用于合成青蒿素的方法和裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及使用單線態(tài)氧在連續(xù)流動反應(yīng)器中由二氫青蒿酸生產(chǎn)具有式(6)的青蒿素的方法和用于生產(chǎn)青蒿素的連續(xù)流動反應(yīng)器。
【專利說明】用于合成青蒿素的方法和裝置
[0001]本發(fā)明涉及在連續(xù)流動反應(yīng)器中使用單線態(tài)氧轉(zhuǎn)化二氫青蒿酸作為關(guān)鍵步驟用于生產(chǎn)青蒿素的方法，其中青蒿素已經(jīng)長期用作抗瘧藥；本發(fā)明還涉及用于生產(chǎn)青蒿素的連續(xù)流動反應(yīng)器。
[0002]由原生動物寄生蟲惡性痕原蟲(Plasmodium falciparum)導(dǎo)致的痕疾仍然是全球主要的健康問題，其每年使得幾乎一百萬人死亡。青蒿素是目前針對多藥抗性瘧原蟲屬(Plasmodium)種類的最有效的治療手段且青蒿素聯(lián)合療法(ACTs)目前是一線藥物(WorldMalaria Report 2010，WHO Geneva，2010)。青蒿素屬于倍半萜類，且具有不常見的三噁烷環(huán)結(jié)構(gòu)和過氧化物橋。對這種倍半職內(nèi)過氧化物分子的利用依賴于從植物青蒿(Artemisiaannua)(青蒿)的葉和花中提取和分離，這種植物已經(jīng)在許多國家栽培用于該目的(White，N.J.Science, 2008，320，330-334)。青蒿素的天然合成從焦磷酸異戊烯酯(IPP)及其異構(gòu)體焦磷酸二甲基烯丙酯開始到二氫青蒿酸并且包括作為中間產(chǎn)物的紫穗槐-4，11-二烯(amorpha-4,11-diene) (Brown, G.D.Molecules,2010,15,7603-7698)。青蒿素的總體合成過于繁瑣，以至于無法被視為能夠提供高成本敏感性的市場銷售。復(fù)雜性遠低的分子前體青蒿酸可以從同一植物中提取，并且可以在改造的釀酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)中產(chǎn)生(Ro, D.-K.等人,Nature, 2006,440,940-943)。因此，青蒿酸是合成藥物物質(zhì)的良好的起點。此外，已經(jīng)證實青蒿酸轉(zhuǎn)化成青蒿素對化學(xué)家而言是一個難以克服的挑戰(zhàn)，因為需要一種高收率和大小可變的低成本方法來構(gòu)建這種高度復(fù)雜的分子。
[0003]W02009/088404A1公開了以二氫青蒿酸(DHAA)為原料合成青蒿素，
[0004]
【權(quán)利要求】
1.由二氫青蒿酸生產(chǎn)青蒿素的方法，包括下列步驟: A)提供下式表示的二氫青蒿酸
2.權(quán)利要求1的方法，其中全部三個步驟i)、ii)和iii)均以連續(xù)方式進行。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟i)的光氧化在壓力下進行。
4.上述權(quán)利要求任一項的方法，其中全部三個步驟i)-1ii)均在壓力下進行。
5.上述權(quán)利要求任一項的方法，其中通過將下式的青蒿酸還原成二氫青蒿酸得到二氫青蒿酸:
6.上述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述連續(xù)流動反應(yīng)器包括由氟化或全氟化烯屬聚合物制成的管，其中對二氫青蒿酸進行光氧化。
7.上述權(quán)利要求任一項的方法，其中三氟乙酸用于酸介導(dǎo)的裂解。
8.權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中在通過連續(xù)流動反應(yīng)器的少于5分鐘的總停留時間內(nèi)加工12.5mmol 二氫青蒿酸，以得到至少39%的高于95%純度的青蒿素。
9.由二氫青蒿酸生產(chǎn)青蒿素的光化學(xué)反應(yīng)器，包括-光源11 ； -用于混合氧與二氫青蒿酸溶液的混合裝置； -暴露于光源用于照射二氫青蒿酸的溶液和氧的混合物的反應(yīng)器隔室，此時該混合物通過反應(yīng)器隔室。
10.權(quán)利要求9的光化學(xué)反應(yīng)器，其中反應(yīng)器隔室是管道7。
11.權(quán)利要求9或10的光化學(xué)反應(yīng)器，其中所述混合裝置為T-形混合器閥門。
12.權(quán)利要求9-11任一項的光化學(xué)反應(yīng)器，還包括 -箱體，其不能透過光，具有反光內(nèi)壁，并且具有一個開口，通過所述開口管道7進入箱體，并且還具有另一個開口，通過所述另一個開口管道7離開箱體；和 -排列在箱體內(nèi)部的多個環(huán)路的管道7，其中管道7在其一端上具有用于二氫青蒿酸和氧混合物在進入箱體前的入口和在相對端上用于反應(yīng)產(chǎn)物離開箱體后的出口。
13.權(quán)利要求9-12任一項的光化學(xué)反應(yīng)器，還包括 -冷卻液和冷凝器。
14.用于由二氫青蒿酸生產(chǎn)青蒿素的連續(xù)流動反應(yīng)器，包括 -光源11 ； -用于混合氧與二氫青蒿 酸溶液的混合裝置； -暴露于光源用于照射二氫青蒿酸和氧的混合物的反應(yīng)器隔室，此時該混合物通過反應(yīng)器隔室；和 -酸性溶液進料器。
15.權(quán)利要求14的連續(xù)流動反應(yīng)器，還包括 -用于生產(chǎn)青蒿素或完成青蒿素合成的至少一個反應(yīng)器15 ； -用于從至少一個反應(yīng)器15中收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18。
16.權(quán)利要求14或15的連續(xù)流動反應(yīng)器，還包括 -第一反應(yīng)器15下游的第二反應(yīng)器16 ;或 -第一反應(yīng)器15下游的第二反應(yīng)器16和第二反應(yīng)器16下游的第三反應(yīng)器17。
17.權(quán)利要求14-16任一項的連續(xù)流動反應(yīng)器，還包括 -反壓調(diào)節(jié)器14。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的合成生產(chǎn)的青蒿素。
【文檔編號】C07D493/22GK103764660SQ201280042681
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月29日
【發(fā)明者】P·H·希伯格, D·克佩斯基, F·勒韋斯格 申請人:馬普科技促進協(xié)會