具有酪氨酸激酶抑制活性的2-吲哚酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類具有酪氨酸激酶抑制活性的2-吲哚酮衍生物、其幾何異構(gòu)體、其藥用鹽以及這些化合物的制備方法及其應(yīng)用。通過酪氨酸激酶抑制活性評價，確證具有良好的酪氨酸激酶抑制活性的化合物，因而具有潛在的抗腫瘤活性，可作為活性成分制備預(yù)防和治療腫瘤疾病的藥物(抗腫瘤藥物)，本發(fā)明將為腫瘤治療提供了研究和實施基礎(chǔ)，應(yīng)用前景廣闊。
【專利說明】具有酪氨酸激酶抑制活性的2-吲哚酮衍生物及其制備方 法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類新化合物，具體涉及一類具有酪氨酸激酶抑制活 性的2-吲哚酮衍生物、其幾何異構(gòu)體、其藥用鹽以及這些化合物的制備方法及其在制備預(yù) 防和治療腫瘤疾病的藥物(抗腫瘤藥物）中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，全球每年因惡性腫瘤而死亡患者人數(shù)占所有疾 病死亡人數(shù)的第二位?？鼓[瘤藥物的研究一直被全世界所密切關(guān)注。傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物 可非特異性地阻斷細(xì)胞分裂或直接引起細(xì)胞死亡，因此殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也破壞了人 體正常細(xì)胞。隨著對腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制的深入了解，以腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶為 靶點，開發(fā)高效、低毒、特異性強的新型藥物已經(jīng)成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究的重要方向。
[0003] 在眾多的抗腫瘤藥物的靶點中，蛋白酪氨酸激酶信號通路與腫瘤細(xì)胞的增殖和分 化有密切關(guān)系，干擾或阻斷酪氨酸激酶信號通路已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點，每年 都有大量的研究報道。已有多種酪氨酸激酶抑制劑上市，如治療肺癌的酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼、治療慢性髓性白血病的酪氨酸激酶抑制劑格列衛(wèi)、以及治療晚期腎細(xì)胞癌的蘇 尼替尼等，它們可作用于EGFR和VEGFR等多個靶點。還有更多開發(fā)中的酪氨酸激酶抑制劑 已進(jìn)入不同的臨床研究階段。
[0004] 抗腫瘤藥物吉非替尼（Gifitinib, Iressa)是由英國阿斯利康公司開發(fā)的一種酪 氨酸激酶抑制劑，于2003年在美國批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。2005年在中國 批準(zhǔn)上市。在中國的5個臨床研究基地中進(jìn)行了臨床研究，以評估吉非替尼片250mg/日在 既往接受過化學(xué)治療的非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率。共有159名受試者至少服用了 一次吉非替尼片250mg，結(jié)果表明客觀緩解率為27. 0% (吉非替尼說明書，http://baike. soso. C〇m/v8292080. htm)。秦紅梅等(秦紅梅，冀北，湯新強，譚愛萍，梁舟。吉非替尼治療 晚期小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的療效觀察。中國藥房，2013, 24 (18):1679-1682)觀察了 270例 晚期NSCLC患者分別使用口服吉非替尼和靜滴多西他賽的效果，結(jié)果表明口服吉非替尼的 疾病控制率達(dá)70. 9%，作用強于多西他賽（57. 4%)，而副作用則遠(yuǎn)低于多西他賽。上述研 究結(jié)果說明，該藥物具有重要的臨床用途，但有效率仍有待提高。因此，繼續(xù)尋找高效的酪 氨酸激酶抑制劑，具有重要的實際意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明根據(jù)酪氨酸激酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計一系列化合物，并對合成的化合 物進(jìn)行了酪氨酸激酶抑制活性評價，確證這些化合物具有良好的酪氨酸激酶抑制活性。
[0006] 本發(fā)明的目的在于提供能夠抑制酪氨酸激酶活性的化合物，以發(fā)掘具有抗腫瘤作 用的候選藥物。
[0007] 本發(fā)明的第一個方面是提供一類具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，為2-吲哚 酮衍生物，具有通式I的結(jié)構(gòu)：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一類具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，為2-吲哚酮衍生物，具有通式I的結(jié)構(gòu)：
