吲哚烷基氨基-睡茄甾綴合物及其使用方法
【專利摘要】在此描述了一組從催眠睡茄中分離和純化的吲哚烷基氨基-睡茄甾綴合物。提供了一種制備吲哚烷基氨基-睡茄甾化合物的合成方法。用這些新穎組合物證實(shí)了體外乙酰膽堿酯酶抑制活性以及用于在哺乳動(dòng)物中治療癡呆和與癡呆有關(guān)的障礙如阿爾茲海默氏病以及焦慮和抑郁障礙的多種方法。
【專利說(shuō)明】吲哚烷基氨基-睡茄留綴合物及其使用方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及從催眠睡爺(ffithania somnifera)中分離并純化的一組Π引哚烷基氨基-睡爺甾(withasteroid)綴合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述化合物用于在患者中治療癡呆和與癡呆有關(guān)的障礙如阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)以及焦慮和抑郁障礙的用途。
進(jìn)旦 冃月^
[0002]爺科(familySolanaceae)的催眠睡爺(ffithania somnifera Dunal) (WS)在古印度的醫(yī)藥體系阿育吠陀(Ayurveda)中也被稱為南非醉爺(Ashwagandha),它已經(jīng)使用了2500多年。在仞論長(zhǎng)年法(rasayana)配制品、即一組植物來(lái)源的藥物中使用該植物的根，這些植物來(lái)源的藥物據(jù)稱通過(guò)增強(qiáng)身體對(duì)疾病的防御機(jī)制、阻止老化過(guò)程、恢復(fù)虛弱狀態(tài)的身體、增加個(gè)體抵抗不利環(huán)境因素的能力以及建立良好的精神意識(shí)來(lái)增進(jìn)健康和長(zhǎng)壽。M.A.韋納(M.A.W einer)、J.韋納(J.Weiner)，南非醉茄(印度人參)，第70至72頁(yè)，治愈草藥(Herbs that Heal)(米爾山谷(Mill Valley),加利福尼亞州:量子書籍出版社(QuantumBooks)， 1994)。
[0003]若干早期研究已表明WS具有與推定的抗應(yīng)激和抗氧化活性相一致的活性概況。WS或其主要活性成分具有抗炎活性、抗腫瘤和放射增敏作用，并且具有無(wú)效的環(huán)磷酰胺毒性。而且，WS的活性成分(包括谷靛糖苷VI1-X(sitoindoside VI1-X)和睡茄素-A(Withaferin-A))已顯示具有針對(duì)急性和慢性實(shí)驗(yàn)應(yīng)激模型的顯著抗應(yīng)激活性、免疫調(diào)節(jié)作用、在阿爾茲海默氏病的動(dòng)物模型中的認(rèn)知缺陷抑制、在大鼠大腦區(qū)域內(nèi)的抗氧化活性以及在大鼠中的抗焦慮-抗抑郁作用(S.K.巴塔查里亞(S.K.Bhattacharya)等人，“谷靛糖苷VII和VIII的抗應(yīng)激活性，來(lái)自催眠睡茄的新的?；舸计咸擒?Antistressactivities of sitoindosides VII and VIII, new acyl sterylglucosides fromffithania somnifera), ” 植物療法研究(Phytother.Res.) (1987) 1:32-37 ；S.K.巴塔查里亞、Muruganandam A.V., “催眠睡爺?shù)纳碚{(diào)節(jié)活性:使用慢性應(yīng)激大鼠模型的實(shí)驗(yàn)性石開(kāi)究(Adaptogenic activity of ffithania somnifera:an experimental study usinga rat model of chronic stress), ” 藥理學(xué)、生物化學(xué)和行為(Pharmacol Biochem.andBehavior) (2003) 75:547-555 ;S.戈沙爾(S.Ghosal)等人，“谷靛糖苷IX和X的免疫調(diào)節(jié)和CNS作用,來(lái)自催眠睡爺?shù)膬煞N新的糖基睡爺交酯(Immunomodulatory and CNS effectsof sitoindosides IX and X, two new glycowithanolides from ffithania somnifera),，，植物療法研究(1989) 3:201-206 ；S.K.