苯磺酰胺化合物及其作為治療劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯磺酰胺化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，用于治療鈉通道介導(dǎo)的疾病或病癥，例如疼痛。
【專利說明】苯磺酰胺化合物及其作為治療劑的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及苯磺酰胺化合物和包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物和所述藥物組合物治療鈉通道介導(dǎo)的疾病或病癥(例如疼痛)以及與鈉通道的調(diào)節(jié)相關(guān)的其它疾病和病癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]電壓門控鈉通道，即在神經(jīng)、肌肉和其它電興奮細胞中引發(fā)動作電位的跨膜蛋白，是正常感覺、情感、思考和動作的必要組成部分(Catteral I，W.A.，Nature (2001)，409卷，988-990頁)。這些通道是由與輔助的β亞基相關(guān)的經(jīng)高度加工的α亞基組成。盡管對于通道功能而言，成孔(pore-forming)的α亞基已經(jīng)足夠，但是通道門控的動力學(xué)和電壓依賴性部分由該β亞基限制(Goldin等人，Neuron (2000), 28卷,365 - 368頁)。電生理學(xué)記錄、生物化學(xué)純化及分子克隆已鑒別出十種不同的鈉通道α亞基和四種β亞基(Yu，F(xiàn).H.等人，Sc1.STKE (2004)，253 ;和 Yu, F.H.，等人，Neurosc1.(2003)，20:7577-85)。
[0003]鈉通道的特點包括:當電壓跨過去極化的可興奮細胞的質(zhì)膜時(電壓依賴門控)，鈉通道的快速激活與失活；以及鈉離子通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)部的傳導(dǎo)孔的有效和選擇性傳導(dǎo)(Sato, C.，等人，Nature (2001) ,409:1047 - 1051)。在負膜電位或超極化膜電位下，鈉通道是關(guān)閉的。隨著膜的去極化，鈉通道迅速開放，然后失活。通道僅在開放狀態(tài)下傳導(dǎo)電流，并且一旦失活，則在其可再次開放前，必須回復(fù)至膜超極化所偏愛的靜息狀態(tài)。不同的鈉通道亞型在其激活和失活的電壓范圍以及其激活與失活動力學(xué)方面有所不同。 [0004]蛋白的鈉通道家族已經(jīng)被廣泛地研究，并且顯示出參與多個重要的身體功能。在這一領(lǐng)域的研究已經(jīng)鑒定了導(dǎo)致通道功能和活性發(fā)生主要變化的α亞基變體，所述主要變化最后會造成嚴重的病理生理學(xué)癥狀。將這個蛋白家族的成員表示為Navl.x，其中X=1-9ο NavL I 和 NavL 2 在腦中高度表達(Raymond, C.K.，等人，J.Biol.Chem.(2004)，279(44):46234-41)并對正常腦功能是至關(guān)重要的。人NavL I上的一些功能缺失的突變導(dǎo)致癲癇，這顯然是因為許多這些通道在抑制性神經(jīng)元上的表達(Yu，F(xiàn).H.，等人，NatNeurosci (2006)，9 (9)，1142-9)。因此，阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的NavL I可能達不到預(yù)期目的，因為其可能產(chǎn)生過度興奮。但是，NavL I也在外周神經(jīng)系統(tǒng)中表達，并且阻斷可提供鎮(zhèn)痛活性。
[0005]NavL 3主要表達于胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其在外周神經(jīng)系統(tǒng)的表達水平非常低或根本不表達，但是在神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的大鼠背角感覺神經(jīng)元中的表達上調(diào)(Hains，B.D.，等人，J.Neurosc1.(2003)，23 (26):8881-92)。因此，NavL 3可誘導(dǎo)性地靶向性治療神經(jīng)損傷
后疼痛。
[0006]NavL 4主要表達于骨骼肌(Raymond，C.K.，等人，同上)。已經(jīng)顯示該基因中的突變對包括麻痹在內(nèi)的肌肉功能具有重大影響(Tamaoka A.，Intern.Med.(2003)， (9):769-70)。
[0007]NavL 5主要表達于心肌細胞(Raymond，C.K.，等人，同上)，包括心房、心室、竇房結(jié)、房室結(jié)和心臟浦肯野纖維。心臟動作電位的快速上升和經(jīng)過心臟組織的快速沖動傳導(dǎo)是由于NavL 5的開放。NavL 5的功能異?？赡軐?dǎo)致各種心律失常的發(fā)生。人NavL 5的突變導(dǎo)致多發(fā)性心律失常綜合征，包括，例如，長QT綜合征第3型(LQT3)、Brugada綜合征(BS)、先天性心臟傳導(dǎo)缺陷、突發(fā)性原因不明夜間猝死綜合征(SUNDS)和嬰兒猝死綜合征(SIDS)(Liu,H.,等人,Am.J.Pharmacogenomics (2003), 3 (3): 173-9)。鈉通道阻斷劑療法已廣泛用于治療心律失常。
[0008]NavL 6是見于整個中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛分布的電壓門控鈉通道。其以高密度表達于髓神經(jīng)元的郎飛(Ranvier)結(jié)(Caldwell, J.H.,等人,Proc.Natl.Acad.Sc1.USA (2000)，97(10):5616-20)。
[0009]NavL 7是由SCN9A基因編碼的河豚毒素敏感的電壓門控鈉通道。人的NavL 7首先是從神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中克隆的(Klugbauer，N.，等人，1995EMB0 J.，14 (6): 1084-90.)，并且大鼠的NavL 7是從嗜鉻細胞瘤PC12細胞系(Toledo-Aral，J.J.，等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA(1997)，94:1527 - 1532)以及大鼠背根神經(jīng)節(jié)(Sangameswaran，L.，等人，(1997)，J.Biol.Chem., 272 (23): 14805-9)中克隆的。NavL 7主要表達于外周神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是傷害感受器(noci印tor)和嗅覺神經(jīng)元以及交感神經(jīng)元。已顯示，對NavL 7的抑制或阻斷引起鎮(zhèn)痛活性。敲除主要感受傷害的感覺神經(jīng)元子集中的NavL 7表達導(dǎo)致了對炎性疼痛的抵抗(Nassar,等人，同上)。同樣地,人中功能缺失的突變導(dǎo)致先天性無痛覺癥(CIP),其中所述個體對炎性和神經(jīng)性疼痛均有抵抗(Cox，J.J.等人，Nature (2006) ；444:894-898 ；Goldberg, Y.P.等人，Clin.Genet.(2007) ;71:311-319)。相反地，NavL 7 功能增強的突變已經(jīng)在兩種人可遺傳的疼痛癥狀中被確定，原發(fā)性紅斑性肢痛癥和家族性直腸疼痛(Yang，Y.，等人，J.Med.Genet.(2004)，41 (3): 171-4)。此外，對通道門控的時間和電壓依賴性具有非常微妙影響的單核苷酸多態(tài)性(R1150W)對痛覺影響很大(Estacion，M.，等人，2009.AnnNeurol66:862-6 ；Reimann, F.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A (2010)，107:5148-53)。約10%具有多種疼痛癥狀的患者具有使其對疼痛更為敏感的等位基因，因此這些患者更有可能對阻斷NavL 7響應(yīng)。因為NavL 7表達于感覺和交感神經(jīng)元，所以可以預(yù)期增強的痛覺可能伴隨有心血管異常例如高血壓，但是沒有任何關(guān)于其相互聯(lián)系的報道。因此，CIP突變和SNP分析均指出，人疼痛反應(yīng)對NavL 7電流變化比植物神經(jīng)功能的擾動更為敏感。
[0010]NavL 8主要表達于外周神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)節(jié),例如背根神經(jīng)節(jié)(Raymond, C.K.,等人，同上)。沒有確定的人NavL 8的突變，其產(chǎn)生變化的疼痛反應(yīng)。NavL 8與大多數(shù)神經(jīng)元Nav家族成員不同，其對河豚毒素造成的阻斷不敏感。因此，可以用河豚毒素來分離這個通道產(chǎn)生的電流。這些研究表明，在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中，很大一部分的總的鈉電流為NavL 8 (Blair, N.T.，等人，J Neurosci (2002)，22:10277-90)。通過使用反義 DNA 或小干擾RNA已經(jīng)實現(xiàn)了對大鼠NavL 8的敲減，并且在脊神經(jīng)結(jié)扎和慢性縮窄性損傷模型中實現(xiàn)了幾乎完全的神經(jīng)性疼痛逆轉(zhuǎn)(Dong, X.W.，等人，Neuroscience (2007)，146:812-21 ；Lai J.，等人Pain (2002)，95:143-52)。因此，鑒于這個Nav亞基有限的組織分布以及通過敲減通道表達產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛活性，NavL 8被認為是有希望的鎮(zhèn)痛劑的靶點。
