一種替卡格雷的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替卡格雷的合成方法，該方法經(jīng)多步反應(yīng)合成替卡格雷，所涉及中間體易于分離純化，所需試劑均為常規(guī)試劑，價(jià)格低廉，合成操作簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)品純度高，同時(shí)環(huán)境污染小，具有很好的工業(yè)化前景。
【專利說明】一種替卡格雷的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，尤其是一種替卡格雷的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 替卡格雷，英文名：Ticagrelor ;屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學(xué)名為（1S， 2S，3R，5S) -3- [7- [ (1R，2S) -2- (3, 4-二氯苯基）環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基）-3H- [1，2, 3]三唑 [4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二醇。該藥是由美國阿斯利康公 司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌 細(xì)胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12,對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用 后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。而因替卡格雷的抗血小板作用是可 逆的，其對(duì)于那些需要在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。替卡格雷相比其 競(jìng)爭(zhēng)者氯吡格雷最引人注意的優(yōu)勢(shì)是可以顯著降低心血管源性和所有原因引起的死亡，是 一種前景廣闊的抗凝血藥。
[0003] 替卡格雷的化學(xué)名稱為：（13,25,31?，55)-3-[7-[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán) 丙胺基]-5_(硫丙基）_3H[1，2, 3]三唑[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）環(huán)戊 烷-1，2-二醇，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種替卡格雷的合成方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 將化合物2溶于有機(jī)溶劑中，加入碳酸鹽溶液，室溫下攪拌1?3h，然后加入二碳 酸二叔丁酯，反應(yīng)完畢，靜置分層，將有機(jī)層濃縮結(jié)晶得化合物3,反應(yīng)式如下：
(2) 將化合物3溶于有機(jī)溶劑中，加入叔丁醇鉀和溴乙酸乙酯，0°C下攪拌反應(yīng)5?8h， 加入水萃取，有機(jī)層濃縮后在正己烷中結(jié)晶得化合物4,結(jié)構(gòu)式如下：
(3) 將化合物4溶于有機(jī)溶劑中，加入甲酸銨，在50?60°C下反應(yīng)1?3h，加入草酸， 繼續(xù)反應(yīng)1?4h，將反應(yīng)混合物降至室溫?cái)嚢??5h，然后將有機(jī)溶劑蒸餾除去，濃縮物分 散于二異丙醚中，過濾干燥得化合物5,結(jié)構(gòu)式如下：
(4) 將化合物5溶于水，加入碳酸鹽，加入化合物6的有機(jī)溶劑溶液，在0?30°C攪拌 反應(yīng)1?3h，反應(yīng)完畢，將有機(jī)溶劑蒸餾除去，將濃縮物加入萃取劑提取得化合物7,反應(yīng)式 如下：
(5) 向化合物7的有機(jī)溶劑溶液中加入醋酸和鐵粉，在20?30°C下攪拌反應(yīng)1?4h， 反應(yīng)完畢，用萃取劑萃取產(chǎn)品，并減壓濃縮得化合物8,結(jié)構(gòu)式如下：