巴塔查里亞等人，“一種阿育吠陀草藥配制品Trasina對(duì)大鼠中的阿爾茲海默氏病和中樞膽堿能標(biāo)記的實(shí)驗(yàn)性模型的作用(Effect ofTrasina, an Ayurvedic herbal formulation on experimental models of Alzheimer’ sdisease and central cholinergic markers in rats),，，替代和補(bǔ)充醫(yī)學(xué)雜志(J.Altern.Complement.Med.) (1997)3:327-336 ；S.K.巴塔查里亞等人，“來(lái)自催眠睡茄的糖基睡爺交酯的抗氧化活性(Antioxidant activity of glycowithanolides from ffithaniasomnifera),，，印度實(shí)驗(yàn)生物學(xué)雜志(Indian J.Exp.Biol.) (1997) 35:236-239 ；以及s.κ.巴 塔查里亞等人“催眠睡茄的糖基睡茄交酯的抗焦慮-抗抑郁活性:一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性研究(Anxiolytic-antidepressant activity of Withania somnifera glycowithanolides:anexperimental study)，”植物醫(yī)藥(Phytomed.) (2000) 7:463-469)。WS 根萃取物及其成分睡茄交酯和睡茄皂苷(withanoside)還被報(bào)道具有抗乙酰膽堿酯酶活性和防癡呆活性(M.1.喬杜里(M.1.Choudhary)等人，“睡煎交酯，一類新的具有鈣拮抗特性的天然膽堿酯酶抑制劑(Withanolides，a new class of natural cholinesterase inhibitorswith calcium antagonisticproperties)，” 生物化學(xué)與生物物理研究通訊(Biochem.andBiophys.Res.Comm.) (2005) 334:276-287)。
[0004]盡管已經(jīng)對(duì)WS及其生物活性物進(jìn)行了顯著大量的研究，但很多研究是集中在睡茄留、即睡茄交酯及它們的糖苷。最近，報(bào)道了一類新的來(lái)自WS果實(shí)的、具有抗氧化、抗炎以及β -淀粉樣蛋白保護(hù)活性的化合物睡爺酰胺(withanamide) (B.亞亞普拉卡薩姆(B.Jayaprakasam)等人,“來(lái)自催眠睡爺果實(shí)的有效的脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑(Potentlipid peroxidation inhibitors from ffithania somnifera fruits),，，四面體雜志(Tetrahedron) (2004)60:3109-3121 ;以及B.亞亞普拉卡薩姆等人，“催眠睡茄果實(shí)中的睡茄酰胺保護(hù)PC-12細(xì)胞以免受到造成阿爾茲海默氏病的β-淀粉樣蛋白的侵害(ffithanamides in ffithania somnifera fruit protect PC_12cells from beta-amyloidresponsible for Alzheimer’s disease), ” 植物療法研究(2010) 24:859-63)。乙酸膽喊酯酶抑制劑(AChEI)是指示用于控制輕度至中度阿爾茲海默氏病癡呆的一類重要的化合物。阿爾茲海默氏病與膽堿能神經(jīng)元的大量損失和神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(顯著涉及學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程)濃度的減小有關(guān)。AChEI在完整的膽堿能神經(jīng)元存在下通過(guò)提高內(nèi)部突觸乙酰膽堿的可用性來(lái)發(fā)揮藥理學(xué)作用。存在若干合成的藥物，例如他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galantamine)、以及基于天然產(chǎn)物的卡巴拉汀(Rivastigmine),這些藥物目前正用于治療與阿爾茲海默氏病有關(guān)的認(rèn)知功能障礙和記憶喪失。然而，這些化合物未能免于某些副作用，包括胃腸道紊亂和與生物利用度有關(guān)的問(wèn)題。AChEI的臨床有用性受到極短的抑或過(guò)長(zhǎng)的半衰期、肝毒性以及嚴(yán)重的外周膽堿能副作用的限制。
