專(zhuān)利名稱(chēng)：可用作電壓門(mén)控離子通道調(diào)控劑的喹唑啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及可用作離子通道抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾患的方法。

背景技術(shù)：

Na通道是所有可興奮細(xì)胞產(chǎn)生作用電位的核心，例如神經(jīng)元和肌細(xì)胞。它們?cè)诳膳d奮組織中扮演關(guān)鍵角色，包括腦、胃腸道平滑肌、骨骼肌、外周神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和氣道。因此，它們?cè)诙喾N疾病狀態(tài)中扮演關(guān)鍵角色，例如癲癇(參見(jiàn)，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channel blockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)85-91))、疼痛(參見(jiàn)，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)″Sodium channels and pain″Proc Natl Acad Sci USA 96(14)7635-9 and Waxman、S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)″Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof paina review″J Rehabil Res Dev 37(5)517-28)、肌強(qiáng)直(參見(jiàn)，Meola，G.and V.Sansone(2000)″Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies″Neurol Sci 21(5)S953-61 and Mankodi，A.and C.A.Thornton(2002)″Myotonicsyndromes″Curr Opin Neurol 15(5)545-52)、共濟(jì)失調(diào)(參見(jiàn)，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy″Novartis Found Symp 24172-81)、多發(fā)性硬化(參見(jiàn)，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)″Sensory neuron-specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis″Proc Natl Acad Sci USA 97(21)11598-602，and Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)″Expression ofNa(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells″Brain Res 959(2)235-42)、腸易激(參見(jiàn)，Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)″Capsaicinsensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensoryneurons from rat dorsal root ganglia″Am J Physiol 277(6 Pt1)G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)″Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8(SNS/PN3)-null mice″J Neurosci 22(19)8352-6)、尿失禁和內(nèi)臟疼痛(參見(jiàn)，Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)″Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain″J Neurosci21(21)8690-6)，以及一系列精神病學(xué)功能障礙，例如焦慮和抑郁(參見(jiàn)，Hurley、S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mooddisorders″Ann Pharmacother 36(5)860-73)。

電壓-門(mén)控Na通道包含由9種不同的亞型組成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。這些亞型顯示組織特異性定位作用和功能差異(參見(jiàn)，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″Annu Rev Physiol 63871-94)。該基因家族有三種成員(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滯劑TTX所阻滯，證明在這種基因家族內(nèi)存在亞型特異性。突變分析已經(jīng)鑒別谷氨酸387是TTX結(jié)合的決定性殘基(參見(jiàn)，Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)″A single pointmutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity onthe sodium channel II″FEBS Lett 259(1)213-6)。

一般而言，電壓-門(mén)控鈉通道(NaV)負(fù)責(zé)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)可興奮組織作用電位的迅速提升，這傳送編寫(xiě)和編碼正常與異常疼痛感覺(jué)的電信號(hào)。NaV通道的拮抗劑能夠減弱這些疼痛信號(hào)，可用于治療多種疼痛病癥，包括但不限于急性、慢性、炎性和神經(jīng)病性疼痛。已知的NaV拮抗劑、例如TTX、利多卡因(參見(jiàn)，Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemic lidocaine for neuropathic pain relief″Pain 87(1)7-17)、布比卡因、苯妥英(參見(jiàn)，Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinicalevidence″Eur J Pain 6(Suppl A)61-8)、拉莫三嗪(參見(jiàn)，Rozen，T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″Headache 41 Suppl 1S25-32and Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinical evidence″Eur J Pain 6(Suppl A)61-8)和卡馬西平(參見(jiàn)，Backonja，M.M.(2002)″Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″Neurology 59(5 Suppl 2)S14-7)，已經(jīng)顯示可用于減弱人和動(dòng)物模型的疼痛。

