黃體酮拮抗劑的制作方法
【專利摘要】在此描述的是充當(dāng)純的抗孕激素或充當(dāng)具有局部激動(dòng)活性的抗孕激素的化合物以及使用此類化合物治療癌癥的方法。
【專利說(shuō)明】黃體酮括抗劑
發(fā)明背景
1.發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一類表現(xiàn)為純的抗孕激素或表現(xiàn)為具有局部激動(dòng)活性的抗孕激素的化合物(也被稱為孕酮)的鑒別。已知純的抗孕激素抑制癌癥的生長(zhǎng)以及其他增生性疾病，然而已經(jīng)顯示孕酮在子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位等的治療中是有用的。本發(fā)明還涉及此類新穎化合物的制備工藝及其在治療中的用途。
2-相關(guān)領(lǐng)域說(shuō)明
[0002]在過(guò)去，已經(jīng)假定黃體酮拮抗劑在乳腺癌的治療中是具有潛在益處的，其中原發(fā)性損害包含雌激素受體和孕酮受體兩者。在最近一項(xiàng)患有黃體酮受體陽(yáng)性乳腺癌的大鼠模型的體內(nèi)研究中，顯示新的抗孕激素(普洛雷斯(Proellex)，⑶B-4124)的給予導(dǎo)致腫瘤尺寸的消退連同新的腫瘤形成的減少。圖1示出了一系列已經(jīng)顯示在體外和體內(nèi)有效的選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。原型(prototype)拮抗劑米非司酮(參見(jiàn)圖1)由相信對(duì)其拮抗活性負(fù)責(zé)的19-去甲-4，9- 二烯甾核、17 α -丙炔基-17 β -羥基官能度、以及11 β _(4_ 二甲氨基)苯基官能團(tuán)進(jìn)行表征。雖然米非司酮是一種有力的黃體酮拮抗劑，但是由于其明顯的糖皮質(zhì)激素受體拮抗作用使得它的長(zhǎng)期臨床使用受限。隨后由若干團(tuán)體進(jìn)行的研發(fā)已經(jīng)導(dǎo)致若干新穎的比米非司酮更具活性并且相對(duì)于糖皮質(zhì)激素拮抗作用被更多解離的黃體酮拮抗劑。一些值得注意的實(shí)例概述于上圖1中并且包括奧那司酮、阿索立尼、0RG-33628、普洛雷斯、以及洛那立生(ΖΚ-230211)。
【權(quán)利要求】
1.一種具有化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R5是Y基或可任選地被Y取代的芳基，其中Y是一個(gè)氫原子、鹵素原子、-0R8、-N02、-N3、-CN、-NR8aR8b、-NHS02R8、-C02R8、C「C1(l 烷基、C「C1(I 取代的烷基、C1-Cltl 環(huán)烷基、C「C1(I 鏈烯基、C1-C10炔基、C1-Cltl烷氧基X1-Cltl環(huán)烷氧基、C1-Cltl鏈烷酰氧基、苯甲酸基、芳?；?、C1-Cltl-烷酰基、C1-Cltl-環(huán)烷酰基、C1-Cltl羥烷基、芳基或芳烷基、包含高達(dá)三個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)基，
R6 是-OH、-OR8、或-OC (O) R8 ;并且 R7代表一個(gè)具有化學(xué)式CnFmH。的基團(tuán)，其中η是2、3、4、5或6，同時(shí)m≥I并且m+o〈2n+l 或 R6=OH 并且 R7=-CF2-CH2-CH3。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中:
R7 是-Ce C-CF3、-C=CH-CF3、-CH2-CF=CF2、-CH2-CF2-CH=CH2、-CF2-CH2-CH3、或-C2F5。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R5是環(huán)烷?；蚍减；蚓哂袃蓚€(gè)或三個(gè)雜原子的雜芳基或包含高達(dá)三個(gè)雜原子的雜芳?；徊⑶襌6 和 R7: 分別是-OR8和-ξ -R10 ； 分別是-E -R10和-OR8 ； 分別是-OR8 和-COCH2R8 ； 分別是-COCH2R8 和-OR8 ； 分別是-CH3 和-COCH2R8 ； 分別是-COCH2R8 和-CH3 ； 分別是-H和-COCH2R8 ； 分別是-COCH2R8和-H； 分別是-OR8 和-(CH2)mCH2-R9 ； 分別是-OR8 和-CH=CH-(CH2)m-R9 ;或 R6和R7組合以形成
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中:
R7 是-C ξ C-CH3> -CH2-CH2-CH2-0H、或-CH=CH-CH2-OH。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu):
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu):
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu):

9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu):

10.一種治療一位受試者的癌癥的方法,該方法包括向一位受試者給予一種藥物，該藥物包括一個(gè)有效量的、如在權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)中所描述的化合物。
11.一種具有化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物:
12.—種治療一位受試者的癌癥的方法,該方法包括向一位受試者給予一種藥物，該藥物包括一種如在權(quán)利要求11中所描述的化合物。
【文檔編號(hào)】C07J51/00GK103842370SQ201280042912
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月28日
【發(fā)明者】克勞斯·尼基斯, 科薩瓦拉姆·納庫(kù)南, 拜沙基·德布納思, 賓杜·桑薩瑪 申請(qǐng)人:伊萬(wàn)斯徹有限公司