[0005]兩項(xiàng)研究報(bào)道了關(guān)于WS的AChE活性，盡管它們僅被限制為總提取物和睡茄交酯。(M.1.喬杜里(M.1.Choudhary)等人,“睡爺交酯，一類新的具有鈣拮抗特性的天然膽堿酯酶抑制劑，”生物化學(xué)與生物物理研究通訊(2005)334:276-287 ;以及S.哈塔克(S.Khattak)等人,“源于巴基斯坦藥用植物的粗乙醇提取物的體外酶抑制活性(In vitroenzyme inhibition activities of crude ethanolic extracts derived from medicinalplantsof Pakistan)，，，天然產(chǎn)物研究(Nat.Prod.Res.) (2005) 19:567-571。)
[0006]WS在由不同研究者進(jìn)行的多種動(dòng)物模型中顯示具有學(xué)習(xí)和記憶改善活性。一項(xiàng)研究調(diào)查了 WS的活性成分，這些活性成分是由等摩爾量的谷靛糖苷VII至X和睡茄素A組成，其在實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的阿爾茲海默氏病模型中具有推定的益智活性。該綜合征在大鼠中是由損害基底核大細(xì)胞部(NBM)的鵝膏蕈氨酸誘導(dǎo)的。WS在治療2周后顯著逆轉(zhuǎn)鵝膏蕈氨酸誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷和膽堿能標(biāo)記的減少二者。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了 WS的medharasayan (學(xué)習(xí)和記憶促進(jìn)劑)作用，如阿育吠陀中所報(bào)道的。(S.K.巴塔查里亞等人，“來(lái)自催眠睡茄的糖基睡茄交酯對(duì)于大鼠中阿爾茲海默氏病和擾亂的認(rèn)知中樞膽堿能標(biāo)記的動(dòng)物模型的作用(Effectsof glycowithanolides from ffithania somnifera on an animal model of Alzheimer’sdisease and perturbed central cholinergic markers of cognition in rats),，，植物療法研究(1995)9:110-113。)
[0007]在另一項(xiàng)研究中，從來(lái)自栽培的WS品種的根的水性甲醇提取物中分離谷靛糖苷VII至X和睡茄素-A，以減輕老年患者中的腦功能缺陷，包括遺忘癥。然而，來(lái)自WS的所定義的提取物的系統(tǒng)性施用導(dǎo)致對(duì)于前腦基底核中的AChE活性的不同作用；在側(cè)間隔和蒼白球中發(fā)現(xiàn)輕微增強(qiáng)的AChE活性，而在垂直斜角帶中，在用谷靛糖苷VII至X和睡茄素-A治療之后AChE活性有所降低。這些改變伴隨著側(cè)間隔和內(nèi)側(cè)隔核以及前額皮質(zhì)中的增加的Ml-毒蕈堿膽堿能受體結(jié)合，而在多個(gè)皮質(zhì)區(qū)域(包括扣帶、前額、梨形、頂骨以及壓后皮質(zhì))內(nèi)M2-毒蕈堿受體結(jié)合位點(diǎn)有所增加。用來(lái)自WS的所定義的提取物進(jìn)行的治療在所研究的任何皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域中既不影響GABA和苯并二氮雜受體結(jié)合也不影響NMDA和AMPA谷氨酸受體亞型。數(shù)據(jù)表明來(lái)自WS的所定義的提取物優(yōu)先影響皮質(zhì)和基底前腦膽堿能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中的事件。藥物誘導(dǎo)的皮質(zhì)毒蕈堿乙酰膽堿受體能力的增加可部分解釋在動(dòng)物和人中觀察到的來(lái)自WS的提取物的認(rèn)知增強(qiáng)和記憶改善作用。(R.施利布斯(R.Schliebs)等人，“來(lái)自催眠睡茄(印度人參)和喜來(lái)芝(Shilajit)的所定義的提取物的系統(tǒng)性給予差異地影響大鼠大腦中的膽堿能標(biāo)記而不是谷氨酸能和GABA能標(biāo)記(Systemicadministration of defined extracts from ffithania somnifera(Indian Ginseng)andShilajit differentially affects cholinergic but not glutamatergic and GABAergicmarkers in rat brain), ” 神經(jīng)化學(xué)國(guó)際雜志(Neurochem.1nt.) (1997) 30:181-190。)