(6) 向化合物8的有機(jī)溶劑溶液中加入亞硝酸異戊酯，在50?65°C反應(yīng)2?4h，反應(yīng) 混合物降至室溫后減壓濃縮得化合物9,結(jié)構(gòu)式如下：
(7) 向化合物10的有機(jī)溶劑溶液中加入二異丙基乙胺和化合物9,在27?33°C攪拌反 應(yīng)2?4h，靜置分層，水相用萃取劑萃取，用制備柱純化得化合物11，結(jié)構(gòu)式如下：
(8) 向化合物11的有機(jī)溶劑溶液中加入硼氫化鋰，在20?30°C下攪拌反應(yīng)1?3h，使 其水解，反應(yīng)完畢，加入水相萃取，有機(jī)溶劑經(jīng)減壓蒸餾除去，濃縮物用萃取劑萃取，萃取物 經(jīng)水洗和減壓濃縮后得化合物12,結(jié)構(gòu)式如下：
(9) 向化合物12的有機(jī)溶劑溶液中加入鹽酸，在20?30°C下攪拌反應(yīng)3?5h，反應(yīng)完 畢，有機(jī)溶劑經(jīng)減壓蒸餾除去，濃縮物用萃取劑萃取，萃取物用碳酸鹽溶液洗滌，萃取劑經(jīng) 蒸餾除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二異丙醚中結(jié)晶得替卡格雷純品。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于： (1) 將1質(zhì)量份的化合物2溶于2?4倍體積的有機(jī)溶劑中，加入1?3倍體積的碳酸 鹽溶液，室溫下攪拌1?3h，然后加入1?1. 5質(zhì)量份的二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)完畢，靜置分 層，將有機(jī)層濃縮結(jié)晶得化合物3 ; (2) 將1質(zhì)量份的化合物3溶于2?4倍體積的有機(jī)溶劑中，加入0. 5?0. 7質(zhì)量份的 叔丁醇鉀和〇. 8?0. 9質(zhì)量份的溴乙酸乙酯，0°C下攪拌反應(yīng)5?8h，加入水萃取，有機(jī)層濃 縮后在正己烷中結(jié)晶得化合物4 ; (3) 將1質(zhì)量份的化合物4溶于2?4倍體積的有機(jī)溶劑中，加入0. 15?0. 2質(zhì)量份 的甲酸銨，在50?60°C下反應(yīng)1?3h，加入0. 3?0. 35質(zhì)量份的草酸，繼續(xù)反應(yīng)1?4h， 將反應(yīng)混合物降至室溫?cái)嚢??5h，然后將有機(jī)溶劑蒸餾除去，濃縮物分散于二異丙醚中， 過濾干燥得化合物5 ; (4) 將1質(zhì)量份的化合物5溶于2?4倍體積的水中，加入0. 8?0. 85質(zhì)量份的碳酸 鹽，加入1. 5?1. 7質(zhì)量份的化合物6的有機(jī)溶劑溶液，在0?30°C攪拌反應(yīng)1?3h，反應(yīng) 完畢，將有機(jī)溶劑蒸餾除去，將濃縮物加入萃取劑提取得化合物7 ; (5) 向1質(zhì)量份的化合物7的有機(jī)溶劑溶液中加入2?3倍體積的醋酸和0. 3?0. 33 質(zhì)量份的鐵粉，在20?30°C下攪拌反應(yīng)1?4h，反應(yīng)完畢，用萃取劑萃取產(chǎn)品，并減壓濃縮 得化合物8 ; (6) 向1質(zhì)量份的化合物8的有機(jī)溶劑溶液中加入0. 38?0. 4質(zhì)量份的亞硝酸異戊 酯，在50?65°C反應(yīng)2?4h，反應(yīng)混合物降至室溫后減壓濃縮得化合物9 ; (7) 向1質(zhì)量份的化合物10的有機(jī)溶劑溶液中加入1. 6?1. 8質(zhì)量份的二異丙基乙胺 和1. 8?1. 9質(zhì)量份的化合物9,在27?33°C攪拌反應(yīng)2?4h，靜置分層，水相用萃取劑萃 取，用制備柱純化得化合物11 ; (8) 向1質(zhì)量份的化合物11的有機(jī)溶劑溶液中加入0. 1?0. 12質(zhì)量份的硼氫化鋰，在 20?30°C下攪拌反應(yīng)1?3h，使其水解，反應(yīng)完畢，加入水相萃取，有機(jī)溶劑經(jīng)減壓蒸餾除 去，濃縮物用萃取劑萃取，萃取物經(jīng)水洗和減壓濃縮后得化合物12 ; (9) 向1質(zhì)量份的化合物12的有機(jī)溶劑溶液中加入1倍體積的鹽酸，在20?30°C下 攪拌反應(yīng)3?5h，反應(yīng)完畢，有機(jī)溶劑經(jīng)減壓蒸餾除去，濃縮物用萃取劑萃取，萃取物用碳 酸鹽溶液洗滌，萃取劑經(jīng)蒸餾除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二異丙醚中結(jié)晶 得替卡格雷純品。
