通過fgfr激酶的抑制抗癌的苯并吡嗪類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的喹喔啉衍生物化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病例如癌癥中的用途。
【專利說明】通過FGFR激酶的抑制抗癌的苯并吡嗪類化合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉及新的喹喔啉衍生物化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病例如癌癥中的用途。
[0002]發(fā)明概述
[0003]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了式⑴的化合物:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y表示-CR18=N-OR19t5
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-E-D。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中E表示鍵、C2_4烯二基、-CO-(CR22R23) s-、- (CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23) s-、-(CR22R23)s-NR22-' -(CR22R23)s-OT-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-C0- (CR22R23) s-。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中E表示鍵。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中E表示C2_4烯二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23) s-、-(CR22R23)s-NR22-' -(CR22R23)s-OT-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-C0- (CR22R23) s-。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中D為任選取代的吡唑基。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中D為哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯基、噴哚基、噻唑基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四唑基、I?唑基、哌嗪基、1，2，3,6-四氫吡啶基、2，5-二氫吡咯基、嘧啶基、批咯烷基、噻二唑基、Hg 二唑基，所述環(huán)被任選取代。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中W為-N(R3)-。
10.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中W為-C(R3aR3b)_。
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2獨立地選自羥基、鹵素、氰基、Cy烷基、C2-4烯基、Cp4烷氧基、羥基Cu烷基、羥基Cu烷氧基、鹵代CV4烷氧基、CV4烷氧基Cp4燒基、R13、被R13取代的Cu烷氧基、-C (=0) -R13、被NR7R8取代的C^4烷基、被NR7R8取代的C1^烷氧基、-NR7R8 或-C (=0) -NR7R8。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R2表示Cy烷氧基。
13.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3表示CV6烷基、羥基Cu烷基、羥基鹵代(V6烷基、鹵代Cu烷基、被-C (=0) -CV6烷基取代的Ch6烷基、其中每一個Cu烷基可被一個或兩個羥基任選取代的CV6烷氧基CV6烷基、被R9取代的Cu烷基、被-NRwR11取代的CV6烷基、被羥基和-NRkiR11取代的Cu烷基、被一個或兩個鹵素和-NRkiR11取代的CV6烷基、被-C (=0) -O-C1^6烷基取代的Cu烷基、被-O-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被羧基取代的CV6 烷基、被-NR12-S (=0) 2-(^_6 烷基取代的 CV6 烷基、被-NR12-S (=0) 2_NR14R15 取代的 C^6 烷基、被羥基和R9取代的C^6烷基、-Cu烷基-C (R12) =N-0-R12、被-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被-C (=0) -R9取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基、羥基Cu烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基或R130
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示C2_6炔基、被-O-C(=0)-C1^6烷基任選取代的鹵代CV6烷基、被-0-(:(=0)-(:^烷基任選取代的羥基Cu烷基、羥基鹵代Cu烷基、其中每一個(V6烷基可被一個或兩個羥基或被-O-C (=0) -CV6烷基任選取代的CV6烷氧基CV6烷基、被R9取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基、被-NRwR11取代的CV6烷基、被-O-(^=O)-NRwR11取代的Cu烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中Y表示-CR18=N-OR19或-E-D；R18和R19表示C1^烷基；E 表示鍵、C2_4 烯二基、-CO-(CR22R23) s-、-NR22-(CR22R23)s-' -(CR22R23)s-NR22-' -(CR22R23)s-C0-NR22-(CR22R23) s-或-(CR22R23) ,-NR22-CO-(CR22R23) s- ；D 為哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯基、吲哚基、噻唑基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四唑基、B?唑基、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2，5-二氫吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、囉二唑基、吡唑基，所述環(huán)被以下基團任選取代:鹵素、氰基、CV6烷基、CV6烷氧基、-C(ZO)-O-CV6烷基、羥基Cp6烷基、_NR4R5、被-O-C(ZO)-Ch烷基取代的 C1^6 烷基、被-NR4R5 取代的 CV6 烷基、-C (=0) -NR4R5、-C (=0) -C1^6 烷基 _NR4R5、R6、被 R6 取代的Cu烷基；W為-N(R3)- ；R2表示Cy烷氧基；n等于2 ；R3表示C2_6炔基、被-04(=0)-(^烷基任選取代的鹵代CV6烷基、被-O-C(ZO)-CV6烷基任選取代的羥基Cu烷基、羥基鹵代(V6烷基、 其中每一個Cu烷基可被一個或兩個羥基或被-O-C (=0) -C1^6烷基任選取代的CV6烷氧基Cu烷基、被R9取代的CV6烷基、被R9取代的C2_6炔基、被-NRkiR11取代的Cu烷基、被-O-(^=O)-NRkiR11取代的Cu烷基；R9表示C3_6環(huán)烷基、3元飽和雜環(huán)基、任選取代的5元飽和雜環(huán)、任選取代的6元芳族或飽和雜環(huán)、任選取代的雙環(huán)雜環(huán)；RW和R11表示氫、C^6烷基、鹵代CV6烷基、羥基CV6烷基、被-NR14R15取代的Cu烷基、被羧基取代的Cu烷基；R6表示任選取代的6-元單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)基；R14和R15各自獨立地表示氫或CV4烷基；R22和R23各自獨立地表示氫。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
17.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-16中任一項的式(I)的化合物。
18.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，所述化合物用于治療。
19.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，所述化合物用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。
20.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，所述化合物用于預(yù)防或治療癌癥。
21.權(quán)利要求20的化合物，所述化合物用于治療癌癥，其中所述癌癥選自前前列腺癌、膀胱癌、肺癌例如NSCLC、乳腺癌、胃癌和肝癌。
22.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。
23.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療癌癥。
24.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療本文描述的疾病狀態(tài)或病癥。
25.一種預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，所述方法包括給予有需要的受試者權(quán)利 要求1-16中任一項的式(I)的化合物。
【文檔編號】C07D401/12GK104024233SQ201280065562
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】S.J.伍德黑德, C.W.默里, V.伯迪尼, G.薩克斯蒂, G.E.貝宋格, L.米爾波埃爾, O.A.G.奎羅萊, V.S.龐策萊特 申請人:阿斯特克斯治療有限公司