[0008]將來(lái)自WS的糖基睡茄交酯的抗焦慮和抗抑郁作用與由抗焦慮藥勞拉西泮(Lorazepam)和由抗抑郁藥丙咪嗪(Imipramine)所引發(fā)的那些作用進(jìn)行比較。糖基睡爺交酯誘導(dǎo)抗焦慮作用，該作用在高架十字迷宮(elevated plus_maze)、社會(huì)互動(dòng)和在不熟悉環(huán)境測(cè)試中的進(jìn)食等待時(shí)間方面可與由勞拉西泮產(chǎn)生的作用相當(dāng)。此外，糖基睡茄交酯和勞拉西泮二者都減小大鼠大腦中的臨床焦慮類內(nèi)源素標(biāo)記4-羥基苯基乙醇(Tribulin)的水平，當(dāng)這些水平在給予致焦慮劑戊四唑之后有所增加時(shí)。糖基睡茄交酯還展示了抗抑郁作用，該作用在強(qiáng)迫游泳誘導(dǎo)的行為絕望和學(xué)得無(wú)助感測(cè)試中可與丙咪嗪所誘導(dǎo)的作用相當(dāng)。這個(gè)研究支持WS在阿育吠陀中和在其他治療范例中在焦慮和抑郁的臨床狀況下用作情緒穩(wěn)定劑。(S.K.巴塔查里亞等人，“WS糖基睡茄交酯的抗焦慮-抗抑郁活性:一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性石開(kāi)究(Anxio lytic-anti depressant activity of WS glycowithanolides: anexperimental study),”植物醫(yī)藥(2000)7:463-469。)
[0009]WS根提取物給予在小鼠的跳臺(tái)(step-down)范例中改善了被動(dòng)回避任務(wù)的停留時(shí)間。WS還逆轉(zhuǎn)了東茛菪堿誘導(dǎo)的獲知和停留時(shí)間混亂并且減輕了通過(guò)用電驚厥休克進(jìn)行急性治療所產(chǎn)生的遺忘癥。在高架十字迷宮中，南非醉茄在第I天逆轉(zhuǎn)了東茛菪堿誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移等待時(shí)間的延遲?；谶@些發(fā)現(xiàn)，提示了南非醉茄在首次實(shí)驗(yàn)的和遺忘小鼠中展示益智樣作用。在另一項(xiàng)研 究中，從在人成神經(jīng)細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞中增強(qiáng)神經(jīng)突長(zhǎng)出的WS根的甲醇提取物中分離六種化合物。該研究還報(bào)道了，在睡茄交酯A-治療的細(xì)胞中，NF-H-陽(yáng)性處理的長(zhǎng)度與媒介物治療的細(xì)胞相比顯著增加，而MAP2-陽(yáng)性處理的長(zhǎng)度是通過(guò)睡茄交酯增加的。(J.N.杜利亞(J.N.Dhuley)，“南非醉茄(WS L.)在小鼠中的益智樣作用(Nootropic-like effect of Ashwagandha(WS L.) in mice), ” 植物療法研究(2001) 15:524-5288 ;以及T.久保山(T.Kuboyama)等人，“由來(lái)自南非醉茄的成分誘導(dǎo)的以軸突或 樹(shù)突為主的長(zhǎng)出(Axon or dendrite-predominant outgrowth induced byconstituents from Aswagandha), ” 神經(jīng)報(bào)告(Neuroreport.) (2002) 13:1715-1717。)
[0010]以上所述的巴塔查里亞和Muruganandam A.V.研究了 WS根的一種標(biāo)準(zhǔn)提取物針對(duì)大鼠的慢性應(yīng)激(CS)模型的適應(yīng)原活性。應(yīng)激程序是溫和的、不可預(yù)測(cè)的足底電擊，持續(xù)21天每天向成年的雄性威斯塔(Wistar)大鼠給予一次電擊。CS誘導(dǎo)了顯著的高血糖癥、葡萄糖耐受不良、血漿皮質(zhì)酮水平的增加、胃潰瘍、雄性性功能障礙、認(rèn)知缺陷、免疫抑制和精神抑郁。通過(guò)在足底電擊21天之前I小時(shí)給予的WS提取物減輕了這些CS誘導(dǎo)的擾動(dòng)。這些結(jié)果指示W(wǎng)S具有顯著的抗應(yīng)激和適應(yīng)原活性。
