專利名稱：化學方法和中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學方法和化學中間體。更具體地講，涉及可用于在含端基1，2-二醇-丙?；捏w系中選擇性形成伯單磷?；?，具體是某些含有這種官能團的噁唑烷酮抗-革蘭氏陽性菌試劑的方法和中間體。本發(fā)明還涉及所述中間體的制備方法，并且涉及利用所述中間體制備這種噁唑烷酮化合物的方法。
同時待審的國際專利申請第GB99/01753號(WO 99/64417)描述了一種可有效用作抗-革蘭氏陽性菌試劑的抗菌噁唑烷酮化合物的新品種，及其某些制備方法。公開的化合物中包括式(I)的那些化合物 其中HET為含有2到4個獨立選自N、O和S的雜原子的C連接的5元雜芳環(huán)，所述環(huán)可任選在有效碳原子上被獨立選自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基和鹵素的1或2個取代基所取代，和/或在有效氮原子上被(1-4C)烷基所取代(條件是所述環(huán)不會因此而被季銨化)；R2和R3獨自為氫或氟基；Rcp為式R13pCO-(其中R13p為被兩個或多個羥基取代的(1-10C)烷基；其中兩個為1，2-二醇定位，即存在與仲醇相鄰的端基伯醇)，或其藥學上可接受的鹽、或體內(nèi)可水解的酯。
在上述化合物中，優(yōu)選那些其中HET為(未取代)異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基的化合物。
體內(nèi)可水解的酯包括式(I)和(I-1)的化合物，其中任何游離的羥基獨立形成式(PD3)的磷酰酯 式(I)的化合物中，式(I-1)的化合物為藥學活性的抗菌對映體。在GB99/01753中包含了(I-1)描述的純對映體、或5R和5S對映體的混合物，例如外消旋混合物。如果使用對映體的混合物，為達到與同等重量的藥學活性對映體的相同效果，將需要大量的混合物(取決于所述對映體的比率)。為避免疑問，下面描述的是5R對映體。 另外，式(I)和式(I-1)的一些化合物可具有其它手性中心。應理解本發(fā)明包含所有這些具備抗菌活性的旋光異構體和非對映異構體，以及外消旋混合物。如何制備光學活性形式(例如通過重結晶技術、手性合成、酶促分離、生物轉化或色譜分離而將外消旋形式分離)以及如何確定抗菌活性在本領域是眾所周知的。
在上述式(I)和式(I-1)的化合物中，特別優(yōu)選5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羥基-3-磷?；?丙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(以下稱為“所述化合物”)。
在GB99/01753中描述了所述化合物的制備，并在其附帶的方案中對所述制備進行了闡述(稱為“現(xiàn)有路線”)。所描述的制備包括通過使用中壓液相色譜(用乙酸乙酯為洗脫劑)將伯單磷?；衔?中間體實施例15)從化合物混合物(包括如雙磷?；铜h(huán)磷?；衔?中分離出來。以上式(I)和式(I-1)的其它化合物可用類似的化學方法制備。所采用的詳細化學方法和反應條件在附帶的非限定實施例中描述，或是在普通有機/藥劑師所掌握的技術之內(nèi)(參見WO97/30995，對于某些中間體的詳細制備的相關方法章節(jié)通過引用而結合到本文中來)。
同時待審的國際專利申請第GB99/01753號公開指出對含有多個游離羥基的式(I)和式(I-1)的化合物而言，可將這些沒有轉化為藥物前體的官能團的基團保護起來(例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基保護)，然后去保護。也可用酶催化方法將醇官能團選擇性磷酸化或去磷酸化。通過包含合適的羥基的式(I)和式(I-1)的化合物與適當保護的磷?；瘎?例如包含氯基或二烷氨基離去基團)反應，接著通過氧化(如有必要)和去保護制備含有基團(PD3)的藥物前體。
對所述化合物的“現(xiàn)有路線”雖然令人滿意，但不是特別適合于這類產(chǎn)品的大批量生產(chǎn)。存在大量的化學階段，這樣每一階段的收率損失會導致最終產(chǎn)品的總收率不是最佳的。反應選擇性很重要，并會影響希望得到的產(chǎn)物的收率。選擇性差也會導致形成需要除去的不符合需要的副產(chǎn)物。因此需要設計一個有效并能有效利用原料和中間體的化學方法。具體地講，在伯單磷酰基/仲羥基部分的選擇性形成的良好收率方面，“現(xiàn)有路線”具有潛在的困難。在包含端基-1，2-二醇-丙酰基體系中制備伯單磷酰基中會遇到所述制備上的困難。
除了“現(xiàn)有路線”，其它制備所述化合物(以及類似于式(I)和式(I-1)的化合物)的路線也是可行的。例如，它們包括(i)最后階段使3-羥基異噁唑與5-羥甲基-噁唑烷酮反應(將所述分子組裝成左旋方向(left-hand side))；(ii)采用Pd或Ni偶合化學方法將左旋方向的哌啶(具有4-三氟甲磺酸基團或4-烯醇磷酸酯基團)與4-苯基金屬化噁唑烷酮反應(例如將所述分子組裝成右旋方向的4-錫化合物)；(iii)將左旋方向的含有例如4-氯離去基團的吡啶(或N-氧化吡啶)與4-(金屬)-苯基噁唑烷酮反應(將所述分子組裝成右旋方向)，隨后將所述吡啶還原成1，2，5，6-四氫吡啶；(iv)使用Pd化學方法，將左旋方向的含有4-硼酸基團的吡啶與4-(離去基團)-苯基噁唑烷酮反應(將所述分子組裝成右旋方向)，隨后將所述吡啶還原成1，2，5，6-四氫吡啶。合適的離去基團包括鹵基(例如碘基、溴基、氯基)、三氟甲磺酸基團或烯醇磷酸酯基團。
方案-現(xiàn)有路線
方案-現(xiàn)有路線(續(xù)上) 注1.用作初始原料的保護的苯胺或者也可保護成-N-[SiR3]2，其中R各自獨立為(1-4C)烷基，例如-N-[SiMe3]2。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多制備所述化合物(以及類似式(I)和式(I-1)的其它化合物)的更為方便和有用的方法，這些方法減少和/或集中了反應步數(shù)，減少或去除了色譜純化中間體和/或最終產(chǎn)物的需要。本發(fā)明還涉及此處描述的化學方法在包含端基1，2-二醇-丙酰基的體系中形成伯單磷?；?例如2，3-二羥基丙?；?，4-二羥基-2-氧代丁基)的體系的應用。詳細地講，本發(fā)明涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的這種包含1，2-二醇-丙酰基的體系，更詳細地講，涉及所述化合物。