在組織損傷或炎癥的存在下形成的痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)一定的疼痛極度敏感)至少在部分程度上反映了支配損傷部位的高閾值主要傳入神經(jīng)元的興奮性增加。電壓敏感性鈉通道活化對(duì)神經(jīng)元作用電位的產(chǎn)生和傳播而言是決定性的。越來(lái)越多的證據(jù)表明，NaV電流的調(diào)控是用于控制神經(jīng)元興奮性的內(nèi)在機(jī)理(參見(jiàn)，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″Annu Rev Physiol 63871-94)。在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)有若干動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)不同的電壓-門(mén)控鈉通道。TTX-耐受性電流對(duì)微摩爾濃度的河豚毒素不敏感，并且與其他電壓-門(mén)控鈉通道相比，表現(xiàn)緩慢的活化與失活動(dòng)力學(xué)和更高的去極化活化閾。TTX-耐受性鈉電流主要受到可能涉及傷害感受的感覺(jué)神經(jīng)元亞群的限制。具體而言，TTX-耐受性鈉電流幾乎僅在細(xì)胞體直徑小的神經(jīng)元中被表達(dá)；引起小直徑的、慢傳導(dǎo)的軸突，并且對(duì)辣椒堿有響應(yīng)。大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明，TTX-耐受性鈉通道在C-纖維上被表達(dá)，在感受脊髓傷害的信息傳遞中發(fā)揮重要作用。

靶向于TTX-耐受性鈉通道獨(dú)特區(qū)域(NaV1.8)的反義寡-脫氧核苷酸的鞘內(nèi)給藥導(dǎo)致PGE2-誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏的顯著減少(參見(jiàn)，Khasar，S.G.，M.S.Gold，等人(1998)″Atetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatorypain in the rat″Neurosci Lett 256(1)17-20)。最近，Wood和同事創(chuàng)建了一種剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在評(píng)估動(dòng)物對(duì)致炎劑角叉菜膠的響應(yīng)的試驗(yàn)中，該突變具有痛覺(jué)缺失效應(yīng)(參見(jiàn)，Akopian，A.N.，V.Souslova，等人(1999)″Thetetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specializedfunction in pain pathways″Nat Neurosci 2(6)541-8)。另外，在這些動(dòng)物中觀察到機(jī)械與溫度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突變體所顯示的痛覺(jué)缺失與關(guān)于TTX-耐受性電流在傷害感受中的角色的觀察結(jié)果是一致的。

免疫組織化學(xué)、就地雜交和體外電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)都已顯示，鈉通道NaV1.8選擇性地定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺(jué)神經(jīng)元(參見(jiàn)，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，等人(1996)″Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons″Nature 379(6562)257-62)。這些神經(jīng)元的主要角色是感受傷害刺激的檢測(cè)和傳遞。反義與免疫組織化學(xué)證據(jù)也支持了NaV1.8在神經(jīng)病性疼痛中的角色(參見(jiàn)，Lai，J.，M.S.Gold，等人(2002)″Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8″Pain 95(1-2)143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，等人(2000)″Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons″Methods Enzymol 314201-13)。NaV1.8蛋白沿著與神經(jīng)損傷相鄰的未損傷C-纖維被增量調(diào)節(jié)。反義處理預(yù)防NaV1.8沿著神經(jīng)的再分布，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病性疼痛。綜合基因-剔除和反義數(shù)據(jù)，支持了NaV1.8在炎性與神經(jīng)病性疼痛的檢測(cè)和傳遞中的角色。

目前有若干種Na通道阻滯劑被用于或者臨床試用于癲癇(參見(jiàn)，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodiumchannel blockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)85-91)；急性(參見(jiàn)，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev3)、慢性(參見(jiàn)，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain″CochraneDatabase Syst Rev 3，and Guay，D.R.(2001)″Adjunctive agentsin the management of chronic pain″Pharmacotherapy 21(9)1070-81)、炎性(參見(jiàn)，Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistantNa+currents and inflammatory hyperalgesia.″Proc Natl Acad SciUSA 96(14)7645-9)與神經(jīng)病性疼痛(參見(jiàn)，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain″Novartis Found Symp 241189-201，andSandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，等人(2002)″Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nervesection″Acta Anaesthesiol Scand 46(10)1261-4)；心律失常(參見(jiàn)，An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)″Lidocaine block ofLQT-3 mutant human Na+channels″Circ Res 79(1)103-8和Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting oflong QT mutant sodium channels″J Clin Invest 99(7)1714-20)；神經(jīng)保護(hù)(參見(jiàn)，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)″Sodiumchannels and therapy of central nervous system diseases″AdvPharmacol 3947-98)和用作麻醉劑(參見(jiàn)，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain.″Novartis Found Symp 241189-201)。

