作為離子通道調(diào)節(jié)劑的稠合雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及鈉通道抑制劑的化合物，并且涉及它們?cè)诟鞣N病狀的治療中的用途，所述病狀包括心血管疾病和糖尿病。在特定的實(shí)施方案中，通過(guò)通式I給出了化合物的結(jié)構(gòu)：其中Z1、Z2、Z3、Z4、X、Y、R2、R3和R4如本文中定義，并且涉及所述化合物的制備方法和用途，以及涉及含有所述化合物的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】作為離子通道調(diào)節(jié)劑的稠合雜環(huán)化合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2011年7月I日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/503，980和2011年12月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/582，160的權(quán)益，通過(guò)引用將這兩個(gè)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及新的化合物及其在治療各種疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，以及含有這樣的化合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0004]晚鈉電流(INaL)是心肌細(xì)胞和神經(jīng)元的快速Na+電流的持續(xù)組分。許多常見(jiàn)神經(jīng)和心臟病癥與異常INaL增強(qiáng)有關(guān)，其造成哺乳動(dòng)物中電和收縮功能障礙的發(fā)病。參見(jiàn)，例如，心臟的“晚鈉電流”的病理生理學(xué)和藥物學(xué)(Pathophysiology and Pharmacologyof the Cardiac “Late Sodium Current，，)，藥物學(xué)和治療學(xué)(Pharmacology andTherapeutics) 119(2008)326-339。因此，在哺乳動(dòng)物中選擇性地抑制INaL的化合物在治療這樣的病癥中是有用的。
[0005]INaL的選擇性抑制劑的一種實(shí)例是RANEXAe, 一種FDA批準(zhǔn)用于治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的化合物。RANEXA?已經(jīng)也顯示了對(duì)于治療各種心血管疾病是有用的，所述心血管疾病包括局部缺血、再灌注損傷、心律失常和不穩(wěn)定型心絞痛和糖尿病。希望提供在哺乳動(dòng)物中選擇性地抑制INaL并具有與RAMEXAilX對(duì)峰值INa抑制相同選擇性的新化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]因此，本發(fā)明的典型實(shí)施方案提供了作為晚鈉通道阻斷劑功能的新化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通式I的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種通式IA的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
2.一種通式II的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是-CV6亞烷基-R5或-Cu亞烷基-L-R5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R5是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； 其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由(；_6烷基、鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-N (R2°) (R22)、-C (O)-OR'-CN和-O-R2ci組成的組； 其中所述CV6烷基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、C1^烷基和芳基組成的組；和 其中所述CV6烷基可選進(jìn)一步被1·、2或3個(gè)鹵素取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3之一和R2能和與它們連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基； 其中所述雜環(huán)可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由CV6烷基、-O-R20, -N(R2q) (R22)和-C(O) -OR20 組成的組；和 其中所述CV6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中η是1、2或3;和 R10各自獨(dú)立選自由鹵素、-O-R20, -O-S (O) 2-R2°、C1-4烷基和環(huán)烷基組成的組； 和 其中所述烷基和環(huán)烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素或-CN取代；和 R20獨(dú)立選自由Cu烷基、環(huán)烷基和芳基組成的組；和 其中烷基和芳基可選被1、2或3個(gè)鹵素或環(huán)烷基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中η是1、2或3;和Rltl各自獨(dú)立選自2-氟、3-氟、4_氣、2_氣、4_氣、2_甲基、4_甲基、4_乙基、4_異丙基、4-叔丁基、4- 二氣甲基、4- 二氣甲基、4-環(huán)丙基、4-異丁氧基、4- 二氟甲氧基、4- 二氟甲氧基、4- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)、4_ 二氟甲基磺?；?、4-(2，2，2-三氟乙基)、4_環(huán)丙氧基、4-環(huán)丁基甲氧基、4-氟苯氧基、4-苯氧基或3-苯氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2°和R22在每種情況下獨(dú)立地選自由氫、(V6烷基和雜芳基組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3各自獨(dú)立地是氫、氘、甲基、異丙基或吡啶-2-亞甲基； m是O或I ;和 R17是鹵素。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中通過(guò)通式IIB表示所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
12.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: 4- ((3-甲基氧雜環(huán)丁 -3-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(I1-1)； 4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(I 1-3)； 4- ((5-環(huán)丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)_3，4- 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5 (2H)_ 酮(I1-4)； 4-((2，3_ 二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)_3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(I1-5)； 4-(喹啉-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(I 1-7)； (R)-2-(嘧啶-2-亞甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4，12，12a_四氫-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c] [1,4]氧氮雜卓-6 (2H)-酮(I1-8)； 4_(環(huán)丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(I1-1O)；` (S)-3-甲基-4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-12)； (R)-3-甲基-4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-13)； 6-((5-氧-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [ 1，4]氧氮雜卓_4 (5H)-基)甲基)皮考啉基腈(I1-14)； 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-15)； 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)_3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-16)； 4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-17)； (2R, I IaS) -2-氨基_7_ (4- (二氟甲基)苯基)_2，3，11，I Ia-四氫苯并[f]吡咯[2，1-c] [I, 4]氧氮雜卓-5 (IH)-酮(11-21)； (R)-2-(2, 2~ 二氟乙基)-8-(4-( 二氟甲基)苯基)-3, 4, 12, 12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c] [1,4]氧氮雜卓-6 (2H)-酮(11-22)； (R) -2-乙基-8- (4- ( 二氟甲基)苯基)-3, 4, 12, 12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c][1.4]氧氮雜卓-6(2H)-酮(11-23)； (S)-2-(2, 2- 二氟乙基)-8-(4-( 二氟甲基)苯基)-3, 4, 12, 12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c] [1,4]氧氮雜卓-6 (2H)-酮(11-24)；(S)-2-乙基_8_ (4- (二氣甲基)苯基)-3，4, 12, 12a-四氧-1H-苯并[f]吡嚷[2，1-c][1.4]氧氮雜卓-6(2H)-酮(11-25)； 4-(吡嗪-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-31)； 4-((5-甲基唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-33)； 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(2-(2, 