[0011]還報(bào)道了從九味一枝蒿才(Ajuga bracteosa)和WS中分離的睡爺交酯I至3以及4和5分別以濃度依賴性形式抑制了乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。表明在人中性粒細(xì)胞存活力測(cè)定中膽堿酯酶抑制性潛能連同鈣拮抗能力和安全曲線可使睡茄交酯I至5成為用于關(guān)于治療阿爾茲海默氏病和相關(guān)問(wèn)題的進(jìn)一步研究的可能的藥物候選物。還報(bào)道了，WS的一些活性成分如睡茄交酯A、睡茄皂苷IV以及睡茄皂苷VI可以改善大腦皮質(zhì)和海馬體中的淀粉樣蛋白_β (25-35)-誘導(dǎo)的記憶損傷、神經(jīng)元萎縮以及突觸損失。(Μ.1.喬杜里等人，“睡茄交酯，一類新的具有鈣拮抗特性的天然膽堿酯酶抑制劑，”生物化學(xué)與生物物理研究通訊(2005)334:276-287 ;以及Τ.千尋(Τ.Chihiro)等人，“來(lái)自南非醉爺(WS)的成分的抗癡呆藥物的科學(xué)基礎(chǔ)(Scientific basis for the ant1-dementiadrugs of constituents from Ashwagandha(WS)),” 傳統(tǒng)醫(yī)藥雜志(J.Trad.Med.)(2005)22:176-182。)
[0012]已經(jīng)報(bào)道了 WS根提取物在大鼠的社會(huì)隔離誘導(dǎo)的行為如焦慮和抑郁中的抗焦慮和抗抑郁活性。(G.L.古普塔(G.L.Gupta)等人，“WS Dunal根提取物針對(duì)持久的大鼠社會(huì)隔離誘導(dǎo)行為的保護(hù)性作用(Protective Effect of WS Dunal Root Extract againstProtracted Social Isolation Induced Behavior in Rats)，” 印度生理學(xué)和藥理學(xué)雜志(Indian J.Physiol.Pharmacol.)(2007)51:345-353。)
[0013]口服給予WS提取物發(fā)揮了保護(hù)性作用并且減輕了通過(guò)亞慢性暴露于殘殺威(Propoxur)所引起的AChE抑制和認(rèn)知損害，該殘殺威阻斷了乙酰膽堿酯酶的產(chǎn)生和作用。(C.S.亞達(dá)夫(C.S.Yadav)等人，“殘殺威誘導(dǎo)的乙酰膽堿酯酶抑制和認(rèn)知功能損害:通過(guò)催目民睡爺減輕(Propoxur-1nduced acetylcholine esterase inhibition and impairmentof cognitive function: attenuation by ffithania somnifera), ”印度生物化學(xué)和生物物理學(xué)雜志(Indian J.Biochem.Biophys.) (2010) 47:117-20。)
[0014]如以上所討論的，已經(jīng)分離了 WS的若干種生物活性成分并且已經(jīng)廣泛地研究了它們的抗氧化、抗應(yīng)激、抗焦慮以及抗膽堿酯酶活性。這些藥物通常用作抗焦慮藥，例如苯并二氮雜，并且用于治療阿爾茲海默氏病的藥物可能具有嚴(yán)重的副作用。因此，存在對(duì)于一類更好的但沒(méi)有不良副作用的藥物的需要和期望。本發(fā)明描述了來(lái)自WS的一組新穎藥物、即吲哚烷基氨基-睡茄留綴合物的分離、純化、以及藥理學(xué)作用。然而，可能的是，這些新穎的化合物也可從其他植物中獲得。
[0015]鑒于以上內(nèi)容，可希望的是，在具有改進(jìn)的特性以用于治療或預(yù)防疾病、具體地說(shuō)為神經(jīng)系統(tǒng)缺陷和抑郁癥的的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物中提供一種強(qiáng)力且治療上有效的WS提取物。還可希望的是，提供一種用作營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的WS提取物。[0016]如果能找到一種提高或富集WS提取物中的睡茄交酯和/或睡茄甾的水平的方法，那么這對(duì)于本領(lǐng)域?qū)⑹呛苡袃r(jià)值的貢獻(xiàn)。
發(fā)明概述
