制備喹啉衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備式I的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：其中R1為鹵基；R2為鹵基；R3為(C1-C6)烷基或任選被雜環(huán)烷基取代的(C1-C6)烷基；R4為(C1-C6)烷基；并且Q為CH或N；包括：(a)將1，1-環(huán)丙烷二羧酸與亞硫酰氯在極性非質(zhì)子溶劑中接觸；(b)向步驟(a)的混合物添加和叔胺堿以形成式A的化合物；以及(c)將式A的化合物與式B的胺偶聯(lián)以形成式I的化合物。
【專利說明】制備喹啉衍生物的方法
[0001] 相關(guān)申請案
[0002] 本專利申請要求2011年10月20日提交的美國臨時專利申請61/549, 312的優(yōu)先 權(quán)權(quán)益，該臨時專利申請的整個內(nèi)容以引用方式并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本公開涉及制備可用于調(diào)節(jié)蛋白激酶酶活性的化合物的方法。更具體地講，本公 開涉及制備可用于調(diào)節(jié)諸如增殖、分化、程序性細(xì)胞死亡、遷移和趨化侵襲的細(xì)胞活性的化 合物的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 對腫瘤生長和存活所需的兩個關(guān)鍵細(xì)胞過程-細(xì)胞增殖和血管生成的調(diào)節(jié) (尤其是抑制）（Matter A. Drug Disc Technol20016,1005-1024)是開發(fā)小分子藥物有 吸引力的目標(biāo)?？寡苌莎煼ù砹酥委煂?shí)體瘤以及與錯調(diào)血管化（dysregulated vascularization)相關(guān)的其他疾病的可能重要的途徑，這些疾病包括缺血性冠狀動脈疾 病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。同樣，需要抗細(xì)胞增殖劑以減緩或停止 腫瘤的生長。
[0006] 抗血管生成和抗增殖活性的小分子調(diào)節(jié)的一個這樣的靶標(biāo)是c-Met。激酶c-Met 是包括Met、Ron和Sea的異二聚受體酪氨酸激酶（RTK)亞家族的原型成員。c-Met的表達(dá) 發(fā)生在多種多樣的細(xì)胞類型中，包括上皮、內(nèi)皮和間充質(zhì)細(xì)胞，在這些細(xì)胞中受體的激活誘 導(dǎo)細(xì)胞遷移、侵襲、增殖以及與"侵襲性細(xì)胞生長"相關(guān)的其他生物活性。因此，通過c-Met 受體激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)負(fù)責(zé)腫瘤細(xì)胞的許多特性。
[0007] N-(4-{ [6, 7-雙（甲基氧基）喹啉-4-基]氧基}苯基）W -(4-氟苯基）環(huán)丙 烷-1，1-二甲酰胺和^[3-氟-4-({6-(甲基氧基）-7-[(3-嗎啉-4-基丙基）氧基]喹 啉-4-基}氧基）苯基]-N' -(4-氟苯基）環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺是目前正作為一系列癌 癥的治療措施而進(jìn)行臨床研究的c-Met的兩種小分子抑制劑。因此，持續(xù)需要制備這兩種 有前景的癌癥療法的新且有效的方法。 發(fā)明概要
[0008] 這些和其他需要通過涉及式A的化合物的制備方法的本發(fā)明而滿足：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備式A的化合物的方法：
其中R2為H、F、C1或&; 所述方法包括： (a) 將1，1_環(huán)丙烷二羧酸與亞硫酰氯在極性非質(zhì)子溶劑中接觸；以及 (b) 向步驟（a)的混合物添加
和叔胺堿。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述極性非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙 酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亞砜或其組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述極性非質(zhì)子溶劑為乙酸異丙酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中相對于所用的1，1_環(huán)丙烷二羧酸的體積使用大約 5至10體積的極性非質(zhì)子酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中相對于所用的1，1_環(huán)丙烷二羧酸的體積使用大約 8體積的極性非質(zhì)子酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使用大約I. 01至1. 2摩爾當(dāng)量的亞硫酰氯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使用大約1. 