已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種具有臨床意義的動(dòng)物模型，用于大量不同疼痛適應(yīng)癥的鈉通道調(diào)控劑研究。例如，惡性慢性疼痛(參見(jiàn)，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)382-3)；股骨癌癥疼痛(參見(jiàn)，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)382-3)；非惡性慢性骨疼痛(參見(jiàn)，Ciocon，J.O.等人，JAm Geriatr Soc.1994；42(6)593-6)；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參見(jiàn)，Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)11-29)；骨關(guān)節(jié)炎(參見(jiàn)，Guzman，R.E.，等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)619-24)；脊柱狹窄(參見(jiàn)，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods.2001；104(2)191-8)；神經(jīng)病性下背部疼痛(參見(jiàn)，Hines，R.，等人，Pain Med.2002；3(4)361-5；Massie，J.B.，等人，J NeurosciMethods.2004；137(2)283-9)；神經(jīng)病性下背部疼痛(參見(jiàn)，Hines，R.，等人，Pain Med.2002；3(4)361-5；Massie，J.B.，等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)283-9)；肌筋膜疼痛綜合征(參見(jiàn)，Dalpiaz & Dodds，J Pain Palliat Care Pharmacother.2002；16(1)99-104；Sluka K.A.等人，Muscle Nerve.2001；24(1)37-46)；纖維肌痛(參見(jiàn)，Bennet & Tai，Int J Clin Pharmcol Res.1995；15(3)115-9)；顳下頜關(guān)節(jié)疼痛(參見(jiàn)，Ime H.，Ren K.，BrainRes Mol Brain Res.1999；67(1)87-97)；慢性?xún)?nèi)臟疼痛，包括腹部(參見(jiàn)，Al-Chaer，E.D.，等人，Gastroenterology.2000；119(5)1276-85)、骨盆/會(huì)陰(參見(jiàn)，Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)73-6)、胰腺(參見(jiàn)，Vera-Portocarrero，L.B.，等人，Anesthesiology.2003；98(2)474-84)；IBS疼痛(參見(jiàn)，Verne，G.N.，等人，Pain.2003；105(1-2)223-30；La J.H.等人、WorldGastroenterol.2003；9(12)2791-5)；慢性頭痛(參見(jiàn)，Willimas& Stark，Cephalalgia.2003；23(10)963-71)；偏頭痛(參見(jiàn)，Yamamura，H.，等人，J Neurophysiol.1999；81(2)479-93)；緊張性頭痛，包括簇性頭痛(參見(jiàn)，Costa，A.，等人，Cephalalgia.2000；20(2)85-91)；慢性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛(參見(jiàn)，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)218-25；Kim & Chung1992，Pain 50355)；糖尿病性神經(jīng)病(參見(jiàn)，Beidoun A.等人，ClinJ Pain.2004；20(3)174-8；Courteix，C.，等人，Pain.1993；53(1)81-8)；與HIV有關(guān)的神經(jīng)病(參見(jiàn)，Portegies & Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)731-5；Joseph E.K.等人，Pain.2004；107(1-2)147-58；Oh，S.B.，等人，J Neurosci.2001；21(14)5027-35)；三叉神經(jīng)痛(參見(jiàn)，Sato，J.，等人，OralSurg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)18-22；Imamura Y.等人，Exp Brain Res.1997；116(1)97-103)；Charcot-Marie牙神經(jīng)病(參見(jiàn)，Sereda，M.，等人，Neuron.1996；16(5)1049-60)；遺傳性感覺(jué)神經(jīng)病(參見(jiàn)，Lee，M.J.，等人，Hum MolGenet.2003；12(15)1917-25)；外周神經(jīng)損傷(參見(jiàn)，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)218-25；Kim & Chung 1992，Pain50355；Bennett & Xie，1988，Pain 3387；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain 87149；Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；NeurosciLett 11562)；疼痛性神經(jīng)瘤(參見(jiàn)，Nahabedian & Johnson，AnnPlast Surg.2001；46(1)15-22；Devor & Raber，Behav NeuralBiol.1983；37(2)276-83)；異位近側(cè)與遠(yuǎn)側(cè)溢液(參見(jiàn)，Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)119-27)；神經(jīng)根病(參見(jiàn)，Devers& Galer，(參見(jiàn)，Clin J Pain.2000；16(3)205-8；Hayashi N等人，Spine.1998；23(8)877-85)；化療誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛(參見(jiàn)，Aley，K.O.，等人，Neuroscience.1996；73(1)259-65)；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛(參見(jiàn)，Devers &Galer，Clin J Pain.2000；16(3)205-8)；中樞性疼痛(參見(jiàn)，Cahana，A.，等人，Anesth Analg.2004；98(6)1581-4)、脊髓損傷性疼痛(參見(jiàn)，Hains，B.C.，等人，Exp 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不幸地，如上所述，目前用于上述疾病狀態(tài)的鈉通道阻滯劑和鈣通道阻滯劑的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，例如視力模糊、頭暈、惡心和鎮(zhèn)靜，以及更多潛在威脅生命的心律失常和心衰。這類(lèi)不可取的副作用可以通過(guò)使用在其N(xiāo)a通道亞型活性上表現(xiàn)一定程度選擇性的Na通道阻滯劑加以避免。不過(guò)，目前上市的Na通道阻滯劑缺乏這樣的選擇性。也許因?yàn)槿狈@種分子選擇性，目前上市的藥物表現(xiàn)用途-依賴(lài)性阻滯作用，一般在去極化電位下顯示較高的親和性，導(dǎo)致優(yōu)先靶向主動(dòng)燃放的神經(jīng)元，據(jù)信這是現(xiàn)有Na通道阻滯藥的治療窗中的關(guān)鍵因素。盡管每種藥物都具有其自己獨(dú)特的治療行為，不過(guò)目前的Na通道阻滯劑一般都與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和心血管(CV)副作用有關(guān)，包括血壓改變，這經(jīng)常是劑量-限制性的因素。頭暈、鎮(zhèn)靜、惡心、共濟(jì)失調(diào)和精神混亂是一些關(guān)于苯妥英TM、美西律TM和利多卡因TM所觀察到的具體副作用。