5，5-三甲基-1，3-二惡烷-2-基)乙基)_3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-35)； 叔丁基(2R, IIaR)-5-氧-7-(4-(三氟甲基)苯基)_1，2，3，5，11，Ila-六氫苯并[f]吡咯[2，1-c] [I, 4]氧氮雜卓-2-基氨基甲酸酯(11-39)； 4-((5-(吡啶-2-基)異唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-41)； 4-((4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-42)； 乙基3- ((5-氧-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)~2, 3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_基)甲基)苯甲酸酯(11-43)； 4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-44)； 4-(3，4- 二氟芐基)-7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-45)； 4- (2-氯芐基)-7- (4- ·(二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-47)； 4-(2，6-二氯芐基)-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-48)； 4-(2，6-二氟芐基)-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-49)； 4-(2-(1Η-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-50)； (2S, I IaS) -2-氨基-7- (4- (二氟甲基)苯基)_2，3，11，I Ia-四氫苯并[f]吡咯[2，1-c] [I, 4]氧氮雜卓-5 (IH)-酮(11-51)； 4- (2-(吡唳-2-基)乙基)-7- (4- ( 二氟甲氧基)苯基)-3, 4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-54)； 4- (2-氟芐基)-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-57)； (R)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3，11，Ila-四氫苯并[f]吡咯[2，1-c] [1,4]氧氮雜卓-5 (IH)-酮(11-59)； 4-(嘧啶-2-基亞基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_ 二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-61)； 4- (4-氟芐基)-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-62)； 4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-64)；4-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-65)； 4-(吡啶-4-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-67)； 4- ((5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)_3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-68)； 4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-69)； 4-(吡啶-3-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-70)； 4-(吡啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-72)； 4_(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-73)； 4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-75)； (R) -2-(2, 2，2-二氟乙基)-8-(4-( 二氟甲基)苯基)-3，4, 12, 12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪[2，1-c] [1,4]氧氮雜卓-6 (2H)-酮(11-83)；· 4_(嘧啶-2-亞甲基)-7-p-甲苯基-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓_5(2H)_酮(I1-87)； 7- (4-氯苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓_5 (2H)-酮(I1-88)； 7-(4-異丙基苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-89)； 7-(4-乙基苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓_5(2H)_酮(I1-91)； 7-(4-環(huán)丙基苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-92)； (R)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-95)； 7-(4-異丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-97)； 7-(4-叔丁基苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-98)； 7-(4-環(huán)丙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-102)； 7- (4-氟苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓_5 (2H)-酮(11-104)； 7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(I1-105)； 7- (3-氟-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-106)； 4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-107)； 7-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(I1-1lO)； 7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-4- ((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-113)； 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-115)； 7-(4-氯-2-氟苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4_ 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-117)； l-(4-(5-oxo-4-(嘧啶-2-亞甲基)-2，3，4，5-四氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓_7_基)苯基)氰基環(huán)戊烷(11-122)； 7-(4-乙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-123)； 7-(4-( 二氟甲基)苯基)-·4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-124)； 4-(咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-129)； 4-((4-嗎啉嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-133)； 4-芐基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_酮(I1-134)； 4-(咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-135)； 7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-136)； 4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-137)； 4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-138)； 4-((4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-139)； 4-((4-( 二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-140)； 4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_酮(I1-141)；4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-143)； 7- (4-(環(huán)丁基甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-144)； 7-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-145)； 7-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-146)； 4- ((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-147)； 7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-4- ((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3，4- 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-148)； 4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-150)； 4-(吡唳~2~亞甲基)-7- (4- (2, 2, 2- 二氟乙基)苯基)-3, 4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-151)； 4-((1-環(huán)戊基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-152)；·4-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-153)；4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-154)；4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-155)； 