本發(fā)明還涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1，2-二醇-丙?；捏w系，其中HET是含1個或2個N的碳連接的6元雜芳環(huán)，所述環(huán)任選在任何有效C原子上被1、2或3個獨立選自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和鹵素的取代基取代(條件是當N原子與所述鍵相鄰時，在與此N原子相鄰的任何C原子上沒有取代)。優(yōu)選的6元雜芳環(huán)為吡啶-2-基、噠嗪-3-基或吡嗪-2-基。
本發(fā)明還涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1，2-二醇-丙酰基的體系，其中HET為此處所述C-連接的5或6元雜芳環(huán)，其中與噁唑烷酮環(huán)的連接是通過甲硫基(-CH2-S-)連接而非甲氧基(-CH2-O-)連接(參見權利要求2的式(I-2)的化合物)。
本發(fā)明也可用于在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1，2-二醇-丙酰基的體系，其中HET為WO00/21960(通過引用結合到本文中來)所描述的C-連接的5或6元雜芳環(huán)，其中與噁唑烷酮環(huán)的連接是通過代甲氨基(-CH2-NH2-)連接。
在附帶的方案中，指出的條件是為了進行舉例說明。在所述方案中涉及到保護基團。保護基團的例子可參見有關此主題的眾多綜述文章，例如Theodora Green的‘Protective groups in OrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)’(出版社John Wiley & Sons)。可以使用保護基團并采用文獻中描述的或化學工作者所知的任何常規(guī)方法去除保護基團，只要能適當?shù)厝コ鲜霰Ｗo基團即可，選擇這些方法以在盡可能不干擾所述分子中的其它基團的情況下去除保護基團。中間體(方案1A到1C)在一個實施方案中，提供了某種有用的中間體，以及制備這些中間體的方法，詳細地講，提供了化合物(IE)、(IF)和(IK)，以及在1A、1B和1C中所示的方案。這些方案可應用于包括式(I)和(I-1)的其它類似化合物。二醇化學方法(方案2A到2C)在另一個實施方案中，提供了制備5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羥基-3-磷酰基-丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶基-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(即“所述化合物”-(2F))的方法，所述方法包括所附方案2A到2C中任何一個所舉例說明的步驟。
所述方案可應用于包括此處提及的式(I)、(I-1)和(I-2)的其它類似化合物(參見權利要求2之(I-2))。另外，本發(fā)明還涉及此處描述的化學方法在任何需要在含有端基-1，2-二醇-丙酰基(HO-CH2CH(OH)-CO-)的體系中形成伯單磷?；?-OPO(OH)2)的體系中的應用。
特別優(yōu)選的方法是方案2B所舉例說明的方法。因此，采用含氧酸(2H)可形成保護的伯1，2-二醇物種(PgO-CH2CH(OH)-CO-，其中Pg為適合于保護醇并可用酸去除的保護基團，例如叔丁基，如在所述化合物的情況下的化合物(2I))。然后可形成仲磷酰基化合物(可任選被保護，例如以磷酸酯的形式，如叔丁基酯，如在所述化合物的情況下的化合物(2J))。在用酸處理下，將保護的伯醇去保護，將仲磷?；衔?適當去保護)進行合適地重排(有可能的話通過環(huán)狀中間體的方式)成伯磷酰基化合物，得到(HO)2OPO-CH2CH(OH)-CO-官能團(在所述化合物的情況下的化合物(2F))。
在一個優(yōu)選實施方案中，所述仲磷?；衔餅榱姿狨サ男问?。適合在所述方法中使用的仲磷?；衔锟衫缤ㄟ^用標準的磷?；瘜W方法獲得，例如此處所述，采用叔丁基四乙基膦酰二亞胺(tetraethylphosphorodiimidite)，或采用磷酰氯或(EtO)2POC1。偶合化學方法(方案3A到3D)在另一個實施方案中，提供了一種制備5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羥基-3-磷?；?丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮的方法，所述方法包括附帶的方案3A到3D中任何一種所舉例說明的步驟。所述方案可應用于包括此處所提及的式(I)、(I-1)和(I-2)的其它類似化合物。
特別優(yōu)選方案3C，該方案提供了有利地使用含氧酸(2H)得到保護的伯醇，并隨后進行選擇性仲磷?；玫?3D)；接著偶合，并隨后將保護的伯醇去保護，將所述仲磷?；衔镏饕嘏懦刹柞；衔??？偟膩碚f，方案3C為所述化合物提供了一種特別有益的路線，該路線包括相對較少反應階段的集中形式。
方案3A到3D的偶合反應可在合適的堿，例如正丁基鋰存在下，于大約-70℃下在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如二甲亞砜、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)、四氫吡喃、二甘醇二甲醚或甲苯中進行。優(yōu)選的溶劑為THF和甲苯的混合物。所述反應在例如-100到-70℃的溫度范圍內(nèi)，在或接近-70℃下方便地進行。
方案3A到3D的偶合也可通過Grignard化學方法，例如采用合適的4-溴-苯基化合物代替(IF)來實施。
此處描述的反應所用的原料可由此處描述的方法、或通過類似的方法、或通過有機化學的標準方法獲得。
此處描述的方法和中間體在所附非限定性實施例中舉例說明，提供所述實施例僅僅是為了說明的目的。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了此處描述的中間體在制備式(I)和(I-1)的化合物(或者所述化合物)中的用途。方案1A-中間體5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮的路線 注1.中間體(IE)和(IF)為優(yōu)選的中間體，特別是(IF)。