也需要開(kāi)發(fā)具有微小或沒(méi)有hERG通道抑制活性的Na通道阻滯劑。hERG(人ether a-go-go相關(guān)基因)編碼參與心臟再極化的鉀離子通道(hERG通道)。例如參見(jiàn)Pearlstein，R.，R.Vaz，等人(2003).″Understanding the Structure-Activity Relationship of theHuman Ether-a-go-go-Related Gene Cardiac K(+)Channel.A Modelfor Bad Behavior.″J Med Chem 46(11)2017-22。與hERG通道的相互作用是一種潛在心臟毒性的指標(biāo)。hERG-阻滯增加心臟QT-間隔延長(zhǎng)和分散。一小組延長(zhǎng)QT間隔的化合物能夠?qū)е率倚岳w顫和心力衰竭。Belardinelli，L.，C.Antzelevitch and M.A.Vos(2003).“Assessing predictors of drug-induced torsade de pointes”.Trends Pharmacol Sci.24(12)619-25；Al-Khatib、S.M.，N.M.LaPointe，等人(2003).″What clinicians should know about theQT interval.″Jama 289(16)2120-7；http://www.fenichel.net/pages/site_map.htm。

也需要開(kāi)發(fā)具有微小或沒(méi)有細(xì)胞色素P450酶家族抑制活性的Na通道阻滯劑。在這種家族內(nèi)，CYP 3A4同工型據(jù)信是存在于肝臟和小腸中的主要同工型。其他關(guān)鍵的同工型包括CYP 2D6、CYP 2C9和CYP 1A2。例如參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利6,514,687，其公開(kāi)內(nèi)容引用在此作為參考。抑制一種或多種同工型的Na通道阻滯劑能夠?qū)е虏豢扇〉母弊饔?，或者在與另一種作用于該同工型的藥物一起給藥時(shí)能夠?qū)е虏豢扇〉乃幬?藥物相互作用。例如參見(jiàn)Davit，B.，等人(1999)，“FDAEvaluations Using In Vitro Metabolism to Predict and InterpretIn Vivo Metabolic Drug-Drug InteractionsImpact on Labeling，”J.Clin.Pharmacol.，39899-910；“Drug Metabolism/DrugInteraction Studies in the Drug Development ProcessStudiesIn Vitro，Dept.of Health and Human Services，U.S.F.D.A(http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)。

