阿伐那非的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物阿伐那非的制備方法領(lǐng)域，具體涉及有機合成路線的設(shè)計及其原 料藥和中間體的制備新工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿伐那非（avanafil)的化學(xué)名是：（S)-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基）氨 基]-2-[2-(羥甲基）-1-吡咯烷基]-N- (2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲磺酰胺，是由日本 田邊三菱制藥株式會社授權(quán)美國Vivus公司開發(fā)的用于治療男性勃起功能障礙的藥物， 于2012年4月27日經(jīng)美國FDA批準在美國上市，商品名為Stendra。制劑規(guī)格：片劑， 50mg，100mg，200mg。該藥是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5 (TOE-5)抑制劑，不受 膳食影響，起效快，副作用小。其結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 阿伐那非的制備方法，包括以下反應(yīng)步驟： 將4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基噻嘧啶以堿液水解得到化 合物III;
② 化合物III在縮合劑、縛酸劑存在下與2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到 化合物IV;所述縮合劑為
③ 化合物IV與m-CPBA在縛酸劑存在下0°C以下發(fā)生氧化反應(yīng)得到化合物V;
④ 化合物V與L-脯氨醇在縛酸劑存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得到目標產(chǎn)物阿伐那非。
2. 如權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟①所述水解之后過濾水 解液，調(diào)節(jié)水解液pH=2. 5-3. 5,析晶過濾洗滌干燥得化合物III。
3.如權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟②所述化合物III、2-氨 基甲基嘧啶鹽酸鹽、縮合劑的摩爾比為I :1-2 :2-3,所述縮合劑為EDCL與HOBt的混合或者 EDCL與DMAP的混合，其中，EDCL與HOBt、或者EDCL與DMAP的摩爾比為1:1。
4. 如權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟②反應(yīng)完全，過濾，將濾 液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌，過濾，得到化合物IV。
5. 如權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在干，步驟③化合物IV與m-CPBA摩 爾比I:1-1. 5。
6. 如權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟③反應(yīng)完全后，加入飽和 Na2S2O4水溶液洗滌，再以飽和食鹽水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸去除溶劑，得 到化合物V。
7. 如權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在干，步驟④化合物V與L-脯氨醇 摩爾比1:1-2。
8.如權(quán)利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟④反應(yīng)完全后，加入乙 酸乙酯稀釋反應(yīng)液，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機層飽和食鹽水洗滌，有機層無水硫酸鈉干 燥，過濾，濃縮，得到目標產(chǎn)物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿伐那非的制備方法，其是將化合物Ⅱ以堿液水解得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ在縮合劑、縛酸劑存在下與2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ與m-CPBA在縛酸劑存在下0℃以下發(fā)生氧化反應(yīng)得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ與L-脯氨醇在縛酸劑存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得到目標產(chǎn)物阿伐那非。本發(fā)明阿伐那非的制備方法工藝原料易得，室溫反應(yīng)條件溫和，經(jīng)濟環(huán)保，操作簡便，同時，各步驟反應(yīng)以及后處理均不涉及到大量有毒溶媒的使用，相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明結(jié)晶的方法可以避免柱層析純化工藝中大量硅膠及溶媒的使用，符合國家大力提倡的清潔環(huán)保要求，另外很大程度上也降低了工藝成本，易于實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D403-14
【公開號】CN104628709
【申請?zhí)枴緾N201510062086
【發(fā)明人】曹明成
【申請人】合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月5日