異吲哚酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其中A，Y，J，R1，R2，和R3具有如說明書中對其所定義的任意數(shù)值，及其藥學上可接受的鹽，其用作藥劑用于治療疾病和病癥，包括炎性疾病、糖尿病、肥胖癥、癌癥和AIDS。本發(fā)明還提供了包含一種或多種式（I）的化合物的藥物組合物。
【專利說明】異吲哚酮衍生物

【背景技術(shù)】
[0001] 溴結(jié)構(gòu)域（bromodomains)是指與在某些蛋白中發(fā)現(xiàn)的N-乙?；馁嚢彼釟埢?連接的保守的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)折疊。含溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)的BET家族由四個成員（BRD2、BRD3、 BRD4和BRDt)組成。BET家族的每個成員都使用兩個溴結(jié)構(gòu)域來識別主要但并非排外地在 組蛋白蛋白質(zhì)的氨基-末端尾巴（amino-terminal tails)發(fā)現(xiàn)的N-乙?；馁嚢彼釟埢?這些相互作用通過將轉(zhuǎn)錄因子募集至染色質(zhì)內(nèi)的特定基因組位置來調(diào)節(jié)基因表達。例如， 組蛋白-連接的BRD4將轉(zhuǎn)錄因子P-TEFb募集至啟動子，導致表達涉及細胞周期進程的基 因子集（Yanget al.，Mol. Cell. Biol. 28 :967-976(2008))。81?2和BRD3還起生長促進 基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑的作用（LeRoy et al.，Mol. Cell 30:51-60(2008))。BET家族成員目 前被確定為對保持若干癌癥類型起重要作用（Zuber et al. ,Nature 478 :524-528(2011); Mertz et al;Proc. Nat' I. Acad. Sci. 108:16669-16674(2011) ;Delmore et al·， Cell 146:1-14,(2011) ;Dawson et al·，Nature 478:529-533(2011))。BET 家族成員還 已經(jīng)涉及通過典型的NF-KB通路介導急性炎癥響應(yīng)（Huang etal.，Mol. Cell. Biol. 29 :1375-1387 (2009))，其導致上調(diào)與產(chǎn)生細胞因子有關(guān)的基因 （Nicodeme et al·，Nature 468:1119-1123,（2010))。人體免疫缺陷病毒使用BRD4來啟動病毒RNA從穩(wěn)定完整的病毒 DNA 開始轉(zhuǎn)錄（Jang et al.，Mol. Cell，19 :523-534(2005))。因此，抑制 BET 家族溴結(jié)構(gòu) 域與它們的同源乙酰化賴氨酸蛋白連接的化合物正被用來治療癌癥、炎性疾病和一些病毒 感染。因此，存在正在進行的醫(yī)學需求以開發(fā)新藥以治療這些適應(yīng)癥。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0002] 發(fā)明概述 在一方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽， (I)

【權(quán)利要求】
1.式（I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，
其中 A 是 C(R8Rg); Y 是 C(R6R7); J 是 C(R4Rs); R1是氫或C1-C3烷基； R2是氫或C1-C3烷基； R3是雜芳基，9-12元雙環(huán)芳基，萘-1-基，未取代的苯基，或X，其中X是
其中所述雜芳基、9-12元雙環(huán)芳基、或萘-1-基可以被一至三個取代基取代，所述取 代基獨立地選自：NR16R18,鹵素，羥基，C1-C3烷基，-O-芳基，C 1-C3亞烷基-芳基，C1-C3亞烷 基-芳基，C1-C3亞烷基-0-芳基、-S-芳基，-O-C1-C 3亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C 1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基， SO2-NR16R18，SO2-CfC 3 燒基，_0_C「C3 燒基，_C (0)-O-C1-C3 燒基，-C(O)-OH7-C(O)-NR1 6R18, -C (0) -NH (C1-C3 鹵代烷基），-C (0) -NH (C1-C3 亞烷基-雜環(huán)烷基），-C (0) -NH (雜 芳基），-NH-C(O)-C1-C3烷基，-NH-C(O)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C 1-C3亞烷基-雜環(huán)烷 基，-O-C3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-C 3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； 其中X如（i)或（ii)中所述被取代： ⑴R1(l、R11、R12、R13和R 14中的四個是氫，以及R10、R11、R12、R 13或R14中的之一選自下列 基團： Rltl是NR16R18,鹵代，羥基，C1-C 3烷基，C1-C3亞烷基-芳基，C1-C3亞烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C1-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 燒基，_C (0)-O-CfC3 燒基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (O)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C3-C 14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷 基-C3-C5環(huán)烷基，C1-C3亞烷基-C 7-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； R11是NR16R18,氟，碘，溴，羥基，C1-C 3烷基，-0-芳基，C1-C3亞烷基-芳基， C1-C3 亞烷基-0-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基， SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-O-C1-C3 烷基，-C (O)-O-C1-C3 烷基，-C(O)-OH, -C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3鹵代烷基），-C(O)-MKC1-C 3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基）， NH-C (0) -C1-C3烷基，NH-C (0)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C1-C 3亞 烷基-C3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； R12是NR16R18,鹵代，羥基，C1-C 3烷基，C1-C3亞烷基-芳基，C1-C3亞烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C2-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 燒基，_C (0)-O-CfC3 燒基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C3-C 14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷 基-C3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； R13和R14是NR16R18,鹵代，羥基，C 1-C3烷基，-0-芳基，C1-C3亞烷基-芳基， C1-C3 