4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-156)； 7-(4-( 二氟甲基)苯基)-4-(吡啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-157)； 7-(4-氯-3-氟苯基)-4-(吡啶-2-亞甲基)-3，4_ 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-158)； 7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-4-(吡啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-159)；4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-160)； 4_(嘧啶-2-亞甲基)-7-(2，3，4_三氟苯基)-3，4_ 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-162)； 7-(3,4- 二氟苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4_ 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-163)；4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-164)； .4-芐基-9-氟-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-165)； .4-芐基-9-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓_5(2H)_酮(11-166)； .4-芐基-8-氟-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-167)； .4-芐基-8-氟-7- (4-(三氟甲基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f] [ 1，4]氧氮雜卓_5 (2H)-酮(11-168)； .7- (4-氯-3-氟苯基)-4- ((3-氟吡唳-2-基)甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-169)； .7-(2-氟_4_( 二氟甲基)苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-170)； .4-(5-氧-4-(嘧啶-2-亞甲基)-2，3,4, 5-四氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓_7_基)苯基三氟甲基磺酸酯(11-171)； .4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-172)； .2，2，3，3-四氘-4-(嘧啶-2-亞甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-174)； 4-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-175)； 4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-176)； N- (2- (5-氧-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-4(5H)_基)乙基)苯基磺酰胺(11-177)； N- (2- (5-氧-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_基)乙基)環(huán)丙基磺酰胺(11-179)； 4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-186)； 4- ((1-芐基-1H-咪唑-2-基)甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f][1, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-187); 4-(咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][1, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(11-189); N-環(huán)丙基-3-(5-氧-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-2，3-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-4(5H)_基)丙烷-1-磺酰胺(11-190); N- (2- (5-氧-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_基)乙基)嘧啶-2-甲酰胺(11-192); 7-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-193)；，7-(4-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-194);和 ，7-(3-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-195)。
13.—種通式V的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2是
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中A是環(huán)己-1-烯基； η是O或I ;和 R10是4-甲基或4-叔丁基。
16.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: . 7- (4-叔丁基環(huán)己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(V-1)； .7-環(huán)己烯基-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(V-3);和. . 7-(4-甲基環(huán)己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(V-5)。
17.—種通式VI的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中B是雜芳基。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中B是2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、噻唑-4-基或噻吩-2-基。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R2是

W O
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中η是I; R10是環(huán)烷基、-O-R2tl或Cy烷基；其中所述CV4烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代；和 R2tl是Cre烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中B是2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基、吡啶-4-基、.5-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-異丙基噻唑-4-基、5-(三氟甲基)噻吩-2-基或5-環(huán)丙基喔吩_2_基。
23.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: 7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(V1-4)； 7-(1-甲基-2-氧-1, 2- 二氫吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(V1-12)； 4-(吡啶-2-亞甲基)-7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(V1-26)； 7-(2-異丙基噻唑-4-基)-4-(吡啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(V1-30)； 4-(吡啶-2-亞甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(V1-31)； 7-(5-環(huán)丙基噻吩-2-基)-4-(吡啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(V1-32)； 7-(5-環(huán)丙基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(V1-36);和 4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(V1-37)。
24.一種通式VIII的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R2是
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中η是O或1;和Rltl是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
27.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: .4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)_3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(VII1-4)； .7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(VII1-5)； .4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)_3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(VII1-6)； .4_(吡啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(VII1-7)； .4_(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(VII1-8)； .4-((3-氟批P定-2-基)甲基)-7-(4-( 二氟甲基)苯乙基)-3, 4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(VII1-9)； (E) -4-苯基-7- (4- (二氟甲基)苯乙烯基)-3, 4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(VII1-1O);和 .4-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5 (2H)_酮(VII1-1l)。