[0011] NavL 9也對河豚毒素不敏感，鈉通道主要表達于背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(Dib-Hajj，S.D.，等人(參見 Dib-Hajj，S.D.，等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA (1998)，95(15):8963-8)。其也表達于腸神經(jīng)元，尤其是腸肌叢(Rugiero，F(xiàn).，等人，JNeurosci (2003)，23:2715_25)。這個Nav亞基的有限的組織分布說明其可能成為有用的鎮(zhèn)痛劑的靶點(Lai，J.，等人，同上；Wood，J.N.，等人，同上；Chung，J.M.，等人，同上)。敲除NavL 9導(dǎo)致對一些形式的炎性疼痛抵抗(Amaya, F.,等人，J Neurosci (2006),26:12852-60 ；Priest, B.T.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A (2005)，102:9382-7)。
[0012]此密切相關(guān)的蛋白家族早已被認為是治療性介入的靶點。鈉通道是多樣化的藥理學(xué)試劑的靶點。這些包括神經(jīng)毒素、抗心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉藥(England，S.，等人，F(xiàn)uture Med Chem (2010), 2:775-90 ；Termin, A.,等人，Annual Reports in MedicinalChemistry(2008),43:43-60) o當前所有作用于鈉通道的藥理學(xué)試劑在α亞基上均具有受體位點。已經(jīng)鑒別了神經(jīng)毒素的至少六個不同受體位點和局部麻醉藥及相關(guān)藥物的一個受體位點(Cestele, S.，等人，Biochimie (2000)，82 卷，883-892 頁)。
[0013]小分子鈉通道阻斷劑或局部麻醉藥及相關(guān)的抗癲癇和抗心律失常藥與位于鈉通道孔內(nèi)腔中的重疊受體位點相互作用(Catterall，V.L，Neuron (2000)，26:13-25)。來自四個結(jié)構(gòu)域中的至少三個結(jié)構(gòu)域的S6片段中的氨基酸殘基對此復(fù)合藥物受體位點有作用，其中IVS6片段起著顯著作用。這些區(qū)域高度保守，且因此迄今為止已知的大多數(shù)鈉通道阻斷劑以類似效力與所有通道亞型相互作用。盡管如此，可能產(chǎn)生具有治療選擇性和足夠治療窗的鈉通道阻斷劑來治療癲癇(例如，拉莫三嗪、苯妥英和卡馬西平)和某些心律失常(例如，利多卡因、妥卡胺和美西律)。但是，這些阻斷劑的效力和治療指數(shù)并非最佳且限制了這些化合物在理想上適用鈉通道阻斷劑的多種治療領(lǐng)域中的用途。
[0014]已經(jīng)顯示，鈉通道阻 斷劑可用于治療疼痛，包括急性、慢性、炎性和/或神經(jīng)性疼痛(參見，例如，Wood，J.N.，等人，J.Neurobiol.(2004)，61 (I)，55-71)。臨床前證據(jù)證明，鈉通道阻斷劑可以抑制外周和中樞感覺神經(jīng)元的神經(jīng)元放電，并且其是通過該機理，即它們被認為對緩解疼痛有用。在一些實例中，異常或異位放電可源于損傷或其它敏化的神經(jīng)元。例如，已顯示，鈉通道可以積累在軸突損傷位點的外周神經(jīng)處，并且可作為異位放電的發(fā)生者(Devor等人，J.Neurosc1.(1993)，132:1976)。鈉通道表達和興奮性的改變已經(jīng)在炎性疼痛的動物模型中顯示，其中用促炎性反應(yīng)材料(CFA,卡拉膠(Carrageenan))治療促進疼痛相關(guān)行為并和增加的鈉通道亞基表達相關(guān)(Gould等人，Brain Res.，(1999)，824 (2): 296-99 ；Black 等人，Pain (2004)，108 (3): 237-47)。因此，無論是在鈉通道的表達水平的改變還是在鈉通道的分布的改變，都對神經(jīng)元興奮性和與疼痛相關(guān)行為產(chǎn)生重大影響。
[0015]控制輸注利多卡因(已知的鈉通道阻斷劑)表明所述藥物有效對抗神經(jīng)性疼痛，但是具有有限的治療指數(shù)。同理，可口服的局部麻醉藥美西律具有劑量限制的副作用(Wallace，M.S.，等人，Reg.Anesth.Pain Med.(2000)，25:459-67)。革巴向電壓門控鈉通道的藥物發(fā)現(xiàn)的主要焦點一直放在提高治療指數(shù)的策略上。其中一個主要的策略是找出旨在優(yōu)選阻斷NavL 7、NavL 8、NavL 9和/或NavL 3的選擇性鈉通道阻斷劑。它們是優(yōu)先表達于感覺神經(jīng)元并且不可能產(chǎn)生任何劑量限制副作用的鈉通道亞基。例如，值得關(guān)注的是，阻斷NavL 5可致心律失常，因此鈉通道阻斷劑對抗NavL 5的選擇性被認為是非常需要的。此外，編碼NavL I的SCNlA基因的接近700個突變已經(jīng)在患有嬰兒嚴重肌陣攣癲癇(SMEI)的患者中被確定，使其成為人癲癇最常見的突變基因。這些突變中的一半導(dǎo)致了蛋白截短(Meisler,M.H.，等人,The Journal of Physiology (2010)，588:1841-8)。因此,鈉通道阻斷劑對抗NavL I的選擇性地也是需要的。
[0016]除了鑒別選擇性鈉通道阻斷劑的策略，還有鑒別治療神經(jīng)性疼痛的治療劑的持續(xù)策略。使用最初批準的抗驚厥藥(例如加巴噴丁以及最新的普瑞巴林)來治療神經(jīng)性疼痛癥狀已經(jīng)取得了一定程度上的成功。但是，針對神經(jīng)性疼痛的藥物療法由于以下各種原因普遍僅取得了有限的成功:鎮(zhèn)靜，特別是作為抗驚厥藥或抗抑郁藥首先研發(fā)的藥物，成癮或快速耐受，尤其是阿片制劑，或缺乏療效，尤其是NSAID和抗炎藥。因此，仍然迫切的需要探索針對神經(jīng)性疼痛的新治療形式，所述神經(jīng)性疼痛包括但不限于，帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、慢性下腰痛、幻肢痛以及因癌癥和化療造成的疼痛、慢性骨盆痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征及其相關(guān)的神經(jīng)痛。
[0017]目前臨床上僅有有限數(shù)量的具有最小副作用的有效鈉通道阻斷劑來治療疼痛。仍然對有效治療神經(jīng)性疼痛和其它鈉通道相關(guān)的病理狀態(tài)，但不會由于阻斷不涉及傷害感受器的鈉通道而造成不良副作用存在未滿足的醫(yī)學(xué)需求。本發(fā)明提供滿足這些關(guān)鍵性需求的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]本發(fā)明涉及苯磺酰胺化合物和包含所述化合物藥物組合物以及使用本發(fā)明所述化合物和所述藥物組合物來治療鈉通道介導(dǎo)的疾病或病癥(例如疼痛)的方法。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物來治療其它鈉通道介導(dǎo)的疾病或病癥(包括但不限于，瘙庫癥和癌癥)的方法。
[0019]因此，在一個方面，本發(fā)明涉及式(I)的苯磺酰胺化合物:
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物:
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中: k 為 0、1、2、3 或 4 ; m為0、1或2 ; η 為 0、1、2、3、4 或 5 ； q 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ； A 為-O-或-S-； ?為芳基或N-雜芳基；