亞烷基-0-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基， SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-O-C1-C3 烷基，-C (O)-O-C1-C3 烷基，-C(O)-OH, -C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3鹵代烷基），-C(O)-MKC1-C 3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基）， NH-C (0) -C1-C3烷基，NH-C (0)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C3-C 14環(huán) 烷基，-O-C1-C3亞烷基-C3-C14環(huán)烷基，-O-C 1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； (ii)其中 R10、R11、R12、R13 和 R14 中的 5-n 個是氫，以及 R1(l、R11、R12、R13 和 R14 中的 n 個 選自下列基團： NR16R18,鹵代，羥基，C1-C3烷基，-0-芳基，C 1-C3亞烷基-芳基，C1-C3亞烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C1-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR16-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 燒基，_C (0)-O-CfC3 燒基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C3-C 14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷 基-C3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； 其中n是2,3,4或5 : 其中-〇-芳基，-S-芳基，C1-C3亞烷基-芳基，C1-C 3亞烷基-0-芳基中的所述芳基中 的任何一個；所述雜環(huán)烷基；-C (O)-NH (C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基）和-O-C1-C3亞烷基-雜 環(huán)烷基中的所述雜環(huán)烷基；所述雜芳基；-C (O)-NH (雜芳基），NH-C(O)-雜芳基和-O-C1-C3亞烷基-雜芳基中的所述雜芳基；以及-O-C3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C 3亞烷基-C3-C5環(huán)烷基 和-O-C1-C3亞烷基-C3-C14環(huán)烷基中的所述環(huán)烷基可以被1-3個選自下面的取代基所取代 ：鹵代，C1-C3烷基，C1-C3齒代烷基，CN和NR 16R18 ; R4和R5每個獨立地選自氫、芳基和C1-C4烷基； R6和R7每個獨立地選自氫和C1-C4烷基； R8和R9每個獨立地選自氫和C1-C4烷基；以及 R16和R18每個獨立地選自氫和C1-C3烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4和R5是氫；以及R8和R 9每個 是氫。
3. 權(quán)利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是氫。
4. 權(quán)利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是C1-C3烷基。
5. 權(quán)利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是甲基。
6. 權(quán)利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R13是 NR16R18, -NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷 基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3 鹵 代烷基），-C (0) -NH (C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C (0) -NH (雜芳基），NH-C (0) -C1-C3烷基或 NH-C(O)-雜芳基。
7. 權(quán)利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R13是NR16R18, -NR16-SO2-C1-C3烷 基或-NH-SO2-C1-C3齒代燒基。
8. 權(quán)利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3是雜芳基，9-12元雙環(huán)芳基或 萘-1-基。
9. 權(quán)利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3是吲哚基，1，3-苯并二氧雜環(huán) 戊烯基或苯并咪唑基。
10. 權(quán)利要求7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3是X。
11. 權(quán)利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1(l、Rn、R12、R 13和R14中的四個 是氫，以及R1Q、R11、R12、R13或R 14中的之一選自下列基團： Rltl是NR16R18,鹵代，羥基，C1-C 3烷基，C1-C3亞烷基-芳基，C1-C3亞烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C1-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 燒基，_C (0)-O-CfC3 燒基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C3-C 14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷 基-C3-C5環(huán)烷基，C1-C3亞烷基-C 7-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； R11是NR16R18,氟，碘，溴，羥基，C1-C 3烷基，-0-芳基，C1-C3亞烷基-芳基， C1-C3 亞烷基-0-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基， SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-O-C1-C3 烷基，-C (O)-O-C1-C3 烷基，-C(O)-OH, -C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3鹵代烷基），-C(O)-MKC1-C 3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基）， NH-C (0) -C1-C3烷基，NH-C (0)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C1-C 3亞 烷基-C3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； R12是NR16R18,鹵代，羥基，C1-C 3烷基，C1-C3亞烷基-芳基，C1-C3亞烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C2-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 燒基，_C (0)-O-CfC3 燒基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C3-C 14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷 基-C3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； R13和R14是NR16R18,鹵代，羥基，C 1-C3烷基，-0-芳基，C1-C3亞烷基-芳基， C1-C3 