專利名稱：一種二氫吡咯衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種二氫吡咯衍生物的制備方法，涉及一種一鍋法制備二氫吡咯衍生物的方法，屬于合成醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
二氫吡咯衍生物是一類構(gòu)建天然產(chǎn)物和合成藥物的重要骨架結(jié)構(gòu)，此類化合物可方便地還原為相應(yīng)的四氫吡咯衍生物或者經(jīng)由芳構(gòu)化生成相應(yīng)的吡咯衍生物，且二氫吡咯衍生物在許多天然產(chǎn)物的全合成中充當(dāng)關(guān)鍵中間體(J.Am.Chem.Soc.2005，127，5342；J.Am.Chem.Soc.2002，124，8584)。特別是含有多個(gè)手性中心且鄰位含有兩個(gè)或多個(gè)芳香基的二氫吡咯衍生物具有很明顯的生物活性(Tetrahedron 2006，62，7213)，然而有關(guān)這類化合物的制備方法卻很少(Tetrahedron 1990，46，3515；Tetrahedron Lett.1964，5，487)，上述兩篇文獻(xiàn)報(bào)道的制備方法均以式(I)所示化合物為原料，與相應(yīng)烯烴經(jīng)由[3+2]環(huán)加成反應(yīng)得到產(chǎn)物。但此法存在區(qū)位選擇性及收率不高等問(wèn)題，且此原料并不易得，需要另行制備。該原料制備方法之一是兩步得到該原料，但此方法中使用了強(qiáng)酸性、強(qiáng)腐蝕性的試劑高氯酸，且需要在高溫下反應(yīng)，因此存在很大的爆炸隱患，非常不利于操作和工業(yè)化(Angew.Chem.，Int.Ed.1964，3，135)；第二種方法以亞胺、酰氯及劇毒氣體一氧化碳為原料，在鈀催化下得到該原料，很明顯該方法用到劇毒氣體一氧化碳，給操作帶來(lái)極大不便，同樣不適于工業(yè)化(J.Am.Chem.Soc.2003，125，1474)。因此對(duì)于這種含多個(gè)手性中心且鄰位含有兩個(gè)或多個(gè)芳香基的二氫吡咯衍生物的制備方法的發(fā)明顯得尤為重要。



發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開(kāi)一種高收率，低成本，操作安全簡(jiǎn)單的一鍋三組份串聯(lián)反應(yīng)快速得到二氫吡咯衍生物的工藝。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明對(duì)多組分反應(yīng)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，多組分反應(yīng)具有高靈活性，高效率，高選擇性，高原子經(jīng)濟(jì)性，高探索能量和易操作性等特點(diǎn)。近年來(lái)隨著原子經(jīng)濟(jì)性概念的日益發(fā)展，多組分反應(yīng)越來(lái)越成為研究的熱點(diǎn)。將多組分反應(yīng)應(yīng)用于藥物合成領(lǐng)域具有很廣闊的前景。本發(fā)明設(shè)計(jì)合成的二氫吡咯衍生物是用重氮化合物、胺及β，γ-不飽和-α-酮酸酯在金屬路易斯酸催化下，三組分串聯(lián)反應(yīng)，一鍋法制備出一系列含有多個(gè)手性中心和多個(gè)官能團(tuán)的二氫吡咯衍生物。
本發(fā)明合成的二氫吡咯衍生物通式如式(II)所示
其中 Ar1為苯基，鄰甲氧基苯基，間甲氧基苯基，對(duì)甲氧基苯基，鄰甲基苯基，間甲基苯基，對(duì)甲基苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)溴苯基，鄰氯苯基，間氯苯基，對(duì)氯苯基，或?qū)ο趸交? Ar2為苯基，鄰甲氧基苯基，間甲氧基苯基，對(duì)甲氧基苯基，鄰甲基苯基，間甲基苯基，對(duì)甲基苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)溴苯基，鄰氯苯基，間氯苯基，對(duì)氯苯基，鄰氟苯基，間氟苯基，對(duì)氟苯基，鄰硝基苯基，間硝基苯基，或?qū)ο趸交? Ar3為苯基，鄰甲基苯基，間甲基苯基，對(duì)甲基苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)溴苯基，鄰氯苯基，間氯苯基，對(duì)氯苯基，鄰氟苯基，間氟苯基，對(duì)氟苯基，鄰硝基苯基，間硝基苯基，對(duì)硝基苯基，2-噻吩基，或2-呋喃基； R1為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基； R2甲基，乙基，正丙基，異丙基，或正丁基。
本發(fā)明的一鍋法合成二氫吡咯衍生物的反應(yīng)方程式
本發(fā)明所涉及的化學(xué)機(jī)理如下所示金屬路易斯酸催化下重氮分解形成金屬卡賓VI，金屬卡賓VI與胺原位形成的銨葉里德(VIIa/VIIb)被β，γ-不飽和-α-酮酸酯所捕捉，經(jīng)1，4-加成的方式生成中間體(VIIIa/VIIIb)，然后經(jīng)分子內(nèi)關(guān)環(huán)脫水得到二氫吡咯衍生物II。

反應(yīng)機(jī)理中參與銨葉立德捕捉的是β，γ-不飽和-α-酮酸酯。以金屬路易斯酸為催化劑催化重氮的分解。以重氮化合物、胺以及β，γ-不飽和-α-酮酸酯三組分為原料，以金屬路易斯酸為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，一步制備得到一系列含有多個(gè)手性中心和多個(gè)官能團(tuán)的二氫吡咯衍生物。
