲 酰-Ala-OCH2C6H5水解為N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Ala ; (14) 在氨水的甲醇溶液中N-l-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β-咔啉-3-甲 酰-Ala-OCH2C 6H5氨解為N- [ 1 - (3，5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Ala-NH2 ; (15) 將N-[1- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Ala與芐胺偶聯(lián)得到 N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Ala-NH2CH2C6H5 ; (16) 將1- (3, 5_二甲氧基_4_輕基苯基）-β -咔琳_3_竣酸與Lys (Z) -OCH3偶聯(lián)，得 到N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Z) -OCH3 ; (17) 將N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Z) -CH3氫解得到 N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys-OCH3 ; (18) 將1- (3, 5-二甲氧基_4_輕基苯基）-β -咔啉_3_羧酸與Lys (Z) -OC2H5偶聯(lián)得 到N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Z) -OC2H5 ; (19) 將N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Z) -OC2H5氫解得 到N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys-OC2H5 ; (20) 將1-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-羧酸與Lys (Boc)-OCH2C6H5偶 聯(lián)得到N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Boc) -OCH2C6H5 ; (21) 將 N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Boc) -OCH2C6H5 在 冰浴下用鹽酸的乙酸乙酯溶液（4Ν)脫除Boc保護基得到N-l-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯 基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys-OCH2C6H5 ; (22) 在NaOH的甲醇溶液（4Ν)中N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲 酰-Lys (Boc) -OCH2C6H5水解為N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲 酰-Lys 〇oc); (23) 將N-l-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)在冰浴 下用鹽酸的乙酸乙酯溶液（4Ν)脫除Boc保護基，得到N-l-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯 基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys ; (24) 在氨水的甲醇溶液中N-l-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β-咔啉-3-甲 酰-Lys (Boc) -OCH2C6H5氨解為N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲 酰-Lys (Boc) -NH2 (25) 將N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Boc)-NH2在冰 浴下用鹽酸的乙酸乙酯溶液（4Ν)脫除Boc保護基，得到N-l-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯 基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys-NH2 ; (26) 將N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Boc)與芐胺偶聯(lián) 得到N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Boc) -NH2C6H5 ; (27) 將 N-I- (3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys (Boc) -NH2C6H5 在 冰浴下用鹽酸乙酸乙酯溶液（4Ν)脫除Boc保護基，得到N-l-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯 基）-β -咔啉-3-甲酰-Lys-NH2C6H5。
3. 權(quán)利要求1的通式I代表的N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰 氨基酸衍生物的體外腫瘤細胞增殖抑制的作用。
4. 權(quán)利要求1的通式I代表的N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰 氨基酸衍生物的對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。
5. 權(quán)利要求通式I代表的N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰氨基 酸衍生物的納米結(jié)構(gòu)和自組裝性能。
6. 權(quán)利要求通式I代表的N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰氨基 酸衍生物的DNA嵌插能力以及在制備DNA嵌插劑中的用途。
7. 權(quán)利要求1的通式I代表的N-I-(3, 5-二甲氧基-4-羥基苯基）-β -咔啉-3-甲酰 氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
【文檔編號】C07K5/078GK104211759SQ201310225674
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月5日
【發(fā)明者】趙明, 彭師奇, 王玉記, 吳建輝, 陳曦 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)