2.在(IB)到(IC)、以及(IE)和(IF)的反應中，也可使用除Br外的離去基團。對于(IB)到(IC)的反應而言，可使用烯丙醇，并且在具有離去基團(例如氯基或甲磺酸酯基團)的(IB)上，以與所示相反的方式實施取代。方案1B-中間體5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮的路線 注1.在環(huán)氧化物(IH-1)中，也可使用硝基苯磺酸酯(Nosylate)和甲磺酸酯基團代替甲苯磺酸酯基團。優(yōu)選使用硝基苯磺酸酯。
2.在化合物(II)和(IJ)中也可使用除芐基外的保護基團(例如t-BOC)。
3.可通過手性HPLC或手性位移nmr確定(IH)和(IF)的手性完整性。
4.對于制備(IB)的細節(jié)，參見下文的實施例1。
在以下實施例1的(IB)與環(huán)氧化物(IH-1)的反應中，表明立體化學得以保留，即(R)-和(S)-硝基苯磺酸縮水甘油酯得到相應的(R)-和(S)-縮水甘油醚產(chǎn)物。但是，如果手性在此反應中沒有得到保留，則可將另外的環(huán)氧化物異構體用作原料。如果得到外消旋物，可用手性分離/色譜法得到所需的異構體。
5.(IG)與(IH-2)的反應在堿如正丁基鋰的存在下進行。優(yōu)選弱堿，如三乙胺、Triton-B(TM)和CsF(參見Tetrahedron，55，14381(1999))。
6.DIPEA為二-異丙基-乙胺。方案1C-中間體1-[4-(1-芐基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-3，5-二氟-苯氨基]-3-(異噁唑-3-基氧)-丙烷-2-醇的路線 注1.可用光氣或碳酸二甲酯處理(IN)而形成噁唑烷-2-酮環(huán)。
方案2A-二醇化學方法二醇路線和環(huán)狀磷?；瘜W方法 注1.環(huán)磷?；?2E)開環(huán)主要選擇性地提供單磷酰基化合物(例如85∶15-伯∶仲單磷?；衔?。
方案2B-二醇化學方法保護的二醇路線和伯單磷?；嘏?注1.(2G)到(2H)的反應在標準條件下進行，立體化學得以保留。所述重氮化反應可用含水硫酸和含水亞硝酸鈉在環(huán)境溫度下實施。用氨基磺酸來猝滅，用TBME萃取并用鹽水清洗得到(2H)產(chǎn)物。
2.采用含氧酸可形成保護的伯1，2-二醇物種。這使得可形成仲磷?；衔?2J)。在用酸(例如4M HCl，在環(huán)境溫度下)處理下，所述仲磷酰基化合物有利地重排(可能通過環(huán)狀中間體)成伯磷?；衔?2F)。重排的速率取決于酸濃度和溫度。
3.其它代替叔丁基的非龐大保護基團可用于(2G)和(2H)，例如任何(1-4C)烷基；任何甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)；或芐基(例如用酸催化去除、或采用如氫化還原去除)。
4.通過用2摩爾當量的碳酸鈉處理，接著在丙酮中，然后在IMS中加工，可在環(huán)境溫度下將(2F)轉化成如二鈉鹽。
5.(IK)可按現(xiàn)有路線方案所示或以下實施例4中所描述的那樣制備，其中例如中間體實施例2可制備如下將3，5-二氟苯胺的THF溶液冷卻到-70℃。加入正丁基鋰的甲苯溶液并隨后加入三甲基氯硅烷以完成3，5-二氟苯胺的雙-三甲基甲硅烷基保護。往所述冷卻溶液中加入正丁基鋰的甲苯溶液，并隨后在保持溫度不變下加入1-芐基-4-哌啶酮的甲苯溶液。當反應完成后，加熱到接近環(huán)境溫度后加入鹽酸水溶液。分離出所述醇中間體(中間體實施例1的產(chǎn)物)的水層，并在加熱回流的同時蒸餾出四氫呋喃以完成形成中間體實施例2的產(chǎn)物。在40℃下用氨水調(diào)節(jié)pH之前，用水和丁醇稀釋所述反應。分離出水相層并丟棄。往有機相中加入環(huán)己烷以沉淀出產(chǎn)品，在冷卻到環(huán)境溫度后將其過濾出，用丁醇/環(huán)己烷混合物、環(huán)己烷洗滌，并真空干燥。
中間體實施例4的產(chǎn)物可如以下實施例4所描述的那樣制備，或者使用正丁基鋰的甲苯溶液制備。
6.通過去保護，例如用酸性條件，如HCl/二噁烷將(2I)轉化成二醇(2D)。
7.在將(2I)轉化成(2J)中可用過氧化氫代替mCPBA。所述反應在合適的溶劑，如二噁烷中實施。
方案2C-二醇化學方法伯單磷酰基路線 注1.R包括(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；氫和芐基。
在本說明書中，通用術語“(1-4C)烷基”包括直鏈和支鏈烷基兩種。但是，當指單獨的烷基如“丙基”時則具體只為其直鏈形式，而當指單獨的支鏈烷基如“異丙基”時，則具體只為其支鏈形式。類似轉化適用于任何其它通用術語。
2.與環(huán)氧化物(1M)的反應主要得到伯磷酰基化合物。
方案3A-偶合反應1 參見方案2A注1.在(IF)與(3A)的反應中，可用除丁基鋰外的其它金屬化試劑(例如LDA)。
2.在(IF)與(3A)的反應中，當用丁基鋰處理(IF)后，所述鋰化化合物可用如氯化鈦、異丙醇鈦或氯化鈰在大約-30℃的溫度下進行金屬轉移作用。這種金屬轉移作用限制了哌啶酮的烯醇化，因此有助于在所需的中心進行反應。
方案3B-偶合反應2 參見方案2A注1.(3B)可用標準方法從(2B)制備-參見方案2A。
方案3C-偶合反應3 注1.(2H)可用標準方法從叔丁氧基-絲氨酸(2G)制備-參見方案2B。
2.也可用與(3D)等當量的環(huán)磷?；S后(偶合反應后)可將其開環(huán)得到伯單磷?；衔?參見方案2A)。(3D)為優(yōu)選的中間體。
方案3D-偶合反應4 如方案2C得到(2F)除非另有聲明，否則通過如下實施例(前文和后文)舉例說明本發(fā)明，但不限于此(i)通過真空旋轉蒸發(fā)進行蒸發(fā)，并在過濾除去殘余固體后進行后處理；(ii)除非另有聲明，否則所有操作均在環(huán)境溫度下，即通常在18-26℃的范圍內(nèi)，在空氣中進行，或除非是本領域技術人員另外在惰性氣氛下工作；(iii)除非另有規(guī)定，否則均采用柱色譜(采用快速方法)純化化合物，在Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)上進行；(iv)收率只為舉例說明，而非一定是可獲得的最大收率；(v)式(I)和(I-1)的最終產(chǎn)品的結構通常通過NMR和質譜技術確定[除非另有聲明，否則質子磁共振譜通常用Varian Gemini 2000波譜儀在DMSO-D6中進行，操作的場強度為300MHz，或用BrukerAM250波譜儀在場強度為250MHz下進行；化學位移以距用作內(nèi)標的四甲基硅烷的百萬分之一低磁場(δ標度)報導，峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙峰；AB或dd，雙二重峰；t，三峰，m，多峰?？