含脫氧葡萄糖結(jié)構(gòu)的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種含脫氧葡萄糖結(jié)構(gòu)的苯基C-葡萄糖苷衍生物（式I化合物），及其制備方法和含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥苽溆糜谥委熖悄虿〉乃幬镏械膽?yīng)用。取代基R1-R7的定義如說(shuō)明書所述。
【專利說(shuō)明】含脫氧葡萄糖結(jié)構(gòu)的苯基C-葡萄糖苷衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)糖尿病有治療作用的含有脫氧葡萄糖結(jié)構(gòu)的苯基C-葡萄糖苷衍生物的2型鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)抑制劑及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]全球糖尿病患者目前大約有1.7億左右，其中約絕大多數(shù)為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍類、磺酰脲類、胰島素類、噻唑烷二酮類、α -葡糖苷酶抑制劑類和二肽基肽酶-1V抑制劑類藥物，這些藥物具有良好的治療效果，但長(zhǎng)期治療存在安全性問題，如:肝毒性，部分藥物尚有體重增加等諸多問題。而且在很多情況下及時(shí)聯(lián)合用藥也難以達(dá)到理想的血糖控制目標(biāo)。因此臨床上急需具有全新作用機(jī)制的糖尿病治療藥物。
[0003]2型鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點(diǎn)。SGLT2主要分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能夠降低血液中葡萄糖濃度，這個(gè)方法從以往不同的途徑降低了血糖水平。當(dāng)SGLT2功能受阻時(shí)，尿液中將分泌更多的葡萄糖，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。由于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，因此這類降血糖藥物被認(rèn)為具有良好的安全性。
[0004]中國(guó)專利CN200610093189.9公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥酯:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥酯，其中，所述具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物包括I-A和Ι-Β，其中， 所述1-A的通式為Gl—G2,其中，Gl選自下列兩個(gè)基團(tuán):
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥酯，其中，所述具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物為下列結(jié)構(gòu)中的一種:
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥酯，其中，所述藥學(xué)上可接受的前藥酯包括具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物分子中的一個(gè)或多個(gè)羥基與乙?；?、特戊酰基、磷?；?、氨基甲?；?或烷氧甲酰基形成的酯。
5.一種制備權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥酯的方法，所述方法包括采用與目標(biāo)產(chǎn)物具有相同結(jié)構(gòu)的未脫氧的苯基C-葡萄糖苷作為原料， 當(dāng)目標(biāo)產(chǎn)物為全脫氧的苯基C-葡萄糖苷時(shí)，該方法包括:用碘化試劑將糖環(huán)上的羥基全部轉(zhuǎn)化為碘，然后還原脫除糖環(huán)上的碘，從而得到目標(biāo)產(chǎn)物； 當(dāng)目標(biāo)產(chǎn)物為部分脫氧的苯基C-葡萄糖苷時(shí)，該方法包括如下步驟: (1)羥基保護(hù):使用羥基保護(hù)試劑對(duì)糖環(huán)上待保留的羥基進(jìn)行保護(hù)； (2)脫羥基:用碘化試劑將糖環(huán)上待脫除的羥基轉(zhuǎn)化為碘，然后還原，從而脫除所述待脫除的羥基；和 (3)脫保護(hù):脫除上述步驟所得化合物中的羥基保護(hù)基團(tuán)，從而得到目標(biāo)產(chǎn)物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述碘化試劑為I2/三苯基膦/咪唑試劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其中，所述步驟(2)中的還原的方法為鈀催化氫化或使用n-Bu3SnH/AIBN試劑還原。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述羥基保護(hù)試劑選自乙酸酐、乙酰氯、叔丁基二甲基氯化硅(TBDMSC1)、叔丁基二苯基氯化硅(TBDPSC1)、苯甲酰氯、對(duì)甲基苯甲酰氯、特戊酰氯、(二甲氧甲基)苯(PhCH(0Me)2)、苯甲酸、1，I, 2，2-四甲氧基環(huán)己烷/原甲酸三甲酯、氯乙酰氯和溴乙酰氯中的一種或多種。
9.一種藥物組合物，包括本發(fā)明的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥酯，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
10.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥酯在制備用于抑制SGLT2酶的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥酯在制備用于治療糖尿病的藥物中`的用途。
【文檔編號(hào)】C07H9/04GK103864737SQ201310213608
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2013年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月17日
【發(fā)明者】趙桂龍, 王玉麗, 魏群超, 徐為人, 鄒美香, 湯立達(dá) 申請(qǐng)人:天津藥物研究院