其中，R1選自氫!原子、齒素、氛基、亞諷基、諷基、竣基、胺基、燒基胺基、疏基、Ci_12的燒氧 基、Cp12的烷硫基、Cp12的烷酰基、CV12的烷酯基、Cp 12的烷酰氨基、-SO2NR4R5 (R4及R5獨立 選自氫原子、Cp12的直鏈或支鏈烷基、C 2_12的直鏈或支鏈烯基、脂環(huán)基、芳基烷基、取代或未 取代的五元或六元單環(huán)芳香基、或稠環(huán)芳香基，R 4與R5可以相同或不同；或選自以上的&及 1?5基團(tuán)和與它們相連的氮原子一起構(gòu)成4-6元雜環(huán)，雜環(huán)可選自四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪 或氮甲基哌嗪）； R2選自氫原子、二烷胺基烷基； R3選自芳香基、芳香雜環(huán)基，其中，芳香基選自不同位置取代的烷胺基烷氧基-羥基苯 基，或者選自不同位置取代的烷胺基烷氧基-烷氧基苯基；芳香雜環(huán)基選自2-取代吡咯基 (R2不為H)，或者選自2-取代苯駢咪唑基（R 2不為H)，或者選自3-吡啶基（R2不為H)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，其特征在于：所述具有 式I所示結(jié)構(gòu)的化合物中， R1選自氫原子、F或-SO2NR4R5 ; R2選自氫原子或二烷胺基烷基； R3選自2-吡咯基（R2不為H)、2-苯駢咪唑基（R2不為H)、3-吡啶基（R 2不為H)、二烷 胺基烷氧基-羥基苯基、二烷胺基烷氧基-甲氧基苯基。 R4及R5獨立選自氫原子、取代或未取代的Cp12的直鏈或支鏈烷基、脂環(huán)基、芳基烷基、 取代或未取代的五元或六元單環(huán)芳香基、或稠環(huán)芳香基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，其特征在于：所述 具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物選自以下之一： 第一組：R2為氫； R1選自F或-SO2NR4R5, R3選自芳基或芳香雜環(huán)基： 1. R1為F，R3為3-[2_ (4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基（T22);或 R1為F，R3為3- (2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯基（T23); 2. R1為-SO2NR4R5，特別是其中R 4為甲基，R5為4-氟-3-羥基苯基； R3 為二烷胺基烷氧基-羥基苯基（T9, T10, Til, T12, T13, T14, T15, T16); 馬為二烷胺基烷氧基-甲氧基苯基(如！'1，不包括12，13，16，17);或 R3為羥基-甲氧基苯基(如T17,不包括T18);或 第二組=R2為二烷胺基烷基，特別為二甲胺基正丙基； R1選自氫或-SO2NR4R5 ;R3選自芳基、芳香雜環(huán)基、二烷胺基烷氧基-羥基苯基、二烷胺 基烷氧基-甲氧基苯基； DR1為氫，R3選自芳基（T20); 2. R1為-SO2NR4R5，其中R4為甲基，R 5為2-甲基苯基，R3選自芳基雜環(huán)基（T19); R1為-SO2NR4R5，其中R4為氫，R 5為3-氯代苯基，R3選自芳基（T21)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，其特征在于： 所述具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物包括以下任何一種： 3-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯亞甲基]-5-[N-甲基-1-( 3-羥基-4-氟-苯 胺基磺基]-2-吲哚酮； 3-{3-[2_ (吡咯-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亞甲基}-5-[N-甲基-1- (3-羥 基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮； 3-{3-[2_ (哌啶-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亞甲基}-5-[N-甲基-1- (3-羥 基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮； 3-{3-[2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯亞甲基}-5-[N-甲基-1-(3-羥 基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮； 3- [3-甲氧基-4-( 2-二甲氨基乙氧基)苯亞甲基]-5- [N-甲基-1-( 3-羥基-4-氟-苯 胺基磺基]-2-吲哚酮； 3_{3_甲氧基-4-[2-(吡咯-1-基）乙氧基]苯亞甲基}-5-[N-甲基-1- (3-羥 基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮； 3_{3_甲氧基-4-[2-(哌啶-1-基）乙氧基]苯亞甲基}-5-[N-甲基-1- (3-羥 基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮； 3_{3_甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯亞甲基}-5-[N-甲基-1-(3-羥 基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮； 