R1 為-O-、-C (R9) 2_、-N (R10) -、-N(Rn)-或-S (O) t (其中 t 為 O、I 或 2)； R2SC(Rg)或N; R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 或R3為連接至R4的直接鍵； R4為任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-C(O)N(Rltl)2或-C(=NCN) N (R10)2 ； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 或者在相同碳上的任意兩個R7可形成氧代，并且其他R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR1。、-S (O)tRici (其中 t 為 0、1 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) Rici 或-C (O) N(Rici)2 ； 或者在不同碳上的任意兩個R7可形成任選取代的直鏈或支鏈的亞烷基鏈，該鏈任選包含一個或多個雜原子，并且其他R7，若存在，獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR' -S (O)tR10 (其中 t 為 0、1 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R1?或-C (O) N(Rici)2 ； R8為直接鍵或任選取代的直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -N(Riq) 2、-N(Rn) 2、-S (0) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (0) OR1。、-C (0) R10 或-C (0) N (R10) 2 ； 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；和
各 R11 獨立地為-C (0) R10、-C (0) ORic1、-C (0) N (R10) 2、-S (0) PR10 (其中 p 為 I 或 2)或-S (0)PN(Rltl)2 (其中 P 為 I 或 2)。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中: k 為 0、1、2、3 或 4 ; m為0、1或2 ; η 為 0、1、2、3、4 或 5 ；q 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ； A 為-O-或-S-；
4.如權(quán)利要求3的化合物，其中: k 為 0、1、2、3 或 4 ; m為0、1或2 ; η 為 0、1、2、3、4 或 5 ； q 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ； A 為-O-;
5.如權(quán)利要求4的化合物，其具有式(Ia):
6.如權(quán)利要求5的化合物，其中: k 為 0、1、2、3 或 4 ; m為O或I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-O-、-C(R9)2-、-NO?1。)-、-N(Rn)-或-S (O)t (其中 t 為 O、I 或 2)； R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 或R3為連接至R4的直接鍵； R4為任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-C(O)N(Rltl)2或-C ( = NCN) N(R10)2 ； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基;
各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (0) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (0) OR1。、-C (0) R10 或-C (0) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (0) R10 或-C (0) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -N(Riq) 2、-N(Rn) 2、-S (0) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (0) OR1。、-C (0) R10 或-C (0) N (R10) 2 ； 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；和
各 R11 獨立地為-C (0) R10、-C (0) ORic1、-C (0) N (R10) 2、-S (0) PR10 (其中 p 為 I 或 2)或-S (0)PN(Rltl)2 (其中 p 為 I 或 2)。
7.如權(quán)利要求6的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O或I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(R1CI)-或-N(Rn)-； R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 或R3為連接至R4的直接鍵； R4為-C (O) N (R10) 2、-C ( = NCN) N (R10) 2、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)基為N-雜環(huán)基，且所述雜芳基為N-雜芳基； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-OR1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；和
R11 為-C (O) R10、-C (O) ORltl、-C (O) N (Rltl) 2、-S (O) PR1(I (其中 P 為 I 或 2)或-S (O) PN (R10) 2 (其中P為I或2)。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O或I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Riq)-; R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 或R3為連接至R4的直接鍵； R4為-C (O) N (R10) 2、-C ( = NCN) N (R10) 2、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)基為N-雜環(huán)基，且所述雜芳基為N-雜芳基； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ；各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基或-ORw ;和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
9.如權(quán)利要求8的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Riq)-; R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 或R3為連接至R4的直接鍵； R4為選自N-雜環(huán)基的任選取代的雜環(huán)基、選自N-雜芳基的任選取代的雜芳基、-C(O)N(R1Q)2*-C( = NCN) N (R10)2 ； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基或-ORw ;和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
10.如權(quán)利要求9的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Riq)-; R2SC(Rg)； R3為氫或任選取代的芳烷基； 或R3為連接至R4的直接鍵； R4為任選取代的N-雜芳基或任選取代的N-雜環(huán)基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基或氰基；各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基或-ORw ;和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
11.如權(quán)利要求10的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Riq)-; R2SC(Rg)； R3為氫或連接至R4的直接鍵； R4為任選取代的N-雜芳基或任選取代的N-雜環(huán)基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氫；和 各Rltl獨立地為氫或烷基。
12.如權(quán)利要求11的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Riq)-; R2SC(Rg)； R3為氫或連接至R4的直接鍵； R4為任選取代的N-雜芳基，其選自任選取代的噻二唑基、任選取代的四唑基、任選取代的異曝唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的嘧啶基、任選取代的吡啶基或任選取代的噠嗪基; 或R4為任選取代的1，2，4-噻二唑-5 (4H)-亞基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氫；和 各Rltl獨立地為氫或烷基。
