專利名稱：布南色林中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及布南色林中間體4- (4-氟苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氫環(huán)辛烷并吡啶_2 (1H)-酮的制備方法。
背景技術(shù)：
本說(shuō)明書所述布南色林中間體是指4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并 吡啶-2(lH)-酮，該化合物是新非典型抗精神病藥物布南色林(Blonanserin)合成過(guò)程中
的重要中間體，其結(jié)構(gòu)如下式(1)所示。
JP4099768A和EP0385237報(bào)道了式I化合物的合成方法，該方法以3-(4-氟苯 基)-3氧代丙腈和環(huán)辛酮為原料，在多聚磷酸中反應(yīng)得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9， 10-六氫環(huán)辛烷并吡啶_2 (1H)-酮，反應(yīng)在12(TC進(jìn)行，如下反應(yīng)式所示
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該合成路線所提供的制備方法中，式I化合物的收率為60%， 但本發(fā)明人按照上述文獻(xiàn)方法制備4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡 啶-2(lH)-酮，收率僅為17%左右。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法收率較低的狀況，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一 種收率明顯較高的4-(4-氟苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氫環(huán)辛烷并吡啶-2 (1H)-酮的制備方法，該方法包括如下步驟 a)3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈反應(yīng)生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺(II);
b)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和環(huán)辛酮反應(yīng)得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9， 10-六氫環(huán)辛烷并吡啶_2 (1H)-酮(I)。
該制備方法的反應(yīng)式如下
在對(duì)比文獻(xiàn)JP4099768A所示的制備方法中，3_(4-氟苯基)_3氧代丙腈直接與環(huán) 辛酮在多聚磷酸中進(jìn)行環(huán)合得到式(I)所示化合物。 本發(fā)明與上述合成方法的不同之處在于，3- (4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和4- (4-氟 苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氫環(huán)辛烷并吡啶_2 (1H)-酮是分兩個(gè)步驟先后單獨(dú)合成的，即首 先單獨(dú)地用3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈反應(yīng)得到式II所示的3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰 胺；然后再以式II化合物為原料進(jìn)一步與環(huán)辛酮環(huán)合得到式I所示的4-(4_氟苯基)_5， 6， 7， 8， 9， 10-六氫環(huán)辛烷并吡啶_2 (1H)-酮。 根據(jù)本發(fā)明，上述a)步驟在多聚磷酸或三氟化硼乙酸中進(jìn)行，優(yōu)選a)步驟在多聚 磷酸中進(jìn)行。 根據(jù)本發(fā)明，a)步驟的反應(yīng)條件是反應(yīng)溫度為60 12(TC，反應(yīng)時(shí)間為1 8小 時(shí)。 根據(jù)本發(fā)明，上述b)步驟在脫水劑和有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
所述脫水劑是對(duì)甲基苯磺酸。 所述有機(jī)溶劑選自一種或多種下組溶劑苯、甲苯和二甲苯。由于甲苯作溶劑收率 高，有利于降低生產(chǎn)成本，且毒性小，所以第二種有機(jī)溶劑優(yōu)選甲苯。 根據(jù)本發(fā)明，上述b)步驟的反應(yīng)條件是反應(yīng)溫度為90 13(TC，反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)。 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的制備方法，本發(fā)明方法具有以下優(yōu)勢(shì) 1、收率大有提高，將制備式I所示化合物的收率由60%提高至最高80%左右。
2、我們發(fā)現(xiàn)原文獻(xiàn)用多聚磷酸一步合成式(I)所示化合物時(shí)，反應(yīng)會(huì)生成酸化物 的雜質(zhì)，并與環(huán)辛酮會(huì)生成新的雜質(zhì)。而本發(fā)明通過(guò)兩步法合成式(I)所示化合物的方法 反應(yīng)生成的雜質(zhì)少，合成的式(I)所示化合物也較為純凈，在反應(yīng)后處理時(shí)采用一次結(jié)晶 即可去除去相關(guān)雜質(zhì)(無(wú)須再經(jīng)過(guò)重結(jié)晶)，得到較純的原料用于制備布南色林。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。 下列實(shí)施例中，為方便起見(jiàn)，統(tǒng)一用(I)表示4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫 環(huán)辛烷并吡啶-2(lH)-酮，(II)表示3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺。
實(shí)施例1 : 3-(4_氟苯基)_3氧代丙酰胺(II)的制備 在250mL反應(yīng)瓶中，將3_ (4-氟苯基)_3氧代丙腈2g，加入多聚磷酸溶液26g。于 75t:反應(yīng)2小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)基本完全，加入冰水60ml，攪拌1小時(shí)，加KOH調(diào)節(jié)pH值，萃 取，干燥，濃縮烘干得白色固體(n)2g。收率90%。 (MS:m/z 180. 04(M-H+))
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶-2(lH)-酮(I)的制備
將(II)O. 5g、對(duì)甲基苯磺酸1.0g，環(huán)辛酮0. 4g和甲苯50ml加入250ml反應(yīng)瓶中， 加熱至ll(TC反應(yīng)3小時(shí)，然后將反應(yīng)液濃縮至干，加入二氯甲烷50ml攪拌10分鐘，加水洗 至中性。干燥，濃縮烘干得0.7g白色固體(1)，收率93%。 (Anal. Calcd. C， 75. 25 ;H， 6. 69 ;N， 5. 16. Found :C， 70. 52 ;H， 6. 49 ;N， 5. 1.)