煸愚Z擊(FAB)質譜的數(shù)據(jù)通常用在電噴霧下操作的Platform光譜儀(由Micromass提供)獲得，并且如合適的話，收集陽離子數(shù)據(jù)或陰離子數(shù)據(jù)]；(vi)中間體通常沒有完全表征，純度通常通過薄層層析、紅外(IR)、質譜(MS)或NMR分析評定；且(vii)其中采用如下縮寫或TM為商標；DMF為N，N-二甲基甲酰胺；DMA為N，N-二甲基乙酰胺；DCM為二氯甲烷；TLC為薄層層析；HPLC為高壓液相色譜；MPLC為中壓液相色譜；DMSO為二甲亞砜；CDCl3為氘代氯仿；MS為質譜；ESP為電噴霧；THF為四氫呋喃；TFA為三氟乙酸；NMP為N-甲基-吡咯烷酮；EtOAc為乙酸乙酯；MeOH為甲醇；磷?；鶠?HO)2-P(O)-O-；EDC為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(鹽酸鹽)；PTSA為對-甲苯磺酸；DIPEA為二-異丙基-乙胺；TBME為叔丁基甲基醚。實施例1方案1B-中間體的制備3-(2，3-環(huán)氧乙烷丙基氧)異噁唑(化合物(IH-2))的制備 將碳酸銫(45.7g，140mmol，1.2當量)、3-羥基異噁唑(11.9g，140mmol，1.2當量)和硝基苯磺酸縮水甘油酯(30.2g，116mmol，1.0當量)在異丁基甲基酮(MIBK，302ml)的懸浮液中加熱回流30分鐘(HPLC指示反應已完成)。將反應混合物冷卻到20-25℃，過濾，并用水(151ml)洗滌濾液。將有機相濃縮得到橙色油狀的縮水甘油醚產(chǎn)物(10.8g，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.74(dd，1H，J＝2.6&4.9Hz)、2.91(dd，1H，J＝4.1&4.9Hz)、3.37-3.41(m，1H)、4.14(dd，1H，J＝11.8&6.4Hz)、4.60(dd，1H，J＝11.8&2.8Hz)、6.00(d，1H，J＝1.8Hz)、8.14(d，1H，J＝1.8Hz)。
13C-NMR(CDCl3)44.5、49.4、70.6、76.6、96.1、159.8、171.2。
HPLC保留時間3.2分鐘。
采用如下HPLC方法流動相A10mM乙酸銨，pH4.5。流動相B10mM乙酸銨的90％乙腈溶液，pH4.5。柱Zorbax SB-CN，4.6mm×15cm。流速1.5ml/min，stoptime 8分鐘，postime 5分鐘。梯度0分鐘-5％B，3分鐘-5％B，8分鐘-100％B。波長225nm Bw 4nm；參比波長400nmbw80nm。注射量2.5μl。樣品溶劑50∶50的乙腈∶水。濃度最高可達1mg/ml。箱體溫度(oven)45℃。
用(R)-和(S)-硝基苯磺酸縮水甘油酯以及外消旋硝基苯磺酸縮水甘油酯進行所述反應，分別得到(R)-、(S)-和外消旋的縮水甘油醚產(chǎn)物，即立體化學的保留得到證實(用手性HPLC和NMR測定)。
還將如下溶劑代替MIBK用于所述偶合反應中DMF、丙酮、甲苯、MeCN、DME、NMP、THF、EtOAc、TBME、EtOH、MeOH。
還將如下堿代替碳酸銫用于所述偶合反應中NaH、K2CO3、NaOH、NaOMe、NaOEt、KOMe、KOEt、KOtBu、LDA、NEt3、NBu3、NPr2Et。
所述原料為商業(yè)可得的。3-羥基異噁唑可由CH≡C-CO-NHOH的環(huán)化制得(由在Chem.Pharm.Japan，14，92，(1996)所描述的那樣由CH≡C-CO-O-(1-4C)烷基制得)。對于更進一步的信息，也可參見JP43014704(1968)、FR1534601(1968)、DE1918253(1970)、JP45038327(1970)、DE1795821(1980)和WO94/18201(Sankyo)和DE2251910(1973)(Nippon Chem.Ind.)。
例如，3-羥基異噁唑也可制備如下將鹽酸羥胺用氫氧化鈉中和而釋放出游離堿。隨后逐滴加入丙炔酸乙酯的EtOH溶液，保持反應溫度為20-25℃，將反應攪拌并逐步升溫到50-55℃。在50-55℃下持續(xù)加熱2.5小時，隨后用濃鹽酸將反應物酸化到pH～3。完成后將反應物中增加的大約90％的乙醇通過蒸餾除去，將殘余物用溫甲苯萃取。蒸餾出甲苯，沉淀出3-羥基異噁唑，通過加入環(huán)己烷完成沉淀。將所得懸浮液冷卻并過濾，然后將所述物料于環(huán)境溫度下真空干燥。
或者，用氫氧化鈉將鹽酸羥胺中和。將羥基游離堿與丙炔酸乙酯的THF溶液在55℃下反應。將反應混合物冷卻并用鹽酸酸化，將所得溶液用丁腈萃取，用稀鹽酸洗滌并將有機溶液減壓濃縮以除去乙醇、THF和水。所述溶液可直接在下一步驟中使用。5-異噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物(IF))的制備 往(3-(2，3-環(huán)氧乙烷丙基氧)異噁唑，0.6g，4.2mmol，1.1當量)和N-芐氧基羰基-3，5-二氟苯胺(1.0g，3.8mmol)的DCM(15mL)溶液中加入Triton-B(TM)(0.1ml，0.76mol，40％的水溶液)。將反應混合物加熱回流10小時。完成后，將反應混合物冷卻到20-25℃，用DCM(10mL)稀釋，并用水(10mL)洗滌。分離有機相，干燥(MgSO4)并濃縮而得到粗產(chǎn)物(1.4g)，將所得產(chǎn)物用快速層析純化得到所需產(chǎn)物(0.8g，71％)。1H-NMR(CDCl3)d＝3.95(dd，1H，J＝6.4&8.9Hz)、4.13(dd，1H，J＝9.0&8.9Hz)、4.51(dd，1H，J＝4.4&11.7Hz)、4.60(dd，1H，J＝3.9&11.7Hz)、5.00-5.07(m，1H)、6.00(d，1H，J＝1.9Hz)、6.61(dt，1H，J＝1.9&11.0Hz)、7.1-7.2(m，2H)、8.16(d，1H，J＝1.9Hz)。HPLC保留時間(方法同前)7.6分鐘。
還將如下試劑代替DCM用于所述偶合反應中MIBK、THF、甲苯、TBME。
N.B.在所述反應中立體化學得以保留，即(R)縮水甘油醚得到5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
