雜芳基取代的吡唑并吡啶及其用作可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的雜芳基取代的吡唑并吡啶，涉及制備它們的方法，涉及它們單獨(dú)地或組合地用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及它們用于制備治療和/或預(yù)防疾病——特別是用于預(yù)防和/或治療心血管病癥的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。
【專利說(shuō)明】雜芳基取代的吡唑并吡啶及其用作可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺
激劑的用途
[0001]本申請(qǐng)涉及新的雜芳基取代的吡唑并吡啶，涉及它們的制備方法，涉及它們(單獨(dú)地或組合地)用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及它們用于制造治療和/或預(yù)防疾病一特別是用于預(yù)防和/或治療心血管病癥一的藥劑的用途。
[0002]哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)。其與一氧化氮(NO) —起形成NO/cGMP系統(tǒng)，一氧化氮是由內(nèi)皮釋放并且傳遞激素和機(jī)械信號(hào)。鳥苷酸環(huán)化酶催化由鳥苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知的該家族的代表物可以根據(jù)結(jié)構(gòu)特征或根據(jù)配體類型分為兩組:可由利鈉肽激發(fā)的顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶和可由NO激發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。所述可溶性鳥苷酸環(huán)化酶由兩個(gè)亞基構(gòu)成，并且極有可能每個(gè)異源二聚體包含一個(gè)血紅素，其是調(diào)節(jié)位點(diǎn)的一部分。這對(duì)于活化機(jī)制來(lái)說(shuō)是極端重要的。NO可結(jié)合至血紅素的鐵原子并因此顯著增加所述酶的活性。相比之下，不含血紅素的制劑不能被NO所激發(fā)。一氧化碳(CO)也能夠結(jié)合至血紅素的中心鐵原子，但是CO的激發(fā)作用明顯小于NO的激發(fā)作用。
[0003]通過(guò)形成cGMP，以及由于因而發(fā)生的對(duì)磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調(diào)節(jié)，鳥苷酸環(huán)化酶在多種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，特別是在平滑肌細(xì)胞的舒張和增殖中、在血小板凝集和血 小板粘附中和在神經(jīng)元信號(hào)傳遞中，以及在基于對(duì)上述過(guò)程的破壞的病癥中。在病理生理?xiàng)l件下，NO/cGMP系統(tǒng)可受到抑制，這可導(dǎo)致例如高血壓、血小板激活、細(xì)胞增殖增加、內(nèi)皮功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中風(fēng)和性功能障礙。
[0004]由于可預(yù)期的高功效和低水平的副作用，通過(guò)靶向生物體內(nèi)cGMP信號(hào)途徑的影響而用于這類病癥的可能NO非依賴性治療是一種有前景的方法。
[0005]目前，已專門使用諸如有機(jī)硝酸酯類化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的治療性激發(fā)，所述化合物的作用基于NO。NO是由生物轉(zhuǎn)化形成，并且通過(guò)進(jìn)攻血紅素的中心鐵原子來(lái)活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除了所述副作用外，耐受性的發(fā)展也是這類治療的關(guān)鍵缺點(diǎn)之一 O
[0006]近年來(lái)，已經(jīng)記載了一些直接激發(fā)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶一即不預(yù)先釋放NO——的物質(zhì)，例如3-(5’ -羥甲基-2’ -呋喃基)-1_芐基吲唑[YC-1 ;Wu etal., Blood84(1994), 4226;Mulsch et al., Brit.J.Pharmacol.120 (1997), 681],脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252 (1977)，1279]、聯(lián)苯基碘鎗六氟磷酸鹽[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol.116 (1985)，307]、異甘草素[Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]和各種取代的吡唑衍生物(W098/16223)。
[0007]作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激劑，W000/06569公開了稠合的吡唑衍生物，并且W003/095451公開了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。W02010/065275和W02011/149921公開了取代的吡咯并-和二氫吡啶并嘧啶作為sGC活化劑。作為sGC刺激劑，在I位具有雜芳基取代基的3-呋喃基吲唑記載于Straub A.et al., Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)，781-784and W098/16507。[0008]本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供可用作可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激劑并且與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比具有相同或改進(jìn)的治療特性的新物質(zhì)，例如關(guān)于它們的體內(nèi)性質(zhì)，如它們的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)行為和/或它們的代謝特性和/或它們的劑量-活性關(guān)系。
[0009]本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽以及所述N-氧化物和鹽的溶劑合物
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽以及所述N-氧化物或鹽的溶劑合物
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物，其中 A代表氮或CR3， 其中 R3代表氫、氘、氟、碘、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙 烯基、烯丙基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、羥基、批唑基或批淀基， 其中(C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基和吡啶基可被I或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自甲基、環(huán)丙基和環(huán)丁基，
L 代表 *-CR4AR4B- (CR5aR5b)p_# 基團(tuán)， 其中 *代表連接至羰基基團(tuán)的位點(diǎn)， #代表連接至喃唳環(huán)或三嗪環(huán)的位點(diǎn)， P代表數(shù)字O或1， R4a代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或氨基， R4b代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基羰基氨基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、苯基或式-M-R8的基團(tuán)， 其中(C1-C4)-烷基可被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氰基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 并且其中， M代表一個(gè)鍵或亞甲基， R8 代表-(C=O) r-NR9R10, -C (=S) -NR9R'噁二唑酮基、 噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三 唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪 基， 