13.如權(quán)利要求1的化合物，其選自: 4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5-二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；.4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺； . 4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-3-氰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； .4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-3-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-((反式-4- (4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽； . 2，5-二氟-4-((反式-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-Ν-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2,5-二氟-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5-二氟-N-(I, 3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺； . 4_((反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2,5-二氟-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-((反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)_2，5-二氟-N-(5-甲基異__3_基)苯磺酰胺； .4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺； . 4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺； . 4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2,5-二氟-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯磺酰胺； . 4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)_2，5-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺； . 4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 4-((反式-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)_2，5-二氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺； . 4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)_2，5-二氟-N-(噠嗪-3-基)苯磺酰胺； . 2，5-二氟-4-(((35，41?)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-((順式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 2，5- 二氟-4-((反式-4- (4-氟苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺；. 2，5- 二氟-4- ((3-氟-4- (4-氟苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； N-(5-氯噻唑-2-基)-4-(反式-4-(3，4-二氟苯基)哌啶_3_基)甲氧基)-2，5-二氟苯磺酰胺； . 4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺； . 2，5- 二氟-4-((反式-4-苯基哌啶-3-基)甲氧基)-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-(((3R，4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4_((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2,5-二氟-N-(4-甲基-1，2，4-噻二唑-5 (4H)-亞基)苯磺酰胺； . 4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2,5-二氟-N-甲基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-((反式-4-(4-氯苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5_ 二氟-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-3，5-二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 2，5- 二氟-4-((反式-3- (4-氟苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； .4_((反式-4-(4-氯苯基)-1-(2，2_ 二氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5_ 二氟-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4-(((3S，4R)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4- (((3R, 4S) -4- (4-氯苯基)-1-甲基哌啶 _3_ 基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4- (((3S, 4R) -4- (4-氯苯基)-1-甲基哌啶 _3_ 基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 2，5- 二氟-4-((反式-4- (4-氟苯基)-6-氧代哌啶-3-基)甲氧基)-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； . 4_((反式-4-(4-氯苯基)-1-(2，2，2_三氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)_2，5_ 二氟-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； 反式-3-((4-(N-(5-氯噻唑-2-基)氨基磺?；?-2，5- 二氟苯氧基)甲基)-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-1-甲酰胺； .4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-3-氰基-N-異丙基苯磺酰胺； . 4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-3-氰基-N- (1-氰基環(huán)丙基)苯磺酰胺； . 4-((反式-4-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； .4-((反式_4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-3-氰基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯磺酰胺； .2，5-二氟-4-((反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； .4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟苯磺酰胺； .4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-異丁基苯磺酰胺；.4-((反式-4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； 反式-3-((4-((IH-吡唑-1-基)磺?；?_2，5-二氟苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌唳; N-((4-((反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)_2，5-二氟苯基)磺?；?吡啶-2-甲酰胺； .2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-((反式-4-(對甲苯基)哌啶_3_基)甲氧基)苯磺酰胺； .2，5- 二氟-4-((反式-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； N-((4-((反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟苯基)磺?；?