N-芐氧基羰基-3，5-二氟苯胺中間體的制備如方案1B所示(在0℃到環(huán)境溫度下)將3，5-二氟苯胺與氯甲酸芐酯(1.5摩爾當量)在5體積EtOAc/5體積水中用碳酸鉀堿(2摩爾當量)反應。實施例2方案1B中間體的制備5-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物(IJ))的制備 往(3-(2，3-環(huán)氧乙烷丙基氧)異噁唑(1.0g，7.1mmol，1.2當量)和N-芐氧基羰基-3，5-二氟-4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯胺(2.6g，6.0mmol)的甲苯溶液(15mL)中加入氯化四丁基銨(0.18g，0.6mmol)和碳酸鉀(0.83g，6mmol)。將反應混合物加熱回流24小時。完成后，將反應混合物冷卻到20-25℃，并用水(20mL)洗滌。分離有機相，干燥(MgSO4)并濃縮而得到粗產(chǎn)物，通過快速層析純化得到所需產(chǎn)物(IJ)(1.5g，53％)。1H-NMR(CDCl3)d＝1.60(s，2H)、2.43(s，2H)、2.71(t，2H，J＝6.0Hz)、3.18(m，2H)、3.65(s，2H)、3.95(dd，1H，J＝6.4&8.9Hz)、4.13(dd，1H，J＝9.0&8.9Hz)、4.51(dd，1H，4.4&11.7Hz)、4.60(dd，1H，J＝3.9&11.7Hz)、5.00-5.07(m，1H)、5.82(s，1H)、6.00(d，1H，J＝1.9Hz)、7.12-7.40(m，7H)、8.14-8.16(m，1H)。HPLC保留時間(參見如下)5.3分鐘。
流動相A0.1％的THF水溶液。流動相B0.1％THF在90％MeCN中的溶液。
柱Genesis C18 10×0.3cm。流速0.6ml/分鐘，stoptime 15分鐘，postime 5分鐘。
恒溶劑40％B。波長225nm。注射量2.5ml。樣品溶劑50∶50MeCN∶水。濃度最高可達1mg/ml。箱體溫度45℃。
還將如下溶劑代替甲苯用于所述偶合反應MIBK、THF、甲苯、TBME。實施例3方案1C中間體的制備1-[4-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基氨基]-3-(異噁唑-3-基氧)-丙-2-醇(化合物(IN))的制備 往3-(2，3-環(huán)氧乙烷丙基氧)異噁唑(2.5g，17.7mmol，1.0當量)和氯化鋅(2.4g，17.7mmol)的乙腈(3.5mL)溶液中加入3，5-二氟-4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯胺(5.3g，17.7mmol)。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時。此后由HPLC顯示出56％轉化成1-[4-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟-苯基氨基]-3-(異噁唑-3-基氧)-丙-2-醇(參考在另一個反應中分離出的內(nèi)標，可通過將化合物(IJ)水解制得)。HPLC保留時間(參見如下)2.1分鐘。
流動相A0.1％的THF水溶液。流動相B0.1％THF在90％MeCN中的溶液。
柱Genesis C18 10×0.3cm。流速0.6ml/min，stoptime 15分鐘，postime 5分鐘。
恒溶劑40％B。波長225nm。注射量2.5ml。樣品溶劑50∶50MeCN∶水。濃度最高可達1mg/ml。箱體溫度45℃。實施例4二醇化學方法-方案2B中間體實施例13，5-二氟-4-(1-芐基-4-羥基六氫吡啶-4-基)苯胺在-70℃下于氬氣中將正丁基鋰(1.32M的己烷溶液，350ml，0.462mol)在20分鐘內(nèi)逐滴加入到N，N-(1，2-雙(二甲基甲硅烷基)乙烷)-3，5-二氟苯胺(108.4g，0.40mol，J.Org.Chem.，60，5225-5261(1995))在800ml無水THF中的溶液中。再于-70℃下攪拌4小時后，在相同溫度下，在40分鐘內(nèi)逐滴加入N-芐基-4-哌啶酮(87.8g，0.46mol)在270ml無水THF中的溶液，并將所述反應在環(huán)境溫度下攪拌過夜。真空除去溶劑并將所得產(chǎn)物用冰和濃鹽酸處理，用乙醚萃取。接著在冷卻下將酸性水相用40％NaOH處理，用乙醚萃取(通過用水、鹽水洗滌，并在蒸發(fā)前用無水干燥試劑如硫酸鎂或硫酸鈉干燥進行后處理-此后處理程序在下文中稱作以常用方式后處理)而得到144.7g軟泥狀物。通過用10％MeOH/二氯甲烷在硅膠上的TLC分析表明得到所需的醇占產(chǎn)物的大約90％，粗產(chǎn)物不作進一步純化而直接使用。
MSESP+(M+H)＝319。中間體實施例23，5-二氟-4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯胺將從中間體實施例1得到的粗產(chǎn)物(144.7g)懸浮于400ml濃鹽酸中并在攪拌下加熱回流18小時。TLC表明所有原料均已反應，在冰中冷卻后將反應混合物用濃氨水處理到pH為11，并用二氯甲烷萃取三次。經(jīng)過常用方式后處理后得到119.5粘性油狀物。TLC表明純度為大約80％，所述粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化而直接使用。
MSESP+(M+H)＝301。中間體實施例3N-芐氧基羰基-3，5-二氟-4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯胺將部分從中間體實施例2得到的粗產(chǎn)物苯胺(3.2g，10.7mmol)在10ml丙酮中的溶液中加入到攪拌著的磷酸二氫鈉(3.0g)在30ml水中的溶液中。將所得混合物冷卻到5-10℃，并逐滴加入氯甲酸芐酯(2.18g，1.8ml，12.8mmol)在10ml丙酮中的溶液中。將所述混合物在冰浴下再攪拌1小時，并隨后在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將所述混合物用80ml水稀釋，用濃氨水堿化，并用EtOAc萃取。經(jīng)過常用方式會處理得到粘性油狀物，通過快速層析(Merck 9385硅膠，EtOAc/異己烷(3∶7洗脫劑))純化并用異己烷研制得到固體(1.53g 33％)。