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于： (1) 將1質(zhì)量份的化合物2溶于2倍體積的有機(jī)溶劑中，加入1倍體積的碳酸鹽溶液， 室溫下攪拌2h，然后加入1. 4質(zhì)量份的二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)完畢，靜置分層，將有機(jī)層濃 縮結(jié)晶得化合物3 ; (2) 將1質(zhì)量份的化合物3溶于2倍體積的有機(jī)溶劑中，加入0. 6質(zhì)量份的叔丁醇鉀 和〇. 9質(zhì)量份的溴乙酸乙酯，0°C下攪拌反應(yīng)5h，加入水萃取，有機(jī)層濃縮后在正己烷中結(jié) 晶得化合物4 ; (3) 將1質(zhì)量份的化合物4溶于2倍體積的有機(jī)溶劑中，加入0. 16質(zhì)量份的甲酸銨， 在55°C下反應(yīng)2h，加入0. 32質(zhì)量份的草酸，繼續(xù)反應(yīng)3h，將反應(yīng)混合物降至室溫?cái)嚢?h， 然后將有機(jī)溶劑蒸餾除去，濃縮物分散于二異丙醚中，過濾干燥得化合物5 ; (4) 將1質(zhì)量份的化合物5溶于2倍體積的水中，加入0. 84質(zhì)量份的碳酸鹽，加入1. 5 質(zhì)量份的化合物6的有機(jī)溶劑溶液，在20°C攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢，將有機(jī)溶劑蒸餾除去， 將濃縮物加入萃取劑提取得化合物7 ; (5) 向1質(zhì)量份的化合物7的有機(jī)溶劑溶液中加入2倍體積的醋酸和0. 33質(zhì)量份的鐵 粉，在20°C下攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢，用萃取劑萃取產(chǎn)品，并減壓濃縮得化合物8 ; (6) 向1質(zhì)量份的化合物8的有機(jī)溶劑溶液中加入0. 39質(zhì)量份的亞硝酸異戊酯，在 60°C反應(yīng)3h，反應(yīng)混合物降至室溫后減壓濃縮得化合物9 ; (7) 向1質(zhì)量份的化合物10的有機(jī)溶劑溶液中加入1. 7質(zhì)量份的二異丙基乙胺和1. 85 質(zhì)量份的化合物9,在30°C攪拌反應(yīng)3h，靜置分層，水相用萃取劑萃取，用制備柱純化得化 合物11 ; (8) 向1質(zhì)量份的化合物11的有機(jī)溶劑溶液中加入0. 1質(zhì)量份的硼氫化鋰，在25°C下 攪拌反應(yīng)2h，使其水解，反應(yīng)完畢，加入水相萃取，有機(jī)溶劑經(jīng)減壓蒸餾除去，濃縮物用萃取 劑萃取，萃取物經(jīng)水洗和減壓濃縮后得化合物12 ; (9) 向1質(zhì)量份的化合物12的有機(jī)溶劑溶液中加入1倍體積的鹽酸，在25°C下攪拌反 應(yīng)4h，反應(yīng)完畢，有機(jī)溶劑經(jīng)減壓蒸餾除去，濃縮物用萃取劑萃取，萃取物用碳酸鹽溶液洗 滌，萃取劑經(jīng)蒸餾除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二異丙醚中結(jié)晶得替卡格雷 純品。
4. 如權(quán)利要求1，2或3所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙 醇、甲醇、乙腈或二氯甲烷。
5. 如權(quán)利要求1，2或3所述的合成方法，其特征在于所述的碳酸鹽為碳酸鈉或碳酸氫 鈉。
6. 如權(quán)利要求1，2或3所述的合成方法，其特征在于所述的萃取劑為乙酸乙酯或二氯 甲烷。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104193748SQ201410401534
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】嚴(yán)白雙 申請(qǐng)人:嚴(yán)白雙