替卡格雷中間體的改進(jìn)制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備抗凝血藥物替卡格雷的中間體4,6-二鹵-2-（丙硫基）嘧啶-5-胺的改進(jìn)制備方法，以及該中間體用于制備替卡格雷的應(yīng)用。該方法通過(guò)相轉(zhuǎn)移試劑的使用，不僅減少了鹵化試劑的用量，減少了有毒物質(zhì)的排放和處理；而且所得產(chǎn)品的收率高、純度好，是一種更經(jīng)濟(jì)、更綠色、更適合工業(yè)應(yīng)用的制備方法。
【專利說(shuō)明】替卡格雷中間體的改進(jìn)制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用于制備抗凝血藥物替卡格雷的 中間體4, 6-二鹵-2-(丙硫基）嘧啶-5-胺的制備方法，以及該中間體用于制備替卡格雷 的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor，曾用代號(hào)：AZD6140, ARC126532)，屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶 類化合物，化學(xué)名為：（13,25,31?，55)-3-[7-{[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙基]氨 基}-5-丙硫基-3H-1，2, 3-三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）-1,2-環(huán)戊 二醇，分子式：C23H28F 2N604S，CAS號(hào)：274693-27-5,具有如下式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種式W-2所示化合物的制備方法，該方法包括：式IX所示的5-硝基-2-(丙硫基） 嘧啶-4, 6-二醇在相轉(zhuǎn)移試劑存在下，與氯化試劑或溴化試劑反應(yīng)，
其中R為Cl或Br。
2. -種式W-I所示化合物的制備方法，該方法包括：式IX所示的5-硝基-2-(丙硫基） 嘧啶-4, 6-二醇在相轉(zhuǎn)移試劑存在下，與溴化試劑反應(yīng)，
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中相轉(zhuǎn)移試劑包括季銨鹽或堿類，季磷鹽類或冠醚 類。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中相轉(zhuǎn)移試劑包括芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、 四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化 銨、十四烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、氫氧化四甲銨、氫氧化三甲基乙基銨、 氯化四苯鱗、氯化十六烷基三丁基鱗、18-冠-6、15-冠-5或環(huán)糊精等；優(yōu)選四丁基溴化銨。
5. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所制得的式VDI-1化合物進(jìn)一步經(jīng)還原并純化制得式 VI-1化合物；式VI-1化合物與式W化合物或其鹽縮合制得式V -1化合物；式V -1化合物 經(jīng)重氮化成環(huán)制得式IV -1化合物；式IV -1化合物與式III化合物或其鹽縮合制得式II化合 物；式II化合物經(jīng)脫保護(hù)制得式I替卡格雷，

O
6. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中溴化試劑包括三溴氧磷或三溴化磷。
7. -種由式W-2所示的4, 6-二鹵-5-硝基-2-(丙硫基）嘧啶制備高純度式VI-2所 示的4, 6-二鹵-2-(丙硫基）嘧啶-5-胺的方法，該方法包括下述步驟： (1) >4, 6- _齒-5-硝基(丙硫基）啼陡VDI-2經(jīng)還原試劑還原，得4, 6- _齒_2-(丙 硫基）嘧啶-5-胺VI -2粗品，
(2) 、4, 6-二鹵-2-(丙硫基）嘧啶-5-胺VI -2粗品經(jīng)多元羧酸和適宜的堿處理后得到 高純度的4, 6-二鹵-2-(丙硫基）嘧啶-5-胺，
其中R為Cl或Br。
8. -種由式W-I所示的4, 6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基）嘧啶制備高純度的式VI-I 所示的4, 6-二溴-2-(丙硫基）嘧啶-5-胺的方法，該方法包括： (1 )、4, 6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基）嘧啶VDI-1經(jīng)還原試劑還原，得到4, 6-二溴-5-硝 基-2-(丙硫基）啼陡VI -1粗品，
(2)、4, 6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基）嘧啶VI -1粗品經(jīng)多元羧酸和適宜的堿處理后得 到高純度的4, 6-二溴-2-(丙硫基）嘧啶-5-胺VI -1，
9. 如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中多元羧酸包括L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石 酸，內(nèi)消旋酒石酸，L-蘋(píng)果酸，D-蘋(píng)果酸，DL-蘋(píng)果酸，檸檬酸；其中優(yōu)選L-酒石酸，D-酒石 酸，DL-酒石酸或內(nèi)消旋酒石酸。
10. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所制得的式VI -1化合物進(jìn)一步制得替卡格雷。
11. 選自下列的替卡格雷中間體：
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104230818SQ201310223606
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月6日
【發(fā)明者】趙雄, 袁道義, 付李, 李學(xué)超, 羅杰, 程睿, 楊曦, 賈曉曼, 向志祥, 鄭偉 申請(qǐng)人:郝聰梅