具體工藝步驟如下 先將胺、β，γ-不飽和-α-酮酸酯，以及金屬路易斯酸催化劑一起溶于有機(jī)溶劑中，在45℃下，在1小時(shí)內(nèi)將重氮化合物溶解在有機(jī)溶劑中所組成的溶液滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，冷卻至室溫，分別加入有機(jī)酸催化劑和有機(jī)溶劑，將此反應(yīng)體系在回流下經(jīng)分水器帶水2～4小時(shí)，然后冷卻至室溫，減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物；將粗產(chǎn)物用體積比為乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40的混合溶劑柱層析，得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物； 上述材料的投料量摩爾比為β，γ-不飽和-α-酮酸酯:胺:重氮化合物:金屬路易斯酸催化劑:有機(jī)酸催化劑＝1:1.2:1.2:0.01:0.2； 上述β，γ-不飽和-α-酮酸酯是(E)-2-氧代-4-對(duì)氯苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-間溴苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-對(duì)硝基苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-對(duì)甲基苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-(2-噻吩基)-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯； 上述胺是苯胺，對(duì)甲氧基苯胺，對(duì)溴苯胺，對(duì)氟苯胺，或?qū)ο趸桨罚? 上述重氮化合物是苯基重氮乙酸甲酯，對(duì)溴苯基重氮乙酸甲酯，間溴苯基重氮乙酸甲酯，或?qū)籽趸交氐宜峒柞ィ? 上述金屬路易斯酸催化劑是醋酸銠，三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)，三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)，或四乙腈合六氟磷酸亞銅(Cu(MeCN)4PF6)； 上述有機(jī)酸催化劑是檸檬酸一水合物，或?qū)妆交撬嵋凰衔铮? 上述有機(jī)溶劑是甲苯。
本發(fā)明有益的效果是能夠通過(guò)一鍋三組份串聯(lián)反應(yīng)一步構(gòu)建帶有多個(gè)手性中心且具有兩個(gè)相鄰芳香基的多官能團(tuán)二氫吡咯衍生物。該方法中僅有副產(chǎn)物水生成，因而具有高原子經(jīng)濟(jì)性及環(huán)境友好的優(yōu)勢(shì)；同時(shí)該法通過(guò)一鍋三組份串聯(lián)反應(yīng)快速得到產(chǎn)物，具有高效率的特點(diǎn)；該法所使用原料均廉價(jià)易得，反應(yīng)收率高，且沒(méi)有使用高危險(xiǎn)、劇毒試劑，操作安全簡(jiǎn)單。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 將(E)-2-氧代-4-對(duì)氯苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，苯胺(1.2mmol)和醋酸銠(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，將苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶70～1∶40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為75％。
實(shí)施例2 將(E)-2-氧代-4-間溴苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，苯胺(1.2mmol)和醋酸銠(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水3小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為70％。
實(shí)施例3 將(E)-2-氧代-4-對(duì)硝基苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，苯胺(1.2mmol)和醋酸銠(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水3小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:20)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為84％。
實(shí)施例4 將(E)-2-氧代-4-對(duì)甲基苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，苯胺(1.2mmol)和醋酸銠(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水3小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為51％。
實(shí)施例5 將(E)-2-氧代-4-(2-噻吩基)-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，苯胺(1.2mmol)和醋酸銠(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水3小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:80～1:40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為65％。
實(shí)施例6 將(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，對(duì)甲氧基苯胺(1.2mmol)和醋酸銠(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:80～1:40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為71％。
實(shí)施例7 將(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，對(duì)溴苯胺(1.2mmol)和醋酸銠(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶70～1∶40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為60％。
實(shí)施例8 將(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，對(duì)氟苯胺(1.2mmol)和三氟甲磺酸亞銅(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為59％。