28.—種通式X的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:

29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R2是
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中Riq是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，R4各自獨(dú)立地是氫、氘、或可選被雜芳基取代的CV6烷基、或兩個(gè)R4和與其連接的碳原子一起形成氧。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R6是氫或甲基。
33.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: . 4- (2-(芐氧基)乙基)-1-甲基-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫-1H-苯并[e][I, 4] 二氮雜卓 _2，5- 二酮(X-7)； . 4-芐基-7- (4- ( 二氟甲基)苯基)-3, 4- 二氫-1H-苯并[e] [I, 4] 二氮雜卓-2，5- 二酮(X-8)；. 4-芐基-1-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫-1H-苯并[e][1,4] 二氮雜卓-2，5-二酮(X-1l);和 . 5-芐基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[f]咪唑[l，2-a][1,4] 二氮雜卓-6(5H)-酮(X-12)。
34.一種通式XIII的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中R2是
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中Riq是4-三氟甲氧基。
37.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: 4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(XII1-1)； 4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)_3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(XII1-2)； 4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3，4-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(XII1-3)； 4-(吡啶-2-亞甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基氨基)_3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(XII1-4)；4-(吡啶-2-亞甲基)-7- (4-(三氟甲基)苯基氨基)_3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(XII1-6);和 7-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(嘧啶-2-亞甲基)-3，4-二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(XII1-1O)。
38.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: 4-(2，2-二氟乙基)-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(I 1-6)； 4-(2-甲氧基乙基)-7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(I1-1l)； (R) -3-甲基-7- (4-(三氟甲基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓_5 (2H)-酮(I1-19)； 4-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_酮(I1-46)； ⑶_3_異丙基_7_ (4- (二氟甲基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-77)； 3_(吡啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(11-142)； N- (2- (5-氧-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_基)乙基)乙磺酰胺(11-178);和 4- (3-(吖丁啶-1-基磺?；?丙基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫苯并[f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(11-191)。
39.一種通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中R1是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜芳基； 其中所述芳基、環(huán)烯基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-0-R2。、-C (O) -R20、-C (O) -OR20、-N(R20) (R22)、-N(R20) -C (0) -R22、-N(R20) -C (0) -OR22、-S(O)2-R2' -O-S(O)2-R20, CV6烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基組成的組；和其中所述CV6烷基或環(huán)烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-CN和-0-R2°組成的組。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中R3各自獨(dú)立地是氫、氘或Cu烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中R4各自獨(dú)立地是氫、氘或Cu烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中R5是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； 其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由(；_6烷基、鹵素、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-N (R2°) (R22)、-C (O)-R2tl、-C (O)-OR2。、-C(O)-N(R2q) (R22)、-CN、氧和-0-R2。組成的組； 其中所述CV6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、C1^烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基組成的組；和 其中所述CV6烷基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)鹵素取代。
44.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中R3之一和R2能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基； 其中所述雜環(huán)基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由C^6烷基、-O-R20, -N(R2q) (R22)和-C(O) -OR20 組成的組；和 其中所述CV6烷基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素和雜芳基組成的組。
45.一種通式I的化合物·，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
46.權(quán)利要求45的化合物，其中通過(guò)通式II表示通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
47.權(quán)利要求45的化合物，其中通過(guò)通式III表示通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
48.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: B密唳~2~基(7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(II1-1)； 苯基(7- (4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2, 3- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-4 (5H)-基)甲酮(II1-4)； (1-甲基環(huán)丙基)(7-(4-(二氟甲氧基)苯基)~2, 3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(II1-10)； (3，3-二氟環(huán)丁基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，3_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(II1-1l)； (1-甲基-1H-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)_2，3-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-4(5H)_基)甲酮(111-12)； (1H-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，3_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-15)； 批嗪_2_基(7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-23)； 咕嗪-3-基(7- (4- (二氟·甲氧基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-24)； 2-(吡唳~2~基)-1- (7- (4- (二氟甲基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)乙酮(I 11-29)； 