乙酰胺； N-((4-((反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟苯基)磺酰基)煙酰胺； N-((4-((反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟苯基)磺?；?苯甲酰胺； .4-((反式-4- (4-氯苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(異丙基氨基甲?；?苯磺酰胺； .2，5- 二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)-4-((反式-4- (2，4，5-三氟苯基)哌啶 _3_ 基)甲氧基)苯磺酰胺； .2，5- 二氟-4-((反式-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； .4-((反式-4-(3-( 二氟甲基)-4-氟苯基)哌啶-3-基)甲氧基)-2，5_ 二氟-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； .4- ((2- (4-氯苯基)-5-氧代環(huán)己基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； .4-(((反式-5S) -2- (4-氯苯基)-5-羥基環(huán)己基)甲氧基)-2，5- 二氟-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺； .4-(((反式-5R) -2- (4-氯苯基)-5-羥基環(huán)己基)甲氧基)-2，5- 二氟-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；和 .4-((1-(4-氯苯基)哌嗪-2-基)甲氧基)-2,5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
14.如權(quán)利要求7的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O或I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; R1 為-N(Rn)-; R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 或R3為連接至R4的直接鍵； R4為-C (O) N (R10) 2、-C ( = NCN) N (R10) 2、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)基為N-雜環(huán)基，且所述雜芳基為N-雜芳基； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-OR1Q、-S (O) tR10 (其中t為 O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；和
R11 為-C (O) R10、-C (O) ORltl、-C (O) N (Rltl) 2、-S (O) PR1(I (其中 P 為 I 或 2)或-S (O) PN (R10) 2 (其中P為I或2)。
15.如權(quán)利要求14的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; R1 為-N(Rn)-; R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 或R3為連接至R4的直接鍵； R4為選自N-雜環(huán)基的任選取代的雜環(huán)基、選自N-雜芳基的任選取代的雜芳基、-C(O)N(R1Q)2*-C( = NCN) N (R10)2 ； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；和
R11 為-C (O) R10、-C (O) ORltl、-C (O) N (Rltl) 2、-S (O) PR1(I (其中 P 為 I 或 2)或-S (O) PN (R10) 2 (其中P為I或2)。
16.如權(quán)利要求15的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Rn)-; R2SC(Rg)； R3為氫，任選取代的芳烷基或連接至R4的直接鍵； R4為任選取代的N-雜芳基或任選取代的N-雜環(huán)基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；和
R11 為-C (O) R10、-C (O) ORltl、-C (O) N (Rltl) 2、-S (O) PR1(I (其中 P 為 I 或 2)或-S (O) PN (R10) 2 (其中P為I或2)。
17.如權(quán)利要求16的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; R1 為-N(Rn)-; R2SC(Rg)； R3為氫或連接至R4的直接鍵； R4為任選取代的N-雜芳基或任選取代的N-雜環(huán)基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氫； 各Rltl獨立地為氫或烷基；和R11 為-C (O) R10、-C (O) OR10、-C (O) N (Rltl) 2、-S (O) PR1(I (其中 p 為 I 或 2)或-S (O) PN (R10) 2 (其中P為I或2)。
18.如權(quán)利要求17的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; R1 為-N(Rn)-; R2SC(Rg)； R3為氫或連接至R4的直接鍵； R4為任選取代的噻二唑基、任選取代的四唑基、任選取代的異IS唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的嘧啶基、任選取代的吡啶基或任選取代的噠嗪基； 或R4為任選取代的1，2，4-噻二唑-5 (4H)-亞基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氫； 各Rltl獨立地為氫或烷基；和 R11 為-C (O) OR100
19.如權(quán)利要求12的化合物，其為反式-3-((4-(N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基磺?；?-2，5_ 二氟苯氧基)甲基)-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
20.如權(quán)利要求5的化合物，其中: k 為 0、1、2、3 或 4 ; m為O或I ; η為0、1或2 ; q 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為-C (R9)2-、-N(Riq)-、-N(Rn)-或-S (O)t (其中 t 為 O、I 或 2)；
R2 為 N; R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-C(O)N(Rltl)2或-C ( = NCN) N(R10)2 ； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ；或者在相同碳上的任意兩個R7可形成氧代，且其他R7，若存在，獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR1。、-S (O)tRici (其中 t 為 O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) Rici 或-C (O) N(Rici)2 ；各R9獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -N(Riq) 2、-N(Rn) 2、-S (0) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；和
各 R11 獨立地為-C (O) R10、-C (O) ORic1、-C (O) N (R10) 2、-S (O) PR10 (其中 p 為 I 或 2)或-S (O)PN(Rltl)2 (其中 P 為 1 或 2)。
21.如權(quán)利要求20的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O或1 ; η為0、1或2 ; q 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為-N(R1CI)-或-N(Rn)-；
R2 為 N; R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為-C (O) N (R10) 2、-C ( = NCN) N (R10) 2、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)基為N-雜環(huán)基，且所述雜芳基為N-雜芳基； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (Riq) 2 ;和或者在相同碳上的任意兩個R7可形成氧代，且其他R7，若存在，獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR1。、-S (O)tRici (其中 t 為 O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) Rici 或-C (O) N(Rici)2 ；各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；和