實(shí)施例9 將(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，對(duì)硝基苯胺(1.2mmol)和三氟甲磺酸銅(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水2小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為51％。
實(shí)施例10 將(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，苯胺(1.2mmol)和醋酸銠(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，對(duì)溴苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水2小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為65％。
實(shí)施例11 將(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，苯胺(1.2mmol)和四乙腈合六氟磷酸亞銅(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，間溴苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為57％。
實(shí)施例12 將(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，苯胺(1.2mmol)和醋酸銠(0.01mmol)溶于甲苯(6mL)中組成反應(yīng)體系，對(duì)甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于3mL甲苯中組成溶液，45℃下將此溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入10mL甲苯和檸檬酸一水合物(0.2mmol)，此反應(yīng)混合物回流下經(jīng)分水器帶水4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物，收率為73％。
權(quán)利要求
1.一種二氫吡咯衍生物的制備方法，其特征在于，以重氮化合物、胺以及β，γ-不飽和-α-酮酸酯三個(gè)組分為原料，以金屬路易斯酸為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，一步制備得到二氫吡咯衍生物，具體工藝步驟如下
先將胺、β，γ-不飽和-α-酮酸酯，以及金屬路易斯酸催化劑一起溶于有機(jī)溶劑中，組成反應(yīng)體系，在45℃下，在1小時(shí)內(nèi)將重氮化合物溶解在有機(jī)溶劑中所組成的溶液滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，冷卻至室溫，分別加入有機(jī)酸催化劑和有機(jī)溶劑，將此反應(yīng)體系在回流下經(jīng)分水器帶水2～4小時(shí)，然后冷卻至室溫，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；將粗產(chǎn)物用體積比為乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40的混合溶劑柱層析，得到二氫吡咯衍生物；
上述材料的投料量摩爾比為β，γ-不飽和-α-酮酸酯:胺:重氮化合物:金屬路易斯酸催化劑:有機(jī)酸催化劑＝1:1.2:1.2:0.01:0.2；
上述β，γ-不飽和-α-酮酸酯是(E)-2-氧代-4-對(duì)氯苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-間溴苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-對(duì)硝基苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-對(duì)甲基苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-(2-噻吩基)-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯；
上述胺是苯胺，對(duì)甲氧基苯胺，對(duì)溴苯胺，對(duì)氟苯胺，或?qū)ο趸桨罚?br> 上述重氮化合物是苯基重氮乙酸甲酯，對(duì)溴苯基重氮乙酸甲酯，間溴苯基重氮乙酸甲酯，或?qū)籽趸交氐宜峒柞ィ?br> 上述金屬路易斯酸催化劑是醋酸銠，三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)，三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)，或四乙腈合六氟磷酸亞銅(Cu(MeCN)4PF6)；
上述有機(jī)酸催化劑是檸檬酸一水合物，或?qū)妆交撬嵋凰衔铮?br> 上述的有機(jī)溶劑是甲苯。
全文摘要
一種二氫吡咯衍生物的制備方法，涉及一種一鍋法制備二氫吡咯衍生物的方法。先量取β，γ-不飽和-α-酮酸酯∶胺∶重氮化合物∶金屬路易斯酸催化劑∶有機(jī)酸催化劑＝1∶1.2∶1.2∶0.01∶0.2摩爾比，再將胺、β，γ-不飽和-α-酮酸酯及金屬路易斯酸催化劑一起溶于有機(jī)溶劑中，組成反應(yīng)體系，再在1小時(shí)內(nèi)將重氮化合物溶解在有機(jī)溶劑中所組成的溶液滴加到反應(yīng)體系中，經(jīng)過(guò)一個(gè)三組分串聯(lián)反應(yīng)，金屬路易斯酸催化重氮化合物分解形成金屬卡賓，金屬卡賓與胺原位形成的銨葉立德被β，γ-不飽和-α-酮酸酯經(jīng)由1，4-加成的方式所捕捉，然后經(jīng)分水器帶水得到相應(yīng)的二氫吡咯衍生物。本發(fā)明具有高原子經(jīng)濟(jì)性，高效率，高收率等優(yōu)勢(shì)，并且操作安全簡(jiǎn)單。二氫吡咯衍生物在醫(yī)藥化工領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。
文檔編號(hào)C07D207/277GK101423488SQ20081020377
公開(kāi)日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2008年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者胡文浩, 朱映光, 翟昌偉, 岳永力, 楊琍蘋(píng) 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)