兩步總收率83. 7%。
實(shí)施例2 :3-(4_氟苯基)_3氧代丙酰胺(II)的制備 在250mL反應(yīng)瓶中，將3_ (4-氟苯基)_3氧代丙腈5g，加入多聚磷酸溶液80g。于 75°C反應(yīng)5小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)基本完全，加入冰水150ml ，攪拌1小時(shí)，乙酸乙酯萃取，飽和 碳酸氫鈉洗滌，干燥，濃縮烘干得白色固體(11)4. 8g。收率86.4%。
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶-2(lH)-酮(I)的制備
將(11)2g、對(duì)甲基苯磺酸5g，環(huán)辛酮1.6g和甲苯200ml加入500mL反應(yīng)瓶中，加 熱至ll(TC反應(yīng)3. 5小時(shí)，然后將反應(yīng)液濃縮至干，加入二氯甲烷300ml攪拌10分鐘，加水 洗至中性。干燥，濃縮烘干得2.5g白色固體(1)。收率83.0%。
兩步總收率71.7%。
實(shí)施例3 : 3-(4_氟苯基)_3氧代丙酰胺(II)的制備 在1L反應(yīng)瓶中，將3- (4-氟苯基)-3氧代丙腈29. 5g，加入多聚磷酸溶液308g。于 75t:反應(yīng)5小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)基本完全，加入冰水600ml，攪拌1小時(shí)，乙酸乙酯萃取，飽和 碳酸氫鈉洗滌，干燥，濃縮烘干得白色固體(11)27. 4g。收率83.6%。
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶-2(lH)-酮(I)的制備
將(11)18. 5g、對(duì)甲基苯磺酸35g，環(huán)辛酮12. 9g和甲苯500ml加入lL反應(yīng)瓶中， 加熱至ll(TC反應(yīng)5小時(shí)，然后將反應(yīng)液濃縮至干，加入二氯甲烷300ml攪拌10分鐘，加水 洗至中性。干燥，濃縮烘干得14g白色固體(1)。收率76%。
兩步總收率63. 5%。
實(shí)施例4 : 3-(4_氟苯基)_3氧代丙酰胺(II)的制備 將0. 8g3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈、1. lml水、13. 3ml三氟化硼乙酸加入到100ml 反應(yīng)瓶中，加熱至125°C ， 25min后，加入10g氫氧化鉀調(diào)PH，回流45min，熱濾，萃取，干燥， 濃縮得白色固體(II)O. 7g。收率78.7%。 (MS :m/zl80. 04(M-H+)) 將(n)2g、對(duì)甲基苯磺酸2. lg，環(huán)辛酮1.4g和二甲苯100ml加入250ml反應(yīng)瓶中，加熱至137t:反應(yīng)3小時(shí)，然后將反應(yīng)液濃縮至干，加入二氯甲烷50ml攪拌10分鐘，加 水洗至中性。干燥，濃縮烘干得lg白色固體(1)。收率33.4%。
兩步總收率26. 3%。
對(duì)比例1 : 根據(jù)對(duì)比文獻(xiàn)JP4099768A的方法制備4_ (4-氟苯基)_5， 6， 7， 8， 9， 10-六氫環(huán)辛 烷并吡啶-2(lH)-酮(I): 將4-氟苯乙酰腈1.8g，環(huán)辛酮1.7g，多聚磷酸10g，在12(TC下攪拌2小時(shí)。冷 卻，反應(yīng)物加入冰水中，乙醚萃取。攪拌。過(guò)濾。異丙醇重結(jié)晶得0.2g 4-(4-氟苯基)-5， 6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶-2(lH)-酮(1)，收率17% (文獻(xiàn)JP4099768A報(bào)道的收率 為60% )。
權(quán)利要求
布南色林中間體的制備方法，該方法按照如下兩個(gè)步驟依次進(jìn)行a)3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈反應(yīng)生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺；b)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和環(huán)辛酮反應(yīng)得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶-2(1H)-酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，a)步驟在多聚磷酸或三氟化硼乙酸 中進(jìn)行。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，a)步驟在多聚磷酸中進(jìn)行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，a)步驟的反應(yīng)條件是反應(yīng)溫度為 60 13(TC，反應(yīng)時(shí)間為1 8小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，b)步驟在脫水劑和有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述脫水劑是對(duì)甲基苯磺酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自一種或多種下組 溶劑苯、甲苯和二甲苯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是甲苯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，b)步驟的反應(yīng)條件是反應(yīng)溫度為 90 140。C，反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種布南色林中間體的制備方法，該方法按照如下兩個(gè)步驟依次進(jìn)行a)3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈反應(yīng)生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺；b)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和環(huán)辛酮反應(yīng)得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶-2(1H)-酮。按照本發(fā)明方法，制備4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶-2(1H)-酮的收率由17％提高至80％左右。
文檔編號(hào)C07D221/00GK101747273SQ20081020389
公開(kāi)日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2008年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日
發(fā)明者時(shí)惠麟, 王俊芳, 王哲烽, 王小妹, 王小梅, 隋強(qiáng) 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院