新的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的萘啶衍生化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病(例如癌癥)中的用途。
【專利說明】新的化合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及新的萘啶衍生化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病(例如癌癥)中的用途。
[0002]發(fā)明概述
[0003]按照本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供下式(I)的化合物、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種下式(1-A)或(1-B)的化合物、其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(1-A)化合物。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X1為N，X2為CR3a0
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X2為N且X1為CR3a0
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(1-B)化合物。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Y表示-CR18=N-OR19t5
7.前述權(quán)利要 求中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為-E-D。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中E表示鍵、C2_4烯烴二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23) s-、-(CR22R23)s-NR22-' -(CR22R23)s-OT-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-C0- (CR22R23) s-。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中E表示鍵。
10.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物，其中D為任選取代的吡唑基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、Cy烷基、C2_4烯基、C^4烷氧基、羥基Cu烷基、羥基Cu烷氧基、鹵代CV4烷氧基、C^4烷氧基Cu烷基、R13、被R13取代的CV4烷氧基、-C (=0) -R13、被NR7R8取代的k烷基、被NR7R8取代的k烷氧基、-NR7R8 或-C (=0) -NR7R8。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R2表示Cy烷氧基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R2表示Cy烷氧基或氟。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示Cm烷基、羥基Cm烷基、羥基鹵代Cu烷基、鹵代Cu烷基、被-C(ZO)-CV6烷基取代的Cu烷基、其中各Cu烷基可被一個(gè)或兩個(gè)羥基任選取代的CV6烷氧基CV6烷基、被R9取代的Cu烷基、被-NRwR11取代的CV6烷基、被羥基和-NRkiR11取代的Cu烷基、被一個(gè)或兩個(gè)鹵素和-NRkiR11取代的CV6烷基、被-C (=0) -O-C1^6烷基取代的Cu烷基、被-O-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被羧基取代的CV6 烷基、被-NR12-S (=0) 2-(^_6 烷基取代的 CV6 烷基、被-NR12-S (=0) 2_NR14R15 取代的 C^6 烷基、被羥基和R9取代的C^6烷基、-Cu烷基-C (R12) =N-0-R12、被-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被-C (=0) -R9取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基、羥基Cu烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基或R130
15.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示羥基(；_6烷基、氰基CV6烷基、鹵代CV6烷基、被R9取代的CV6烷基、被-NRkiR11取代的CV6烷基、C1^6烷氧基CV6烷基、被-C (=0) -NR10R11取代的CV6烷基、C2_6炔基或R13。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R3表示羥基Cu烷基、鹵代Cu烷基、被R9取代的CV6烷基、被-NRwR11取代的CV6烷基、C1^6烷氧基Cu烷基或C2_6炔基。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3a表示氫或氯。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3a表示氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中X2表示N，X1和X3表示CH，η表示等于2的整數(shù)；且各R2表示Cy烷氧基，例如CH3O- ；R3表示羥基CV6烷基、鹵代Cu烷基、被R9取代的Cu烷基、被-NRwR11取代的C1^烷基、C1^6烷氧基CV6烷基，C2_6炔基；Y表示-E-D，其中E表示鍵，D表示被Cu烷基取代的吡唑基；RW和R11表示氫或CV6烷基；R9表示任選取代的5元芳族雜環(huán)，例如任選取代的咪唑基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中X1表示N，X2表示CH，或X1表示CH，X2表示N；n表示等于2、3或4的整數(shù)；且各R2表示CV4烷氧基例如CH3O-或鹵素例如氟或氯；R3a表示氫或氯；R3表示羥基CV6烷基、氰基CV6烷基、鹵代C^6烷基、被R9取代的C^6烷基、被-NRkiR11取代的Cu烷基、C^6烷氧基Cu烷基、被-C(ZO)-NRwR11取代的Cu烷基、C2_6炔基或R13 ；Y表示-E-D,其中E表示鍵，D表示任選取代的5或6元芳族雜環(huán)。
21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
22.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的式(1-A)或(1-B)的化合物。
23.用于療法的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物。
24.用于預(yù)防或治療 由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀況或病況的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物。
25.用于預(yù)防或治療癌癥的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物。
26.用于治療癌癥的權(quán)利要求25的化合物，其中所述癌癥選自前列腺癌、膀胱癌、肺癌例如NSCLC、乳腺癌、胃癌和肝癌。
27.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀況或病況的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療本文所述疾病狀況或病況的藥物中的用途。
30.一種用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀況或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104011052SQ201280065193
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】P.R.安吉博, M.奧布蘭格, J.J.J.馬蘭, M.讓蒂 申請(qǐng)人:阿斯特克斯治療有限公司