一種阿伐那非中間體及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種阿伐那非中間體及其制備方法和應用，屬于藥物化學技術領域。
【背景技術】
[0002] 阿伐那非，又叫艾瓦那非，其化學結構式如下所示：
[0003]
【主權項】
1. 一種阿伐那非中間體，其特征在于，是具有如下化學結構通式的化合物：
通式中的R選自（^?(；的烷基。
2. 如權利要求1所述的阿伐那非中間體，其特征在于：通式中的R為甲基、乙基或異丙 基。
3. -種權利要求1所述的阿伐那非中間體的制備方法，其特征在于，包括如下合成路 線中的步驟a?d:
所述的步驟a是由式I所示的脯氨酸酯鹽酸鹽同氧甲基異脲鹽在醇溶劑中發(fā)生氨解反 應，制得式II所示化合物； 所述的步驟b是由式II所示化合物在醇溶劑中及堿催化下同乙氧甲叉反應，制得式III所示化合物； 所述的步驟c是由式III所示化合物在有機溶劑中同氯代試劑反應，制得式IV所示化 合物； 所述的步驟d是由式IV所示化合物在堿催化下同3-氯-4-甲氧基芐胺反應，制得所 述中間體。
4. 如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟a中所述的氧甲基異脲鹽為氧甲 基異脲與有機酸或無機酸形成的鹽；所述的醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇； 式I所示的脯氨酸酯鹽酸鹽與氧甲基異脲鹽的摩爾比為（1.0?1.2): 1 ;式I所示的脯氨 酸酯鹽酸鹽與醇溶劑的配比為1克：（6?10)毫升；氨解反應溫度為30?100°C。
5. 如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟b中所述的醇溶劑為甲醇、乙醇、 異丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述的堿為氫氧化鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉或叔丁 醇鉀；式II所示化合物與醇溶劑的配比為1克：（5?10)毫升；式II所示化合物與堿的摩 爾比為1: (2. 5?3. 5);反應溫度為20?100°C。
6. 如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟c中所述的有機溶劑為二氯甲烷、 氯仿、二氯乙烷、甲苯或苯；所述的氯代試劑為二氯亞砜、三氯氧磷、五氯化磷或氯磺酸；式III所示化合物與有機溶劑的配比為1克：（5?10)毫升；式III所示化合物與氯代試劑 的摩爾比為1: (1. 0?3. 0);反應溫度為30?120°C。
7. 如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟d中所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙胺；所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、 二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；式IV所示化合物與溶劑的配比為1克：（5? 10)毫升；式IV所示化合物與堿的摩爾比為1: (2. 5?3. 5);反應溫度為30?100°C。
8. -種應用權利要求1所述的阿伐那非中間體制備阿伐那非的方法，其特征在于，包 括如下合成路線中的步驟①?③：
所述的步驟①是通過還原劑還原所述中間體，制得式V所示化合物； 所述的步驟②是通過堿水解式V所示化合物，制得式VI所示化合物； 所述的步驟③是使式VI所示化合物在縮合劑作用下與2-胺甲基嘧啶進行縮合反應， 制得阿伐那非。
9. 如權利要求8所述的方法，其特征在于：步驟①所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化 鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼烷、氫化鋁鋰或氫化異丙基鋁；所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇 或四氫呋喃；所述中間體與還原劑的摩爾比為（1.0?1.2):1 ;所述中間體與溶劑的配比為 1克：（5?10)毫升；還原反應溫度為-10?30°C。
10. 如權利要求8所述的方法，其特征在于：步驟③所述的縮合劑為N，N'-二環(huán)己基碳 二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、偶氮二甲酸二乙酯與三苯基膦的復 配物、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺與1-羥基苯并三唑的復配物或碳二亞胺鹽酸鹽與1-羥基 苯并三唑的復配物；所用的溶劑為四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；式VI 所示化合物與縮合劑的摩爾比為1: (1. 〇?1. 2);式VI所示化合物與2-胺甲基嘧啶的摩 爾比為1: (1. 0?2. 5);式VI所示化合物與溶劑的配比為1克：（5?10)毫升；縮合反應 溫度為〇?50°C。
【專利摘要】通式中的R選自C1～C4的烷基。該中間體的制備方法，包括如下合成路線中的步驟a～d：。本發(fā)明所述的中間體及應用本發(fā)明所述中間體制備阿伐那非的各步反應均具有操作簡單、反應條件溫和、產(chǎn)物易分離和純化、反應原料易得、反應收率高等優(yōu)點，可使所制備的阿伐那非的總收率提高到40%且HPLC純度高達99.8%；不僅大大降低了阿伐那非的制備成本，而且保證了阿伐那非的質量，非常符合工業(yè)化生產(chǎn)要求，具有實用價值。
【IPC分類】C07D403-14, C07D403-04
【公開號】CN104557877
【申請?zhí)枴緾N201310516008
【發(fā)明人】陳琳, 高河勇, 李偉
【申請人】重慶安格龍翔醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月28日