3-[3- (2-二甲氨基乙氧基)-4-羥基苯亞甲基]-5-[N-甲基-1- (3-羥基-4-氟-苯 胺基磺基]-2-吲哚酮； 3- {3-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]-4-羥基苯亞甲基} -5-[N-甲基-1-(3-羥基-4-氟-苯 胺基磺基]-2-吲哚酮； 3- {3- [2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-羥基苯亞甲基} -5- [N-甲基-1-( 3-羥基-4-氟-苯 胺基磺基]-2-吲哚酮； 3-{3-[2- (4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-羥基苯亞甲基}-5-[N-甲基-1- (3-羥 基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮； 3-[3-羥基-4- (2-二甲氨基乙氧基)苯亞甲基]-5-[N-甲基-1- (3-羥基-4-氟-苯 胺基磺基]-2-吲哚酮； 3- {3-羥基-4-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]苯亞甲基} -5-[N-甲基-1-(3-羥基-4-氟-苯 胺基磺基]-2-吲哚酮； 3- {3-羥基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯亞甲基} -5-[N-甲基-1-(3-羥基-4-氟-苯 胺基磺基]-2-吲哚酮； 3-{3-羥基-4-[2- (4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亞甲基}-5-[N-甲基-1- (3-羥 基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮； 3-[ (3-羥基-4-甲氧基）苯亞甲基]-5-[N-甲基-1- (3-羥基-4-氟-苯胺基磺 基]-2-吲哚酮； 3_[ (3-甲氧基-4-羥基）苯亞甲基]-5-[N-甲基-1- (3-羥基-4-氟-苯胺基磺 基]-2-吲哚酮； I- (3-二甲胺基丙基)-3- (IH-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- (2-甲基苯胺基磺基)-2-吲 哚酮； 1- (3-二甲胺基丙基）-3- (3-吡啶基-亞甲基）-2-吲哚酮； 1- (3-二甲胺基丙基）-3- (2-吡咯基-亞甲基）-5- (3-氯苯胺基磺基）-2-吲哚酮； 5_氟-3-{3-[2- (4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亞甲基}-2-吲哚酮； 5_氟-3-[3- (2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯亞甲基]苯亞甲基}-2_吲哚酮。
5. 含有權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物、其幾何異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水 合物或溶劑化合物以及可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
6. 制備權(quán)利要求1-4任一項所述化合物的方法，是將式II所示化合物與式III所示化合 物在甲醇、乙醇或異丙醇或其混合溶液中加入堿性或酸性催化劑后經(jīng)回流得到：
Rp R2、R3的選擇同權(quán)利要求1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：在制備過程中，所述堿性催化劑選自 無機堿性化合物和有機胺類化合物，所述無機堿性化合物包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨氣、 氧化鈣及其水溶液等，所述有機胺類化合物包括三乙胺、哌啶、二甲氨基吡啶、2,4,5_三甲 基吡啶或吡啶等；所述酸性催化劑選自無機酸類和有機酸類化合物，所述無機酸類化合物 包括鹽酸、磷酸等，所述有機酸類化合物包括對甲苯磺酸、乙酸等。
8. 權(quán)利要求1-4任一項所述化合物在制備酪氨酸激酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：其中抑制酪氨酸激酶的用途為防治腫瘤， 防治腫瘤作用包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗腫瘤新生血管形成、防止腫瘤化療耐藥和阻止腫 瘤惡性轉(zhuǎn)移。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腫瘤及其相關(guān)疾病包括：乳腺癌、肺 癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、頭頸部癌癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、腎癌和白血 病。
【文檔編號】C07D401/06GK104211632SQ201310214748
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月31日
【發(fā)明者】王林, 王潔穎, 顏海燕, 張首國, 彭濤, 溫曉雪, 王剛, 丁銳, 李魯 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所