2- ( B密唳~2~基)-1- (7- (4- (二氟甲基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)乙酮(I 11-30)； (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)_2，3-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-32)； (1H-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3_ 二氫苯并[f][l，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-33)； (1-甲基-1H-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)_2，3-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-37)； (R) - (2-甲基-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-2, 3- 二氫苯并[f] [1，4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)(嘧啶-2-基)甲酮(111-38)； 叔丁基2- (7- (4- ( 二氟甲基)苯基)-2, 3, 4, 5-四氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓e_4_擬基)-5，6-二氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-7 (8H)-羧酸酯(111-40)； (1H-1, 2，4-三唑-3-基)(7- (4-(三氟甲基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜卓-4(5H)_ 基)甲酮(111-50);和 (1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)_2，3-二氫苯并[f] [1,4]氧氮雜卓-4(5H)_基)甲酮(111-58)。
49.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中通過(guò)通式V表示通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
50.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中通過(guò)通式VI表示通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，:
51.權(quán)利要求45的化合物，其中通過(guò)通式VIII表示通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
52.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: . 2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1,4, 5]噁噻氮雜卓-砜(IX-2);和 .2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3，4_ 二氫-2H-苯并[b][I, 4，5]噁噻氮雜卓-砜(IX-3)。
53.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中通過(guò)通式X表示通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
54.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中通過(guò)通式XII表示通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中R2是
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中η是O或I;和Rltl是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。
57.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體，其選自以下組成的組中: 4-芐基-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫吡唳并[4，3-f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(XI1-1)； 4-芐基-7- (4- (二氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫吡唳并[2，3-f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(XI1-2)； 4-芐基_7_ (4- (二氟甲基)苯基)-3，4- 二氫吡唳并[2，3-f] [I, 4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(XI1-3)； 4-(嘧啶-2-亞甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)_3，4-二氫吡啶并[4，3-f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(XI1-5)； .4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_二氫吡啶并[4，3-f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(XI1-8)； .4-(環(huán)丙基甲基)-7- (4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4- 二氫吡啶并[4，3-f] [1,4]氧氮雜卓-5(2H)_ 酮(XI1-9)； 4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氫吡啶并[4, 3-f] [1,4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(XI1-10)； .4-((3-氟吡唳-2-基)甲基)-7-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-3，4-二氫吡唳并[4, 3-f][1.4]氧氮雜卓-5(2H)-酮(XI1-1l);和 .4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_ 二氫吡啶并[4，3-f] [I, 4]氧氮雜卓-5 (2H)-酮(XI1-14)。
58.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中通過(guò)通式XIII表示通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體:
59.—種通式IB的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、互變異構(gòu)體多形體和/或前藥:
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中當(dāng)Y是-C(0)-，X是-0-，每個(gè)R4是氫，R2和R3和與其連接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可選被叔丁氧基羰基取代，和Q是鍵時(shí)，那么R1是未取代的苯基或嗎啉基；和當(dāng)Y是-S (O) 2-, X是-O-, R2是芐基，每個(gè)R3是氫，Z4是C-Q-R1，Q是鍵以及R1是芳基或雜芳基時(shí)，那么R4都是氫。
61.一種藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的賦形劑和藥學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
62.一種治療哺乳動(dòng)物中通過(guò)用能夠降低晚期鈉電流的藥劑治療可緩解的病狀的方法，包括將治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)的化合物給藥于需要的哺乳動(dòng)物。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中病狀是選自以下的一種或多種心血管疾病:房性心律失常、室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒張性心力衰竭、收縮性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林茲邁托(變異型)心絞痛、穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛、充血性心臟病、局部缺血、復(fù)發(fā)性局部缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠脈綜合征、外周動(dòng)脈疾病、肺動(dòng)脈高壓和間歇性跛行。
64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中病狀是糖尿病或糖尿病性周?chē)窠?jīng)病。
65.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中病狀導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛、癲癇、偏頭痛、癲癇發(fā)作或癱瘓中的一種或多種。
66.根據(jù)權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)所述的化合物在治療中的用途。`
67.根據(jù)權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療選自一下的一種或多種疾病的藥物中的用途:房性心律失常、室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒張性心力衰竭、收縮性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林茲邁托(變異型)心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛、充血性心臟病、局部缺血、復(fù)發(fā)性局部缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠脈綜合征、外周動(dòng)脈疾病、肺動(dòng)脈高壓和間歇性跛行。
【文檔編號(hào)】C07D413/06GK103857659SQ201280042528
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月1日
【發(fā)明者】布里頓·肯尼斯·科基, 埃爾費(fèi)斯·伊萊恩, 羅伯特·H.·姜, 拉奧·V.·卡拉, 德米特里·庫(kù)爾頓, 李曉芬, 魯本·馬丁內(nèi)斯, 埃里克·Q.·帕克希爾, 濤·佩里, 杰夫·扎布洛基, 錢(qián)德拉塞凱爾·文卡塔拉馬尼, 邁克爾·格勞普, 胡安·格雷羅 申請(qǐng)人:吉利德科學(xué)公司