專利名稱：10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及10-曱氧基 —5H-二苯并[b，f]氮雜卓的化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是指一種10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜 卓的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓(10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepine ),分子式 C15H13NO，分子量223.27,外觀為亮黃色結(jié)晶粉末，其結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>
I
它是一個化學(xué)中間體，在化工和醫(yī)藥合成領(lǐng)域具有十分廣泛的用途。
目前，10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法主要有以下兩條路線
A.英國專利GB 943277,公告日為1963年12月4日，名稱為二苯并[b，f]氮雜卓類
4匕合物和它們的制備過禾呈(Dibenz[b,f]azepines and process for their preparation), 4苗述了 10-
曱氧基-5H-二笨并[b,f]氮雜卓的一種合成方法，路線如下
<formula>formula see original document page 3</formula>在該方法中原料m與堿金屬氫氧化物進行反應(yīng)獲得產(chǎn)物n,再用過量堿金屬鏈烷酸鹽
回流獲得產(chǎn)物I。此方法的反應(yīng)過程較長，該專利的說明書的實施例中提到，上述二步反 應(yīng)中，當X為CH3時，第一步反應(yīng)，需要進行室溫14小時，第二步反應(yīng)中，回流18小時。 同時還揭示采用原料III獲得最終產(chǎn)物I的直接轉(zhuǎn)化需要32~40小時。而且本領(lǐng)域的技術(shù)人 員按照此專利中的實施例(實施例1和2， R為曱基)進行操作，得到的10-曱氧基-5H-二 苯并[b, f]氮雜卓粗品收率較低，僅為6 4.1 % ，按常規(guī)方法精制后的收率僅為6 2.3 % 。
B. PCT專利WO 2005096709，公告日為2005年10月20日，名稱為 一種10,ll-二 氫-10-氧代-5H-二笨并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺的制備方法(A process for the preparation of 10,1 l-dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepine -5-carboxamide),描述了 10-曱氧基-5H-二苯并 [b,f]氮雜卓的另一種合成方法，路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>IV
該合成方法使用了曱醇鈉與原料IV進行反應(yīng)經(jīng)過三個階段獲得產(chǎn)物I，反應(yīng)時間需要 16 20小時。其中只公布了最終產(chǎn)物奧卡西平的收率，本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照其中合成10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的實施例(實施例2)進行操作，收率僅為65.6%,按常規(guī) 方法精制后的收率僅為61.4%。
因此，在上述A、 B這兩條路線中，都存在反應(yīng)過程時間長、反應(yīng)收率低的問題，尤 其是在B路線中使用曱醇鈉，存在反應(yīng)不完全、產(chǎn)物收率低的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的就是針對以上存在的問題與不足，在現(xiàn)有技術(shù)上進行改進，提供 一種10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其工藝合理、反應(yīng)時間短、反應(yīng) 收率高、適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
該10-曱氧基-5H-二笨并[b，fl氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特點是，采用10,ll-二溴亞氨 基二節(jié)為原料，與堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽在混合溶劑中進行反應(yīng)，生成所述10-曱 氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓。較佳地，所述混合溶劑為含芳香族溶劑的混合溶劑。 更佳地，所述芳香族溶劑選自甲苯、二曱苯或其混合物。
較佳地，所述混合溶劑還包括甲醇，所述曱醇與所述芳香族溶劑的比例為1: (0.5-10)。
較佳地，所述混合溶劑與所述10,ll-二溴亞氨基二千的比例為(3-20) : 1。 較佳地，所述混合溶劑包括曱醇和曱苯/二甲苯，所述合成方法是首先在曱醇中加入 所述堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽，升溫回流至溶解后加入所述曱苯/ 二曱笨及所述 10, U-二溴亞氨基二節(jié)，加熱回流從而生成所述10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓。
更佳地，所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀；所述堿金屬醇鹽選自甲醇鉀。其反應(yīng) 方程式可表示為
<formula>formula see original document page 5</formula>
IV
更佳地，所述加熱回流的時間是6 8小時。
較佳地，在生成所述10-曱氧基-5H-二苯并[b，f]氮雜卓后，還包括后續(xù)分離純化步驟。 更佳地，所述后續(xù)分離純化步驟包括加水攪拌，用水洗滌，靜置去水層，減壓蒸 發(fā)，冷卻層析，過濾干燥，從而獲得純的10-曱氧基-5H-二苯并[b，f]氮雜卓。
由于本發(fā)明采用10,11-二溴亞氨基二芐為原料，與堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽在混 合溶劑中進行反應(yīng)，生成所述10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓，其有益效果在于在反 應(yīng)過程中使用混合溶劑，使得反應(yīng)完全，反應(yīng)周期大大縮短(IO小時以內(nèi)，現(xiàn)有技術(shù) 16~40小時)，而且得到精品的產(chǎn)率高(80%以上，比現(xiàn)有技術(shù)高出18個百分點以上)， 明顯高于直接使用曱醇鈉做反應(yīng)物，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
具體實施例方式
為更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例作進 一 步說明。
其中，10,11-二溴亞氨基二芐參照中國專利CN 100999497(申請?zhí)?00610155099.8 )