亞烷基-0-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基， SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-O-C1-C3 烷基，-C (O)-O-C1-C3 烷基，-C(O)-OH, -C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3鹵代烷基），-C(O)-MKC1-C 3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基）， NH-C (0) -C1-C3烷基，NH-C (0)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C3-C 14環(huán) 烷基，-O-C1-C3亞烷基-C3-C14環(huán)烷基，-O-C 1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基；以及 其中-0-芳基，-S-芳基，C1-C3亞烷基-芳基，C1-C 3亞烷基-0-芳基中的所述芳基中 的任何一個；所述雜環(huán)烷基；-C (0) -NH (C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基）和-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán) 烷基中的所述雜環(huán)烷基；所述雜芳基以及-C (0) -NH (雜芳基），NH-C (0)-雜芳基和-O-C1-C3亞烷基-雜芳基中的所述雜芳基；和-O-C3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C 3亞烷基-C3-C5環(huán)烷基 和-O-C1-C3亞烷基-C3-C14環(huán)烷基中的所述環(huán)烷基可以被選自下面的1-3個取代基所取代： 鹵代，C1-C3烷基，C1-C3齒代烷基，CN和NR 16R18。
12. 權(quán)利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1'R11、R12、R 13和R14中的5-n 個是氫，以及R' R11、R12、R13和R14中的n個選自下列基團： NR16R18,鹵代，羥基，C1-C3烷基，-0-芳基，C 1-C3亞烷基-芳基，C1-C3亞烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C1-C3 亞烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 燒基，_C (0)-O-CfC3 燒基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C(O)-MK雜芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-雜芳基，雜環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基，-O-C3-C 14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷 基-C3-C14環(huán)烷基，-O-C1-C3亞烷基-雜芳基或雜芳基； 其中n是2,3,4或5 ; 其中-〇-芳基，-S-芳基，C1-C3亞烷基-0-芳基中的所述芳基中的任何一 個；-C (0) -NH (C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基）和-O-C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基中的所述雜環(huán)烷基； 所述雜芳基以及-C (0)-NH (雜芳基），NH-C (0)-雜芳基和-O-C1-C3亞烷基-雜芳基中的所 述雜芳基；和-O-C3-C14環(huán)燒基，-O-C1-C 3亞燒基-C3-C5環(huán)燒基和-O-C1-C3亞燒基-C 3-C14環(huán) 烷基中的所述環(huán)烷基可以被選自下面的1-3個取代基所取代：鹵代，C1-C3烷基，C1-C 3鹵代 烷基，CN 和 NR16R18。
13. 權(quán)利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是3。
14. 權(quán)利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是2。
15. 權(quán)利要求14的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R13是 NR16R18, -NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 鹵代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷 基，-NR16-SO2-C1-C3 鹵代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3 鹵 代烷基），-c (O) -NH (C1-C3亞烷基-雜環(huán)烷基），-C (O) -NH (雜芳基），NH-C (O) -C1-C3烷基或 NH-C(O)-雜芳基。
16. 權(quán)利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R13是NR16R18, -NR16-SO2-C1-C3烷基或-NH-SO2-C1-C3鹵代烷基。
17. 權(quán)利要求16的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rltl是0-芳基。
18. 權(quán)利要求17的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rltl是0-苯基或是被1-3個獨 立地選自鹵素的基團取代的〇-苯基。
19. 權(quán)利要求18的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rltl是-0-2, 4-二氟-苯基。
20. 權(quán)利要求16的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rltl是-O-C1-C3亞烷基-C 3-C14環(huán)烷基，其可以被1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的基團取代。
21. 權(quán)利要求20的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rltl是-O-C1-C3亞烷基-C 3-C14環(huán)烷基，其可以被1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的基團取代。
22. 權(quán)利要求21的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rltl是-O-C1-C3亞烷基-C 3-C14環(huán)烷基，其可以被1-3個獨立地選自齒素的基團取代。
23. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是3。
24. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是2以及Rn、R12和R14是氫。
25. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自： 3-甲基-1-苯基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-(2-氨基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3- 甲基-1-(4-甲基苯基）-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 4- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）苯磺酰胺； 1-(2-甲氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基）-2, 5, 6,7_四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[4-(甲基磺?；┍交鵠-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）苯甲酰胺； MlH-吲哚-4-基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-(4-甲氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-(3, 4-二甲基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-(4-氯苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-[3_ (芐氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-(2-氯苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-(3, 5-二甲基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-(3-甲氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(2-{[3-(三氟甲基）苯氧基]甲基}苯基）-2,5,6,7_四氫-4H-異吲 哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(苯氧基甲基）苯基]-2, 5, 6,7_四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-{2-[(2-甲基苯氧基）甲基]苯基}-2, 5, 6,7_四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-[2-(呋喃-2-基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6,7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； I-(2-羥基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(四氫呋喃-3-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-[2-(環(huán)戊基甲氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(四氫呋喃-2-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(四氫-211-吡喃-4-基甲氧基）苯基]-2,5,6,7-四氫-411-異吲 哚-4-酮； 3-甲基-1-{2-[2-(嗎啉-4-基）乙氧基]苯基}-2, 5, 6,7_四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(批啶-2-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(喹啉-8-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1- [2- (1-苯并噻吩-7-基甲氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(批啶-3-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-[2-(111-吲唑-5-基甲氧基）苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氫-411-異吲哚-4-酮；1-(5-氨基-2-苯氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； N-[3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]甲磺酰 胺； N- [3- (2, 3-二甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]甲 磺酰胺； N- [3- (2, 3-二甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]乙 酰胺； 1-[5-氨基-2-(苯基硫烷基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； N- [3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-(苯基硫烷基）苯基] 甲磺酰胺； 1-[5-氨基-2- (2, 4-二氟苯氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基） 苯基]甲磺酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基） 苯基]乙磺酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基） 苯基]-2, 2, 2-二氟乙磺酰胺； N' - [4- (2, 4-二氟苯氧基）-3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基） 苯基]-N，N-二甲基磺二酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基） 苯基]乙酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基） 苯基]-IH-吡咯-2-甲酰胺； N-{4-[ (4, 4-二氟環(huán)己基）氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲 哚-I-基）苯基}乙磺酰胺； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基苯甲酸甲酯； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基苯甲酸； N-乙基-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基苯甲酰 胺； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6,7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基-N-(四氫呋 喃-2-基甲基）苯甲酰胺； 3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基-N- (1，3-噻 唑-2-基）苯甲酰胺； 3, 6, 6-三甲基-1-苯基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-(2, 5-二甲基苯基）-3, 6, 6-三甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3, 6, 6-三甲基-1-[2-(嗎啉-4-基）苯基]-2, 5, 6,7_四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-[2_ (芐氧基）苯基]_3, 6, 6-三甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3, 6, 6-三甲基-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6,7_四氫-4H-異吲哚-4-酮； N-[3-(3, 6, 6-三甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）苯基]甲磺酰胺； 3, 6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1- (5-氨基-2-苯氧基苯基）-3, 6-二甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； N- [3- (3, 6-二甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]甲 磺酰胺； 3-甲基-6-(2-甲基丙基）-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； N- {3- [3-甲基-6- (2-甲基丙基）-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基]-4-苯 氧基苯基}甲磺酰胺； 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基）-6-(丙-2-基）-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； N- {3- [3-甲基-4-氧代-6-(丙-2-基）-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基]-4-苯氧 基苯基}甲磺酰胺； N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）-4-苯氧基苯 基]甲磺酰胺；和 1-[2_(環(huán)丙基甲氧基）-5-(甲基磺?；┍交鵠-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲 哚-4-酮。
26. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自： 1- (1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-[2_ (芐氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(萘-1-基）-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲哚-4-酮； 1-(111-苯并咪唑-4-基）-3-甲基-2,5,6,7-四氫-411-異吲哚-4-酮； 1- (111-吲哚-7-基）-3-甲基-2,5,6,7-四氫-411-異吲哚-4-酮； 2- [2-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-2H-異吲哚-1-基）芐基]-IH-異吲 哚-1，3 (2H)-二酮；和 1- (1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基）-3, 6, 6-三甲基-2, 5, 6, 7-四氫-4H-異吲 哚-4-酮。
27. 藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學上可接受的 鹽，以及與其結(jié)合的藥學上可接受的載體。
28. -種用于治療在受試者中的癌癥的方法，其包括給予有此需要的受試者治療有效 量的權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中所述癌癥選自：聽神經(jīng)瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性 白血病、急性髓細胞性白血病（單核細胞性、成髓細胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓 單核細胞性和早幼粒細胞性）、急性t-細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳 腺癌、支氣管癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血 病、慢性髓細胞性（粒細胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、顱咽管 瘤、囊腺癌、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、不良增生性變化（dysproliferative changes)(發(fā) 育不良和化生）、胚胎癌、子宮內(nèi)膜癌、內(nèi)皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌 激素-受體陽性乳腺癌、原發(fā)性血小板增多癥、尤因瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細 胞睪丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、 肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內(nèi)皮肉瘤 (Iymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤（霍奇金和非 霍奇金）、膀胱、乳腺、結(jié)腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和過度增生障 礙、T-細胞或B-細胞源淋巴惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦 膜瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、NUT中線癌 (NMC)、非小細胞肺癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、 乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多癥、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、橫 紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤（癌和肉瘤）、小細胞 肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、原發(fā)性巨球蛋白血癥、睪丸腫瘤、子宮 癌和維爾姆斯瘤。
30. 權(quán)利要求29的方法，進一步包括給予治療有效量的至少一種附加的治療劑。
31. -種用于治療在受試者中的疾病或病癥的方法，其包括給予有此需要的受試者治 療有效量的權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述疾病或病癥選自： 艾迪生病、急性痛風、強直性脊柱炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞病、大皰性皮膚病、慢性阻塞 性肺?。–OPD)、克羅恩病、皮炎、濕疹、巨細胞性動脈炎、腎小球性腎炎、肝炎、下垂體炎、炎 性腸病、川崎病、狼瘡性腎炎、多發(fā)性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關(guān)節(jié)炎、胰 腺炎、心包炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、局限性肺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié) 炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、膿毒癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎、中毒 性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、白癜風、脈管炎和韋格納肉芽腫。
32. 權(quán)利要求31的方法，其進一步包括給予治療有效量的至少一種附加的治療劑。
33. -種用于治療在受試者中的AIDS的方法，其包括給予有此需要的受試者治療有效 量的權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
34. 權(quán)利要求33的方法，其進一步包括給予治療有效量的至少一種附加的治療劑。
35. -種用于治療在受試者中的肥胖癥的方法，其包括給予有此需要的受試者治療有 效量的權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
36. 權(quán)利要求35的方法，其進一步包括給予治療有效量的至少一種附加的治療劑。
37. -種用于治療在受試者中的II型糖尿病的方法，其包括給予有此需要的受試者治 療有效量的權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
38. 權(quán)利要求37的方法，其進一步包括給予治療有效量的至少一種附加的治療劑。
【文檔編號】C07D209/44GK104334526SQ201280073829
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月20日
【發(fā)明者】L.A.哈斯沃爾德, 劉大春, C.H.樸, J.K.普拉特, G.S.謝潑德 申請人:艾伯維公司