[0017]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及從催眠睡茄(WS)中分離和純化的一組新穎的吲哚烷基氨基-睡茄留綴合物以及它們?cè)谥委煵溉閯?dòng)物的癡呆和與癡呆有關(guān)的疾病如阿爾茲海默氏病以及焦慮和抑郁障礙中的用途。這些新穎的吲哚烷基氨基-睡茄留綴合物或化合物可具有化學(xué)式(I)的一般結(jié)構(gòu)式:
【權(quán)利要求】
1.一種具有化學(xué)式(I)的化合物或其一種鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有化學(xué)式⑴的化合物，其中R1是5-甲氧基，R2是氫，R3是羥基，并且-------是碳碳雙鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有化學(xué)式(I)的化合物，其中R1是氫，R2是氫，R3是羥基，并且-------是碳碳雙鍵。
4.一種催眠睡茄(WS)提取物組合物，該提取物組合物基于WS提取物總重量包含從按重量計(jì)約0.2%至按重量計(jì)約2.5%的量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有化學(xué)式(I)的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的WS提取物組合物，該提取物組合物基于WS提取物總重量進(jìn)一步包含從按重量計(jì)約7.0%至按重量計(jì)約10%的量的一種或多種睡茄交酯。
6.一種藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，該組合物包含如權(quán)利要求4所述的提取物以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
7.—種藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，該組合物包含如權(quán)利要求1所述的化合物以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
8.一種制備催眠睡茄(WS)提取物組合物的方法，該方法包括以下步驟: (a)提供催眠睡茄(WS)植物的多個(gè)部分； (b)磨碎這些WS植物部分以提供一種粉末； (c)用水提取該WS粉末以提供一種WS水性提取物； (d)干燥該WS水性提取物以提供一種WS提取物粉末，該提取物粉末包含至少一種具有化學(xué)式(I)的化合物:


9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中在約80°C下持續(xù)約3小時(shí)的時(shí)間執(zhí)行該提取步驟。
10.一種制備具有化學(xué)式(I)的化合物或其鹽的方法:
11.如權(quán)利要求10所述的方法，該方法在步驟(b)之后進(jìn)一步包括:將pH約6.8-7.8的中性氧化鋁添加到該反應(yīng)混合物中。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中化合物⑵與化合物(1-a)的摩爾比為約1:2。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中化合物⑵和化合物(1-a)與中性氧化鋁的質(zhì)量比為約1:10。
14.一種在個(gè)體中治療或預(yù)防與癡呆有關(guān)的障礙的方法，該方法包括向需要這類治療的個(gè)體給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該化合物對(duì)抑制乙酰膽堿酯酶活性是有效的。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該與癡呆有關(guān)的障礙是阿爾茲海默氏病。
17.一種在個(gè)體中治療或預(yù)防焦慮障礙或抑郁障礙的方法，該方法包括向需要這類治療的個(gè)體給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中該化合物對(duì)抑制乙酰膽堿酯酶活性是有效的。
【文檔編號(hào)】C07K16/00GK103917558SQ201280053772
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年11月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月7日
【發(fā)明者】希布納斯·高薩爾, 穆魯加南達(dá)姆·韋拉拉格溫, 桑耶西·R·卡利丁迪 申請(qǐng)人:納特雷恩公司