中公布的方法制得。
實施例l
在2000ml燒瓶中加入曱醇250ml，再加入115gK0H，升溫回流至溶解。加入1200ml 曱苯，投入10，ll-二溴亞氨基二芐65g,加熱回流6-8小時；加水300ml攪拌后，用水洗滌， 靜置去水層，減壓蒸出甲苯約250ml，冷卻析晶，過濾，干燥得10-曱氧基-5H-二苯并[b,f] 氮雜卓精品30.0g,收率85.8%。
實施例2
在1000ml燒瓶中加入曱醇50ml，再加入120gCH3OK (供應(yīng)商淄博富喜爾化學(xué)有限 公司)，升溫回流至溶解。加入500ml曱苯，投入10,ll-二溴亞氨基二千55g,加熱回流6-8 小時；加水300ml攪拌后，用水洗滌，靜置去水層，減壓蒸出曱笨約120ml,冷卻析晶， 過濾，千燥得10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓精品24.1g，收率81.7%。
實施例3
在1000ml燒瓶中加入甲醇250ml，再加入200gKOH,升溫回流至溶解。加入120ml二 曱苯，投入10,ll-二溴亞氨基二千105g，加熱回流6-8小時；加水300ml攪拌后，用水洗涂， 靜置去水層，減壓蒸出二甲苯約30ml，冷卻析晶，過濾，干燥得10-甲氧基-5H-二苯并[b,f] 氮雜卓精品47.3g,收率84.2%。
實施例4
在1000ml燒瓶中加入曱醇50ml，再加入215gCH30K (供應(yīng)商淄博富喜爾化學(xué)有限 公司)，升溫回流至溶解。加入500ml二甲苯，投入10,ll-二溴亞氨基二芐100g,加熱回 流6-8小時；加水300ml攪拌后，用水洗滌，靜置去水層，減壓蒸出二曱苯約120ml,冷卻 析晶，過濾，干燥得10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓精品43.3g，收率80.6%。綜上所述，本發(fā)明的10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法工藝合理、反 應(yīng)時間短、反應(yīng)收率高、適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
需要說明的是，在本發(fā)明中提及的所有文獻在本申請中引用作為參考，就如同每一 篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，以上所述的是本發(fā)明的具體實施例及所 運用的技術(shù)原理，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各 種改動或修改而不背離本發(fā)明的精神與范圍，這些等價形式同樣落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，包括10，11-二溴亞氨基二芐和堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽進行反應(yīng)的步驟，其特征在于，所述反應(yīng)在混合溶劑中進行。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特征在于， 所述混合溶劑為含芳香族溶劑的混合溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特征在于， 所述芳香族溶劑選自曱苯、二曱苯或其混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2 3任一所述的10-曱氧基-5H-二苯并[b，fl氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特 征在于，所述混合溶劑還包括曱醇，所述曱醇與所述芳香族溶劑的比例為1:(0.5-10)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l 3任一所述的10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特 征在于，所述混合溶劑與所述10，ll-二溴亞氨基二r的比例為(3-20): 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l 3任一所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特 征在于，所述混合溶劑包括曱醇和曱苯/二曱笨，所述合成方法是首先在曱醇中加入所 述堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽，升溫回流至溶解后加入所述曱苯/二曱笨及所述 10,11-二溴亞氨基二節(jié)，加熱回流從而生成所述10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特征在于， 所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀；所述堿金屬醇鹽選自甲醇鉀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特征在于， 所述加熱回流的時間是6~8小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特征在于， 在生成所述10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓后，還包括后續(xù)分離純化步驟。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的10-曱氧基-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其特征在于， 所述后續(xù)分離純化步驟包括加水攪拌，用水洗滌，靜置去水層，減壓蒸發(fā)，冷卻層 析，過濾干燥，從而獲得純的10-曱氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜卓。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，通過10，11-二溴亞氨基二芐與堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽在混合溶劑中進行反應(yīng)，生成10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮雜卓，較佳地，混合溶劑包括甲醇和芳香族溶劑，堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀，堿金屬醇鹽選自甲醇鉀，首先在甲醇中加入氫氧化鉀或甲醇鉀，升溫回流后加入芳香族溶劑及10，11-二溴亞氨基二芐，加熱回流保溫一段時間，一般約6～8小時，再加水攪拌、用水洗滌、靜置去水層、減壓蒸發(fā)、冷卻層析及過濾干燥得到純的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮雜卓，本發(fā)明工藝合理、反應(yīng)時間短、反應(yīng)收率高、適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D223/22GK101423496SQ20081020384
公開日2009年5月6日 申請日期2008年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日
發(fā)明者徐旭偉, 陳士明 申請人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司