也需要開(kāi)發(fā)表現(xiàn)某些Na通道亞型選擇性的Na通道阻滯劑。特別有用的是具有低得可取的NaV1.2活性的化合物。

也需要開(kāi)發(fā)具有低得可取的L-型鈣通道1.2活性的Na通道阻滯劑。CaV1.2鈣通道在平滑肌和紋狀肌中被大量表達(dá)，尤其在心臟、腦和內(nèi)分泌細(xì)胞中。阻滯這些通道可能在治療上是有用的，但是也可能導(dǎo)致顯著的副作用。最顯著的擔(dān)心是心收縮性減退(也就是負(fù)變力效應(yīng))和心臟起博區(qū)電傳導(dǎo)延緩。例如參見(jiàn)Kizer，J.R.，等人，“Epidemiologic Review of the Calcium Channel Blocker Drugs，”Arch.Intern Med.2001；1611145-1158。

也需要具有低得可取的鉀通道1.5(“Kv1.5”，也稱(chēng)KCNA5)活性的Na通道阻滯劑。Kv1.5主要見(jiàn)于人心房細(xì)胞，但是也見(jiàn)于腦。例如參見(jiàn)Gutman，G.A.，等人，“Compendium of Voltage-Gated IonChannelsPotassium Channels，”P(pán)harmacol.Rev.，55583-585(2003)。所不希望的Kv1.5阻滯可能產(chǎn)生驚厥或共濟(jì)失調(diào)。

也需要開(kāi)發(fā)具有改進(jìn)了的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的Na通道阻滯劑，因此更適合于治療目的的體內(nèi)給藥。這類(lèi)性質(zhì)包括水溶性、生物利用度、廓清動(dòng)力學(xué)等。例如參見(jiàn)Shargel，L.，Yu，A.，Ed′s″Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics″，4th Ed.，McGraw-Hill，New York，1999；Yacobi，A.，Skelly，J.P.，Shah，V.P.，Benet，L.Z.，Ed′s.″Integration of Pharmacokinetics，Pharmacodynamics，and Toxicokinetics in Rational DrugDevelopment″，Plenum Press，New York，1993；Lee，J.S.，Obach，R.S.，F(xiàn)isher，M.B.，Ed′s.″Drug Metabolizing Enzymes CytochromeP450 and Other Enzymes in Drug Discovery and Development″，Marcel Dekker，New York，2003；Birkett，D.J.″PharmacokineticsMade Easy″，McGraw-Hill Australia，Roseville，Australia，2002；Katzung，B.G.″Basic & Clinical Pharmacology″，McGraw-Hill，NewYork，2001；Welling，P.G.，Tse，F(xiàn).L.S.，Ed′s.″Pharmacokinetics″，Marcel Dekker，New York，1988；Thomas，G.″Medicinal Chemistry An Introduction″、Wiley & Sons，New York，2000；and Gennaro，A.R.，等人，“RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，”20th Ed.，Lippincott、Williams，& Wilkins(2003)。

滿(mǎn)足一種或多種上述尚未滿(mǎn)足的需要的Na通道阻滯劑將是目前上市的Na通道阻滯劑的非常可取的進(jìn)步，并將大大有益于需要這種療法的患者。
發(fā)明簡(jiǎn)要內(nèi)容
本發(fā)明提供式IA或式IB化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。

