作為fgfr激酶調(diào)節(jié)劑的喹啉的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的新的喹啉衍生化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病(例如癌癥)中的用途。式(I)
【專利說(shuō)明】作為FGFR激酶調(diào)節(jié)劑的喹啉
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及新的喹啉衍生化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病(例如癌癥)中的用途。
[0002]發(fā)明概述
[0003]按照本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供下式(I)的化合物、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種下式(I)的化合物、其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-E-D。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中E表示鍵、C2_4烯二基、-CO-(CR22R23) s-、- (CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、- (CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23),-NR22-CO- (CR22R23) s-。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中E表示鍵。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中E表示C2_4烯二基、-CO-(CR22R23) s-、- (CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、- (CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23),-NR22-CO- (CR22R23) s-。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中D為任選取代的吡唑基。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中D為哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、噻唑基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2，5- 二氫吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基，所述環(huán)為任選取代的。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中W為-N(R3)-。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中W為-C(R3aR3b)_。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Rl表示CV6烷基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、Cy烷基、C2_4烯基、C^4烷氧基、羥基Cu烷基、羥基Cu烷氧基、鹵代CV4烷氧基、C^4烷氧基Cu烷基、R13、被R13取代的CV4烷氧基、-C (=0) -R13、被NR7R8取代的k烷基、被NR7R8取代的k烷氧基、-NR7R8 或-C (=0) -NR7R8。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R2表示Cy烷氧基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R2表示Cy烷氧基或鹵素。
14.權(quán)利要求1-8、10-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示CV6烷基、羥基k烷基、羥基鹵代CV6烷基、鹵代Cu烷基、被-C(ZO)-CV6烷基取代的Cu烷基、其中各個(gè)CV6烷基可任選被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的CV6烷氧基Cu烷基、被R9取代的Cu烷基、被-NRwR11取代的Cu烷基、被羥基和-NRkiR11取代的Cu烷基、被一個(gè)或兩個(gè)鹵素和-NRkiR11取代的k烷基、被-C (=0) -O-CV6烷基取代的CV6烷基、被-O-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被羧基取代的Cp6烷基、被-NR12-S (=0) 2-(V6烷基取代的Cp6烷基、被-NR12-S (=0) 2_NR14R15取代的CV6烷基、被羥基和R9取代的Cu烷基、-CV6烷基-C (R12) =N-O-R12、被-C (=0) -NR10R11取代的Cu烷基、被-C (=0)-R9取代的CV6烷基、被R9取代的C2_6炔基、羥基Cu烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基或R13。
15.權(quán)利要求1-8、10-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示羥基CV6烷基、羥基鹵代C^6烷基、被R9取代的CV6烷基、被-NRwR11取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基或C2_6炔基。
16.權(quán)利要求1-7、9-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3a表示羥基、被-C(ZO)-NRkiR11取代的Cu烷基、氰基Cu烷基、羥基CV6烷基、被-C(ZO)-O-CV6烷基取代的CV6烷基。
17.權(quán)利要求1_7、9_13和16中任一項(xiàng)的化合物，其中R3b表不氫。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中η表示等于2、3或4的整數(shù)；R2表示C^4烷氧基或鹵素，例如CH3O-或氟；R3表示羥基Cu烷基、羥基鹵代Cu烷基、被R9取代的CV6烷基、被-NRwR11取代的C^6烷基、被R9取代的C2_6炔基或C2_6炔基；Y為-E-D，其中E表示鍵，D表示吡唑基特別是吡唑-4-基，其任選被Cu烷基、羥基CV6烷基或R6取代；W為-N(R3)-或-C (R3aR3b)-，其中R3a為羥基，R3b為氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中η表示等于2、3或4的整數(shù)；R2表示CV4烷氧基或鹵素，例如CH3O-或氟或氯；R3表示羥基Cm烷基、羥基鹵代CV6烷基、被R9取代的CV6烷基、被-NRkiR11取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基或C2_6炔基；R3a表示羥基、被-C(ZO)-NRkiR11取代的CV6烷基、氰基CV6烷基、羥基Cu烷基、被-C(ZO)-O-C^6烷基取代的C^6烷基；R3b表示氫；或R3a和R3b —起形成=0或形成被R3。取代的=CH-Cch4烷基；Y為-E-D，其中E表示鍵，D表示任選取代的5元雜環(huán)、任選取代的6元雜環(huán)或苯基，特別是任選取代的芳族5元雜環(huán)、任選取代的飽和、部分飽和或芳族6元雜環(huán)或苯基，特別是被CV6烷基、羥基C^6烷基、被-S (=0) 2-(V6烷基取代的CV6烷基或R6任選取代的吡唑-4-基，或被CV6烷基任選取代的苯基或吡啶基或嗎啉基或1，2，3，6-四氫吡啶基或吡咯基。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
21.包含權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的式(I)的化合物的藥物組合物。
22.用于療法的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
23.用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
24.用于預(yù)防或治療癌癥的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
25.用于治療癌癥的權(quán)利要求24的化合物，其中所述癌癥選自前列腺癌、膀胱癌、肺癌例如NSCLC、乳腺癌、胃癌和肝癌。
26.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的藥物中的用途。
27.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療本文所述疾病狀態(tài)或病況的藥物中的用途。
29.一種用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
【文檔編號(hào)】C07D401/14GK104011025SQ201280065182
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】V.伯迪尼, P.R.安吉鮑德, S.J.伍德黑德, G.薩克斯蒂 申請(qǐng)人:阿斯特克斯治療有限公司