MSESP+(M+H)＝434。中間體實施例45(R)-羥甲基-3-(4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氣氛下，將部分從中間體實施例3得到的芐基尿烷(5.54g，12.76mmol)在50ml無水THF中的溶液冷卻到-70℃，并在相同溫度下逐滴加入8.80ml1.6M正丁基鋰的己烷(14.08mmol)溶液。20分鐘后在相同溫度下逐滴加入(R)-丁酸縮水甘油酯(2.00g，13.88mmol在5mlTHF中的溶液)，并在-70℃下將所述混合物攪拌30分鐘，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用100ml 10％氯化銨淬滅后，將所述混合物用EtOAc萃取，經(jīng)過常用方式后處理得到油質固體，通過快速層析(MerckC60硅膠，5％MeOH/二氯甲烷洗脫劑)純化得到結晶固體(4.40g，86％)。
MSESP+(M+H)＝401。
1H-NMR(250Hz，DMSO-d6)d＝2.32(m，2H)、2.63(t，2H)、3.05(m，2H)、3.50-3.72(m，4H)、3.82(dd，1H)、4.06(t，1H)、4.73(m，1H)、5.18(t，1H)、5.78(m，1H)。中間體實施例55(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮將中間體實施例4的產(chǎn)物(2.6g，6.5mmol)、3-羥基異噁唑(參見實施例1；0.60g，7.06mmol)、三苯膦(1.96g，7.48mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.44g，7.13mmol)的THF(40ml)溶液用實施例1的通用方法進行反應。所得產(chǎn)物通過快速層析(Merck 9385硅膠，起始用EtOAc/異己烷(3∶2)洗脫劑，接著重復用甲基丁基醚洗脫劑)純化得到膠狀題述產(chǎn)物(2.6g，86％)。MSESP+(M+H)+＝468。5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物((IK))在氮氣氣氛下，將中間體實施例5的產(chǎn)物(2.6g，5.57mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液于冰水浴中冷卻，隨后用注射器逐滴加入氯甲酸1-氯乙酯(0.80g，5.59mmol)。將所得溶液在冰溫度下攪拌1小時，然后用快速層析(Merck9385硅膠，EtOAc/異己烷(1∶1)洗脫劑)分離出中間體產(chǎn)物(氨基甲酸酯)。將所得膠狀物溶于MeOH(40ml)中并回流1小時。此后將溶劑蒸發(fā)得到題述產(chǎn)物的結晶固體(1.46g，64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d＝2.54(m，2H)、3.27(m，2H)、3.72(m，2H)、3.92(dd，1H)、4.20(t，1H)、4.38-4.52(m，2H)、5.10(m，1H)、5.88(m，1H)、6.38(d，1H)、7.37(m，2H)、8.68(d，1H)、9.39(s(寬峰)，2H)。MSESP+(M+H)+＝378。5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-羥基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物(2I))在環(huán)境溫度下，往化合物(IK)(6.2g，15mM)、N-甲基嗎啉(2.27g，22.5mM)、羥基苯并三唑(2.63g，19.5mM)和3-叔丁氧基-2(S)-羥基丙酸(化合物(2H)；WO專利92/00276，3.16g，19.5mM)的DMF(60ml)溶液中分部分加入二甲氨基丙基-乙基-碳二亞胺(3.73g，19.5mM)。將反應混合物攪拌3小時。
將溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于乙酸乙酯中。用2N HCl、水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，并蒸發(fā)成膠狀物。用MPLC(Merck9385硅膠，60-75％乙酸乙酯/異己烷梯度)分離出題述化合物，并在乙醚(6.4g，82％)研制下結晶。
NMR(300Mz，DMSO-d6)δ＝1.11(2s，9H)、2.34(2s，2H)、3.43(m，2H)、3.70(m，2H)、3.93(dd，1H)、4.10(s，1H)、4.20(t，1H)、4.28(s，1H)、4.46(m，3H)、5.07(m，2H)、5.88(s，1H)、6.40(s，1H)、7.37(d，2H)、8.70(s，1H)。MSES+(M+H)+＝522。5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-(二叔丁氧基磷酰基)-丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物(2J))在環(huán)境溫度及氮氣氣氛下，在大約2分鐘內(nèi)往化合物(2I)(3.65g，7.0mM)和四唑(2.21g，31.5mM)的THF(50ml)溶液中加入(t-BuO)2PNEt2(2.61g，10.5mM)。攪拌2小時后，加入更多的四唑(735mg，10.5mM)和(BuO)2PNEt2(872mg，3.5mM)，再繼續(xù)攪拌1小時。
將所述溶液冷卻至-40℃，并分部分加入間氯過苯甲酸(14mM，2.68g90％的濃度)。將所述反應混合物升溫至0℃并加入乙酸乙酯。用焦亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。通過MPLC(Merck9385硅膠，70-90％乙酸乙酯/異己烷梯度)分離出題述化合物的松脆泡沫體(3.63g，73％)。
NMR(300Mz，DMSO-d6)δ＝1.10(2s，9H)、1.40(2s，18H)、2.35(m，2H)、3.45-4.5(復雜多峰，10H)、4.93(q，1H)、5.10(m，1H)、5.88(s，1H)、6.40(s，1H)、7.35(d，2H)、8.70(s，2H)。
MSES+(M+H)＝714。5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羥基-3-磷酰基-丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物((2F))將化合物(2J)(4.93g，6.9mM)溶于4N HCl/二噁烷(50ml)之中，并將所述溶液在環(huán)境溫度下攪拌21小時。將所得混合物蒸發(fā)得到流動性油狀物，并用乙醚研制得到題述化合物的吸濕性、非晶形固體，將其在氮氣下過濾并在高真空下干燥(3.75g，98％；HPLC純度＝88％)。