05摩爾當(dāng)量的亞硫酰氯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將步驟（a)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2至24小 時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將步驟（a)的混合物在大約24-26°C下攪拌6至 16小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將任選取代的苯胺和所述叔胺堿作為極性非質(zhì) 子溶劑中的混合物添加到步驟（a)的混合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述苯胺為4-氟苯胺并且所述叔胺堿為三乙 胺。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中相對于所用的1，1_環(huán)丙烷二羧酸的摩爾數(shù)使用 大約I. 01至1. 5摩爾當(dāng)量的苯胺，并且相對于所用的1，1-環(huán)丙烷二羧酸的摩爾數(shù)使用大 約I. 01至1. 5摩爾當(dāng)量的叔胺堿。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中步驟（b)中的所述極性非質(zhì)子溶劑選自二氯甲 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亞砜或其組合。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中步驟（b)中的所述極性非質(zhì)子溶劑為乙酸異丙 酯。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中使用大約2體積的乙酸異丙酯。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中讓步驟（b)的所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌大約 0. 75至4小時。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括用濃堿水溶液猝滅步驟（b)的混合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述堿水溶液選自NaOH、KOH或Κ3Ρ04。
19. 一種制備式A的化合物的方法
其中R2為H、F、C1或&; 包括 (a) 在室溫下將1，1_環(huán)丙烷二羧酸與亞硫酰氯在乙酸異丙酯中接觸； (b) 向步驟（a)的混合物添加
三乙胺； (c) 用濃氫氧化鈉水溶液猝滅所述混合物； (d) 將化合物A萃取到稀堿水溶液中； (e) 用HCl酸化所述混合物；以及 (f) 通過過濾分離化合物A。
20. -種制備式A-I的化合物的方法：
包括 (a) 在室溫下將1，1_環(huán)丙烷二羧酸與亞硫酰氯在乙酸異丙酯中接觸；以及 (b) 向步驟（a)的混合物添加在乙酸異丙酯中包含4-氟苯胺和三乙胺的混合物。
21. -種制備式A-I的化合物的方法：
包括 (a) 在室溫下將1，1_環(huán)丙烷二羧酸與亞硫酰氯在乙酸異丙酯中接觸； (b) 向步驟（a)的混合物添加在乙酸異丙酯中包含4-氟苯胺和三乙胺的混合物； (c) 用濃氫氧化鈉水溶液猝滅步驟（b)的混合物； (d) 將化合物A-I萃取到稀堿水溶液中； (e) 用HCl酸化步驟⑷的混合物；以及 (f) 通過過濾分離化合物A。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1-21所述的方法，其中產(chǎn)物化合物A或A-I受大約5 %或更少的雙 酰胺
污染。
23. -種制備如上文所定義的式I化合物的方法，所述方法包括以下步驟：
其中： R1為鹵基； R2為鹵基； R3為（C1-C6)烷基或任選被雜環(huán)烷基取代的（C1-C 6)烷基； R4為（C「C6)烷基；并且 Q為CH或N ; 包括： (a) 將1，1_環(huán)丙烷二羧酸與亞硫酰氯在極性非質(zhì)子溶劑中接觸； (b) 向步驟（a)的混合物添加
和叔胺堿以形成式A的化合物；
(c) 將式A的化合物與式B的胺偶聯(lián)以形成式I的化合物。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述式I的化合物為化合物1。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述式I的化合物為化合物2。
26. -種對二羧酸進(jìn)行單酰胺化的方法，所述方法包括： (a) 將二羧酸與亞硫酰氯在極性非質(zhì)子溶劑中接觸；以及 (b) 向步驟（a)的混合物添加伯胺和叔胺堿。
【文檔編號】C07D413/12GK104395284SQ201280054241
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2012年10月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月20日
【發(fā)明者】喬·安·威爾遜, 斯里拉姆·納加納坦, 馬修·普法伊弗, 尼爾·G·安德森 申請人:?？巳锇宋魉构?br>