其中， r代表數(shù)字O或1， R9和Rki均彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧雜環(huán)丁烷基、氣雜環(huán)丁烷基、四氣咲喃基、批略烷基、四氣批喃基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基、苯基、批唑基或吡啶基， 其中甲基、乙基和異丙基可額外地被I或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基擬基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 并且 其中噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被I或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基、1，I, 2，2，2-五氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、羥基、甲氧基和乙氧基， 或者R4a和R4b與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)、氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、四氫呋喃基環(huán)、吡咯烷基環(huán)或四氫吡喃基環(huán)，其中所述環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)、氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、四氫呋喃基環(huán)、吡咯烷基環(huán)和四氫吡喃基環(huán)可被I或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟和甲基， R5a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基， R5b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基， R1代表氫或氟， R2代表噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基， 其中噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基可被I或2個(gè)氟取代基取代， R6代表氫或甲基， R7代表氫。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物，其中 A代表氮或CR3， 其中 R3為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，
L 代表 *-CR4AR4B- (CR5aR5b)p_# 基團(tuán)， 其中 *代表連接至羰基基團(tuán)的位點(diǎn)， #代表連接至喃唳環(huán)或三嗪環(huán)的位點(diǎn)， P代表數(shù)字O， R4a代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或氨基， R4b代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基羰基氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或式-M-R8的基團(tuán)， 其中甲基和乙基可被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氰基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基擬基和氣基，并且其中， M代表一個(gè)鍵， R8代表-(C=O),-NR9R'苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基， 其中， r代表數(shù)字1， R9和Rki各自彼此獨(dú)立地代表氫或環(huán)丙基， 并且 其中苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基本身可被I或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基、1，I, 2，2，2-五氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基和環(huán)丁基甲基， 或者 R4a和R4b與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)、氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、四氫呋喃基環(huán)、吡咯烷基環(huán)或四氫吡喃基環(huán)，其中所述環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)、氮雜環(huán)丁烷基環(huán)、四氫呋喃基環(huán)、吡咯烷基環(huán)和四氫吡喃基環(huán)可被I或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟和甲基， R1代表氫或氟， R2代表噻吩基、吡啶基或嘧啶基， 其中噻吩基、吡啶基和嘧啶基可被I或2個(gè)氟取代基取代， R6代表氫或甲基， R7代表氫。
4.權(quán)利要求1、2或3的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物，其中 A代表氮或CR3， 其中 R3代表氫，
L 代表 *-CR4AR4B- (CR5aR5b)p_# 基團(tuán)， 其中 *代表連接至羰基基團(tuán)的位點(diǎn)， #代表連接至喃唳環(huán)或三嗪環(huán)的位點(diǎn)， P代表數(shù)字O， R4a代表氫、氟、甲基或羥基， R4b代表氫、氟、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或甲基， R1代表氫或氟， R2代表噻吩基、吡啶基或嘧啶基， 其中噻吩基、吡啶基和嘧啶基可被I或2個(gè)氟取代基取代， R6代表氫， R7代表氫。
5.用于制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)中所限定的式(I)的化合物的方法，其特征在于所述式(II)的化合物
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病。
7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物用于制備治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管病癥、腎機(jī)能不全、血栓栓塞病癥、纖維化病癥和動(dòng)脈硬化的藥劑的用途。
8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物，其用在用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管病癥、腎機(jī)能不全、血栓栓塞病癥、纖維化病癥和動(dòng)脈硬化的方法中。
9.一種藥劑，包含權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物以及惰性無(wú)毒的藥學(xué)上適合的賦形劑。
10.一種藥劑，包含權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物以及其他活性成分，所述活性成分選自有機(jī)硝酸酯、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、具有抗血栓活性的試劑、降血壓劑和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的試劑。
11.權(quán)利要求9或10的藥劑，其用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管病癥、腎機(jī)能不全、血栓栓塞病癥、纖維化病癥和動(dòng)脈硬化。
12.用于在人和動(dòng)物中治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管病癥、腎機(jī)能不全、血栓栓塞病癥、纖維化病癥和動(dòng)脈硬化的方法，所述方法用有效量的至少一種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物，或者有效量的權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所限定的藥劑。
【文檔編號(hào)】C07D519/00GK103906752SQ201280043417
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年7月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月6日
【發(fā)明者】M·福爾曼, 約翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, N·格里布諾, D·郎, F·旺德 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司