NMR(300Mz，DMSO-d6)2.43(m，部分模糊)、3.6-4.35(m，8H)、4.35-4.60(m，3H)、5.09(m，1H)、5.85(s，1H)、6.30(s，1H)、7.31(d，2H)、8.60(s，1H)。
MSES+(M+H)＝546。實施例5二醇化學方法-方案2A5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(-2(S)，3-環(huán)磷?；?丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物((2E))在環(huán)境溫度及氮氣氣氛中，在大約10分鐘內(nèi)，往部分攪拌著的原料5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(38.13g，82mM)和四唑(17.22g，246mM)的THF(500ml)溶液中加入叔丁基四乙基膦酰二亞胺(30.5g，123mM)。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。
將所述溶液冷卻到-40℃并分部加入間氯過苯甲酸(134mM，25.9g，90％濃度(t-strength)。將所述反應混合物加熱到0℃并加入乙酸乙酯。將所述溶液用焦亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機相用無水MgSO4干燥并在減壓下蒸發(fā)。用MPLC(Merck 9385硅膠，90-100％乙酸乙酯/異己烷梯度)分離出題述化合物的膠狀物。所述產(chǎn)物不經(jīng)進一步表征或停放而直接用于下一步驟(22.5g，47％)。5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-2(S)-羥基-3-磷酰基-丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物((2F))將化合物(2E)(22.4g，38.4mM)溶于4N HCl/二噁烷(200ml)之中并加入水(0.69ml，38.4ml)。將所述溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時。蒸發(fā)成流動性油狀物，用乙醚研制得到題述化合物的吸濕性、非晶形固體，將其在氮氣下過濾并在高真空下干燥(18.7g，89％；HPLC純度＝87％)。
NMR(300Mz，DMSO-d6)2.43(m，部分模糊)、3.6-4.35(m，8H)、4.35-4.60(m，3H)、5.09(m，1H)、5.85(s，1H)、6.30(s，1H)、7.31(d，2H)、8.60(s，1H)。
MSES+(M+H)＝546。
原料(化合物(2D))、5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)，3-二羥基-丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮可制備如下中間體實施例65(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮將化合物(IK)(5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；660mg，1.45mmol)、(S)-2，3-O-異丙叉甘油酸(240mg，1.64mmol)和吡啶(115mg，1.45mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液攪拌，并在環(huán)境溫度下一次性加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(315mg，1.53mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時，然后通過快速層析(Merck 9385硅膠，EtOAc/異己烷(3∶1)洗脫劑)純化得到產(chǎn)物的無色結晶固體(282mg，38％)。MSESP+(M+H)+＝506。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d＝1.32(s，3H)、1.34(s，3H)、2.25-2.50(m，2H)、3.63-3.87(m，2H)、3.95(dd，1H)、4.02-4.32(m，4H)、4.43-4.55(m，2H)、4.92(m，1H)、5.12(m，1H)、5.89(m，1H)、6.37(d，1H)、7.35(d，2H)、8.68(d，1H)?；衔?2D)5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-2(S)，3-二羥基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮將中間體實施例6的產(chǎn)物(282mg，0.56mmol)在THF(6ml)和1N鹽酸(2ml)中的混合物于環(huán)境溫度下放置4天。將溶劑蒸發(fā)，并將所得產(chǎn)物通過快速層析(Merck 9385硅膠，10％MeoH的二氯甲烷溶液洗脫劑)得到無色晶狀固體產(chǎn)物(183mg，70％)熔點136-142℃。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)d＝2.20-2.46(m，2H)、3.40-3.63(m，2H)、3.63-3.85(m，2H)、3.92(dd，1H)、4.10(m，1H)、4.18(t，1H)、4.26-4.52(m，1H)、4.68(m，1H)、4.96(m，1H)、5.10(m，1H)、(m，1H)、6.37(d，1H)、7.34(m，2H)、8.68(d，2H)。
MSESP+(M+H)+＝466。
HPLCChiralpak AD(250mm×4.6mm，同前)、100％MeoH洗脫劑、流速1ml/min保留時間＝38.4分鐘。
權利要求
1.一種在端基1，2-二醇-丙?；?HO-CH2CH(OH)-CO-)官能團中形成伯單磷酰(-OPO(OH)2)基團的方法，所述方法包括以下步驟(i)形成保護的伯1，2-二醇類基團(PgO-CH2-CH(OH)-CO-)；(ii)形成仲磷?；?任選保護)并(iii)將該仲磷?；盟崽幚硪詫⑺霰Ｗo的伯醇官能團去保護，并將所述仲磷?；嘏懦刹柞；?得到(HO)2OPO-CH2CH(OH)-CO-官能團)；其中Pg為保護基團。