R11 為-C (0) R10、-C (0) OR10、-C (0) N (Rltl) 2、-S (0) PR1(I (其中 P 為 I 或 2)或-S (0) PN (R10) 2 (其中P為I或2)。
22.如權(quán)利要求21的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O或1 ; η為0、1或2 ; q 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為-N(Riq)-;
R2 為 N; R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為-C (0) N (R10) 2、-C ( = NCN) N (R10) 2、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)基為N-雜環(huán)基，且所述雜芳基為N-雜芳基；或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-OR1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ；或者在相同碳上的任意兩個R7可形成氧代，且其他R7，若存在，獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、—OR10、-S (O) tR10 (其中 t 為 O、I 或 2)、-C (O) OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (Riq) 2 ;和各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
23.如權(quán)利要求22的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為-N(Riq)-;
R2 為 N; R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為選自N-雜環(huán)基的任選取代的雜環(huán)基、選自N-雜芳基的任選取代的雜芳基、-C(O)N(R1Q)2*-C( = NCN) N (R10)2 ； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (0) R10 或-C (0) N (Riq) 2 ;和或者在相同碳上的任意兩個R7可形成氧代，且其他R7，若存在，獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、—OR10、-S (0) tR10 (其中 t 為 O、I 或 2)、-C (0) OR10、-C (0) R10 或-C (0) N (Riq) 2 ;和各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
24.如權(quán)利要求23的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為-N(Riq)-;
R2 為 N;R3為氫或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的N-雜芳基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基或氰基； 在相同碳上的任意兩個R7形成氧代，且其他R7，若存在，獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR1。、-S (O)tRici (其中 t 為 O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O)Rici 或-C (O) N(Rici)2 ;和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
25.如權(quán)利要求24的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ;
q 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為-N(Riq)-;
R2 為 N; R3為氫； R4為任選取代的N-雜芳基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 在相同碳上的任意兩個R7形成氧代，且其他R7，若存在，獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基；和 Rltl獨立地為氫或烷基。
26.如權(quán)利要求25的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為-N(Riq)-;
R2 為 N; R3為氫； R4為任選取代的N-雜芳基，其選自任選取代的噻二唑基、任選取代的四唑基、任選取代的異唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的嘧啶基、任選取代的吡啶基或任選取代的噠嗪基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 在相同碳上的任意兩個R7形成氧代，且其他R7，若存在，獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基；和 Rltl獨立地為氫或烷基。
27.如權(quán)利要求26的化合物，其選自: (R) -4- ((1-(4-氯苯基)-6-氧代哌嗪-2-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；和 (S) -4- ((1-(4-氯苯基)-6-氧代哌嗪-2-基)甲氧基)-2，5- 二氟-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
28.如權(quán)利要求8的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Riq)-; R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為選自N-雜環(huán)基的任選取代的雜環(huán)基、選自N-雜芳基的任選取代的雜芳基、-C(O)N(R1Q)2*-C( = NCN) N (R10)2 ； 或R3和R4，與它們 所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氣、烷基、鹵素、鹵代烷基；和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
29.如權(quán)利要求28的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Riq)-; R2SC(Rg)； R3為氫或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的N-雜芳基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氣、烷基、鹵素、鹵代烷基；和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
30.如權(quán)利要求29的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Riq)-; R2SC(Rg)； R3為氫; R4為任選取代的N-雜芳基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氫；和 各Rki獨立地為氫、烷基或任選取代的芳烷基。
31.如權(quán)利要求30的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-N(Riq)-; R2SC(Rg)； R3為氫; R4為任選取代的N-雜芳基，其選自任選取代的噻二唑基、任選取代的四唑基、任選取代的異囉唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的嘧啶基、任選取代的吡啶基或任選取代的噠嗪基; 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氫；和 各Rki獨立地為氫、烷基或任選取代的芳烷基。
32.如權(quán)利要求31的化合物，其選自: 4-((反式-1-芐基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；和 4_((反式-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2，5_ 二氟-N-(l，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