2.權利要求1所要求保護的方法，其中所述端基1，2-二醇-丙?；倌軋F存在于式(I-2)的化合物中 其中X為O或S；HET為含有2到4個獨立選自N、O和S的雜原子的C連接的5元雜芳環(huán)，所述環(huán)可任選在有效碳原子上被獨立選自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基和鹵素的1或2個取代基所取代，和/或在有效氮原子上被(1-4C)烷基所取代(條件是所述環(huán)不會因此而被季銨化)；或HET是含1個或2個N的碳連接的6元雜芳環(huán)，所述環(huán)任選在任何有效C原子上被1、2或3個獨立選自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和鹵素的取代基取代(條件是當N原子與所述鍵相鄰時，在與此N原子相鄰的任何C原子上沒有取代)；R2和R3獨自為氫或氟基；Rcp為式R13pCO-(其中R13p為被兩個或多個羥基取代的(1-10C)烷基；其中兩個為1，2-二醇定位，即存在與仲醇相鄰的端基伯醇)，或其藥學上可接受的鹽、或體內(nèi)可水解的酯。
3.權利要求1或2所要求保護的方法，其中所述端基1，2-二醇-丙?；倌軋F存在于式(I)的化合物中 其中HET為含有2到4個獨立選自N、O和S的雜原子的C連接的5元雜芳環(huán)，所述環(huán)可任選在有效碳原子上被獨立選自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基和鹵素的1或2個取代基所取代，和/或在有效氮原子上被(1-4C)烷基所取代(條件是所述環(huán)不會因此而被季銨化)；R2和R3獨自為氫或氟基；Rcp為式R13pCO-(其中R13p為被兩個或多個羥基取代的(1-10C)烷基；其中兩個為1，2-二醇定位，即存在與仲醇相鄰的端基伯醇)，或其藥學上可接受的鹽、或體內(nèi)可水解的酯。
4.權利要求1到3中任一項所要求保護的方法，其中所述端基1，2-二醇-丙?；倌軋F存在于式(I-1)的化合物中
5.權利要求1到4中任一項所要求保護的方法，所述方法包括(i)將5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮與3-叔丁基-2(S)-羥基丙酸反應形成5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-羥基丙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(ii)將此化合物磷?；玫?(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-(二叔丁氧基磷酰基)-丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮，并(iii)將該化合物用酸處理得到5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-2(S)-羥基-3-磷?；?丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
6.權利要求1到4中任一項所要求保護的方法，其中在步驟(i)中的保護基團為叔丁基。
7.權利要求1到6中任一項所要求保護的方法，其中步驟(ii)采用叔丁基四乙基膦酰二亞胺實施。
8.權利要求1到7中任一項所要求保護的方法，其中步驟(iii)采用鹽酸實施。
9.一種制備5-(HET-X-甲基)-3-(4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮的方法，所述方法包括將(3-(2，3-環(huán)氧乙烷丙基-X-HET與N-芐氧基羰基-3，5-二氟-4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯胺反應；其中X和HET如權利要求2所定義。
10.權利要求9所要求保護方法，所述方法用于制備5-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮，所述方法包括將(3-(2，3-環(huán)氧乙烷丙氧基)異噁唑與N-芐氧基羰基-3，5-二氟-4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯胺反應。
11.一種化學中間體化合物，所述化學中間體化合物選自5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-羥基丙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮和5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-1-(3-叔丁氧基-2(S)-(二叔丁氧基磷酰基)-丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
12.一種化學中間體化合物，所述化學中間體化合物選自3-(2，3-環(huán)氧乙烷丙氧基)異噁唑和5-異噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
13.一種化學中間體化合物，所述化學中間體化合物選自5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-2(S)，3-環(huán)磷?；?丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮和1-[4-(1-芐基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-3，5-二氟-苯基氨基]-3-(異噁唑-3-基氧)-丙烷-2-醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于在含有端基1，2－二醇－丙酰基(HO－CH
文檔編號C07D413/12GK1433421SQ0081873
公開日2003年7月30日 申請日期2000年11月28日 優(yōu)先權日1999年12月3日
發(fā)明者M·B·格拉維斯托克, K·E·H·瓦爾倫, D·S·恩尼斯, A·C·柯里, D·艾恩格 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司