33.如權(quán)利要求6的化合物，其中: k為0、1或2 ;m為O或I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-C(R9)2-; R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為-C (O) N (R10) 2、-C ( = NCN) N (R10) 2、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)基為N-雜環(huán)基，且所述雜芳基為N-雜芳基； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-OR1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氫、 烷基、鹵素、鹵代烷基或-ORw ;和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
34.如權(quán)利要求33的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-C(R9)2-; R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為選自N-雜環(huán)基的任選取代的雜環(huán)基、選自N-雜芳基的任選取代的雜芳基、-C(O)N(R1Q)2*-C( = NCN) N (R10)2 ； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基或-ORw ;和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
35.如權(quán)利要求34的化合物，其中:k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-C(R9)2-; R2SC(Rg)； R3為氫或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的N-雜芳基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基或-ORw ;和 R10為氫或烷基。
36.如權(quán)利要求35的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-C(R9)2-; R2SC(Rg)； R3為氫; R4為任選取代的N-雜芳基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基；和 各R9為氫或-ORiq ;和 R10為氫或烷基。
37.如權(quán)利要求36的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為1 ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ;
R1 為-C(R9)2-; R2SC(Rg)； R3為氫; R4為任選取代的N-雜芳基，其選自任選取代的噻二唑基、任選取代的四唑基、任選取代的異1?唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的嘧啶基、任選取代的吡啶基或任選取代的噠嗪基; 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基；各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基；和 各R9為氫或-ORiq ;和 R10為氫或烷基。
38.如權(quán)利要求37的化合物，其選自: 2，5-二氟-4-((反式-2-(4-氟苯基)環(huán)己基)甲氧基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；和 2，5- 二氟-4-((反式-2- (4-氟苯基)-5-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
39.如權(quán)利要求6的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O或I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; R1 為-O-； R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為-C (O) N (R10) 2、-C ( = NCN) N (R10) 2、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)基為N-雜環(huán)基，且所述雜芳基為N-雜芳基； 或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基；和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
40.如權(quán)利要求39的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; R1 為-O-； R2SC(Rg)； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為選自N-雜環(huán)基的任選取代的雜環(huán)基、選自N-雜芳基的任選取代的雜芳基、-C(O)N(R1Q)2*-C( = NCN) N (R10)2 ；或R3和R4，與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基; 各R5和各R6獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-OR1Q、-S (O) tR10 (其中t為O、I 或 2)、-C (O) OR1。、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OR10, -S (O)tRltl (其中t為O、I或2)、-C(O)OR10、-C (O) R10 或-C (O) N (R10) 2 ； 各R9獨立地為氣、烷基、鹵素、鹵代烷基；和 各Rki獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
41.如權(quán)利要求40的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; R1 為-O-；
R2SC(Rg)； R3為氫或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的N-雜芳基； 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基；和 R9獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基。
42.如權(quán)利要求41的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; R1 為-O-； R2SC(Rg)； R3為氫; R4為任選取代的N-雜芳基，其選自任選取代的噻二唑基、任選取代的四唑基、任選取代的異囉唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的嘧啶基、任選取代的吡啶基或任選取代的噠嗪基; 各R5獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基； 各R6獨立地為氫、鹵素或鹵代烷基或氰基； 各R7獨立地為氫、烷基、鹵素或鹵代烷基；和 R9獨立地為氫。
43.如權(quán)利要求42的化合物，其為2，5-二氟-4-((反式-4-(4-氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)-Ν-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
44.如權(quán)利要求4的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為O或1 ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; A 為-O-;
45.如權(quán)利要求44的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為1 ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; A 為-O-;
46.如權(quán)利要求45的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; A 為-O-;
47.如權(quán)利要求46的化合物，其中: k為0、1或2 ; m為I ; η為0、1或2 ; q為0、1或2 ; A 為-O-;
48.如權(quán)利要求47的化合物，其為2，5-二氟-4-((反式-4-(4-氟苯基)哌啶_3_基)氧基)-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
49.如權(quán)利要求1的化合物,其中: k 為 0、1、2、3 或 4 ; m為0、1或2 ; η 為 0、1、2、3、4 或 5 ； q 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ；
A 為-O-或-S-；
50.如權(quán)利要求1的化合物，其中
51.如權(quán)利要求5的化合物，其具有以下的相對反式構(gòu)型:
52.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和權(quán)利要求1-51中任一項的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
53.治療哺乳動物中的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自疼痛、抑郁癥、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和精神疾病及其組合，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-51中任一項的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
54.如權(quán)利要求53的方法，其中所述疾病或病癥選自神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、內(nèi)臟疼痛、癌癥疼痛、化療疼痛、創(chuàng)傷疼痛、手術(shù)疼痛、手術(shù)后疼痛、生產(chǎn)疼痛、分娩疼痛、神經(jīng)源性膀胱、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周圍神經(jīng)損傷及其組合。
55.權(quán)利要求53所述的方法，其中所述疾病或病癥選自與HIV相關(guān)的疼痛、HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、急性疼痛、熱敏感、結(jié)節(jié)病、腸易激綜合征、克羅恩病、與多發(fā)性硬化(MS)有關(guān)的疼痛、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、糖尿病性神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、突發(fā)性張力障礙、肌無力綜合征、肌強直、惡性高熱、囊性纖維化、假性醛固酮增多癥、橫紋肌溶解癥、甲狀腺功能減退、雙相抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、鈉通道毒素相關(guān)病癥、家族性紅斑性肢痛癥、原發(fā)性紅斑性肢痛癥，家族性直腸疼痛、癌癥、癲癇、局部和全身強直性發(fā)作、不寧腿綜合征、心律失常、纖維肌痛、在由中風或神經(jīng)損傷導(dǎo)致的缺血性疾病狀態(tài)下的神經(jīng)保護、快速性心律失常、心房_動和心室_動。
56.通過抑制經(jīng)過哺乳動物的電壓依賴性鈉通道的離子流來治療哺乳動物的疼痛的方法，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-51中任一項的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
57.減少經(jīng)過哺乳動物的細胞的電壓依賴性鈉通道的離子流的方法，其中所述方法包括將所述細胞與權(quán)利要求1-51中任一項的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥接觸。
58.治療哺乳動物的瘙癢癥的方法，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-51中任一項的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
59.治療哺乳動物的癌癥的方法，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-51中任一項的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
60.治療或改善但非預(yù)防哺乳動物的疼痛的方法，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-51中任一項的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
61.如權(quán)利要求60的方法，其中所述疼痛選自神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、內(nèi)臟疼痛、癌癥疼痛、化療疼痛、創(chuàng)傷疼痛、手術(shù)疼痛、手術(shù)后疼痛、生產(chǎn)疼痛、分娩疼痛、牙痛、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經(jīng)損傷、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、急性疼痛、家族性紅斑性肢痛癥、原發(fā)性紅斑性肢痛癥、家族性直腸疼痛或纖維肌痛及其組合。
62.如權(quán)利要求60的方法，其中所述疼痛與選自以下的疾病或病癥有關(guān):HIV、HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變、熱敏感、結(jié)節(jié)病、腸易激綜合征、克羅恩病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、糖尿病性神經(jīng)病 變、周圍神經(jīng)病變、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、突發(fā)性張力障礙、肌無力綜合征、肌強直、惡性高熱、囊性纖維化、假性醛固酮增多癥、橫紋肌溶解癥、甲狀腺功能減退、雙相抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、鈉通道毒素相關(guān)病癥、神經(jīng)源性膀胱、潰瘍性結(jié)腸炎、癌癥、癲癇、局部和全身強直性發(fā)作、不寧腿綜合征、心律失常、由中風或神經(jīng)損傷導(dǎo)致的缺血性疾病狀態(tài)、快速性心律失常、心房顫動和心室顫動。
63.相對于第二電壓門控鈉通道選擇性調(diào)節(jié)哺乳動物的第一電壓門控鈉通道的方法，其中所述方法包括給藥所述哺乳動物調(diào)節(jié)量的權(quán)利要求1-51中任一項的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
64.如權(quán)利要求63的方法，其中所述方法相對于第二電壓門控鈉通道選擇性地抑制哺乳動物的第一電壓門控鈉通道，其中所述方法包括給藥所述哺乳動物抑制量的權(quán)利要求1-51中任一項的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
65.如權(quán)利要求64的方法,其中所述第一電壓門控鈉通道為NavL7。
66.如權(quán)利要求64的方法，其中所述第二電壓門控鈉通道為NavL5。
67.用于醫(yī)學(xué)治療的如權(quán)利要求1-51中任一項所述的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
68.用于預(yù)防性或治療性治療哺乳動物的疾病或病癥的如權(quán)利要求1-51中任一項所述的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述疾病或病癥選自疼痛、抑郁癥、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和精神疾病。
69.用于通過抑制經(jīng)過電壓依賴性鈉通道的離子流來預(yù)防性或治療性治療疼痛的如權(quán)利要求1-51中任一項所述的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
70.用于降低經(jīng)過細胞的電壓依賴性鈉通道的離子流的如權(quán)利要求1-51中任一項所述的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
71.用于預(yù)防性或治療性治療瘙癢癥的如權(quán)利要求1-51中任一項所述的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
72.用于預(yù)防性或治療性治療癌癥的如權(quán)利要求1-51中任一項所述的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
73.用于治療或改善但非預(yù)防疼痛的如權(quán)利要求1-51中任一項所述的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
74.用于相對于第二電壓門控鈉通道選擇性調(diào)節(jié)第一電壓門控鈉通道的如權(quán)利要求1-51中任一項所述的化合物，作為其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
75.如權(quán)利要求74，其中所述第一電壓門控鈉通道為NavL7。
76.如權(quán)利要求75的方法，其中所述第二電壓門控鈉通道為NavL5。
【文檔編號】C07D417/12GK104024251SQ201280065434
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月31日
【發(fā)明者】S.桑, A.Y.澤諾瓦, M.查菲弗, Q.嘉, Z.張, R.M.奧巴拉 申請人:克賽農(nóng)制藥股份有限公司