這些化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或減輕多種疾病、疾患或病癥或者減輕其嚴(yán)重性，包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾患、精神病學(xué)疾患，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)疾患、神經(jīng)內(nèi)分泌疾患、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛或者癌癥疼痛。
發(fā)明詳細(xì)內(nèi)容
I.本發(fā)明化合物的一般說(shuō)明
本發(fā)明提供式IA或式IB化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中 z是0-3； RYZ是C1-C6脂族基團(tuán)，可選地被w4次獨(dú)立出現(xiàn)的-R14取代，其中w4是0-3； 其中中的至多兩個(gè)亞甲基單元RYZ可選地被-NR-、-O-、-COO、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-取代； x和y各自獨(dú)立地是0-4； W是鹵代基、-ORXY、-CHF2或-CF3； RXY是氫或者選自如下的基團(tuán)
其中 每個(gè)wA、wB、wC和wD獨(dú)立地是0或1； 每個(gè)M獨(dú)立地選自氫、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R7)4、-C1-C12-烷基、-C2-C12-鏈烯基或-R6；其中該烷基或鏈烯基的1至4個(gè)-CH2原子團(tuán)除了鍵合于Z的-CH2以外，可選地被選自如下的雜原子基團(tuán)代替O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、鏈烯基或R6中的任意氫可選地被選自如下的取代基代替氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、-N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、-S(O)2-N(R7)2、-N(R7)-C(O)-R7、-C(O)R7、-S(O)n-R7、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R7)-S(O)2(R7)、鹵代基、-CF3或-NO2； n是0-2； M′是H、-C1-C12-烷基、-C2-C12-鏈烯基或-R6；其中該烷基或鏈烯基的1至4個(gè)-CH2原子團(tuán)可選地被選自如下的雜原子基團(tuán)代替O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、鏈烯基或R6中的任意氫可選地被選自如下的取代基代替氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、-N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、-S(O)2-N(R7)2、-N(R7)-C(O)-R7、-C(O)R7、-S(O)n-R7、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R7)-S(O)2(R7)、鹵代基、-CF3或-NO2； Z是-CH2-、-O-、-S-、-N(R7)2-；或者 若M不存在，則Z是氫、＝O或＝S； Y是P或S，其中若Y是S，則Z不是S； X是O或S； 每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，或者C1-C4脂族基，可選地被至多兩個(gè)Q1取代； 每個(gè)Q1獨(dú)立地選自3-7元飽和、部分飽和或不飽和的碳環(huán)環(huán)系；或者5-7元飽和、部分飽和或不飽和的雜環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子或雜原子基團(tuán)；其中Q1可選地被至多三個(gè)選自如下的取代基取代氧代基、-OH、-O(C1-C4脂族基)、-C1-C4脂族基、-NH2、-NH(C1-C4脂族基)、-N(C1-C4脂族基)2、-N(C1-C4脂族基)-C(O)-C1-C4脂族基、-(C1-C4脂族基)-OH、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C4脂族基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4脂族基)、-C(O)-N(C1-C4脂族基)2、鹵代基或-CF3； R6是5-6元飽和、部分飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，或者8-10元飽和、部分飽和或不飽和的二環(huán)環(huán)系；其中任意所述雜環(huán)環(huán)系含有一個(gè)或多個(gè)選自如下的雜原子O、N、S、S(O)n或N(R7)；其中任意所述環(huán)系可選地含有1至4個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基OH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基或-O-C(O)-C1-C4烷基； R9是C(R7)2、O或N(R7)； 每次出現(xiàn)的R14、R3、R4和R5獨(dú)立地是Q-RX；其中Q是價(jià)鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出現(xiàn)的RX獨(dú)立地選自-R′、鹵素、＝NR′、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；和 每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或者具有至多三個(gè)取代基的C1-C6脂族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地是氫或者C1-C6脂族基團(tuán)；3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中R′具有至多四個(gè)取代基；或者R與R′、兩次出現(xiàn)的R或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子； 其條件是下列化合物排除在外 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯，一鹽酸鹽； 氨基甲酸，[(3S)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羥基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，3-吡啶基甲基酯，三氟乙酸鹽； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-、4-吡啶基甲基酯，三氟乙酸鹽； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯，三氟乙酸鹽； 氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羥基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基酯，三氟乙酸鹽； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基酯。

2.化合物和定義
本發(fā)明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公開(kāi)的種類(lèi)、小類(lèi)和品種作進(jìn)一步闡述。本文所用的下列定義應(yīng)當(dāng)適用，另有指示除外。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素的鑒別按照the PeriodicTable of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry andPhysics，75th Ed。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理參見(jiàn)″OrganicChemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999和″March′s Advanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York2001，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。

如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如上文的一般闡述，或者例如本發(fā)明的確切種類(lèi)、小類(lèi)和品種所述。將理解的是，措辭“可選被取代的”可與措辭“取代或未取代的”互換使用。一般而言，術(shù)語(yǔ)“取代”無(wú)論前面有無(wú)術(shù)語(yǔ)“可選”都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)代替。除非另有指示，可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每一可取代的位置具有取代基，當(dāng)任意給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自指定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本發(fā)明所涵蓋的取代基組合優(yōu)選地是導(dǎo)致穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物生成的那些。本文所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”表示當(dāng)出于本文公開(kāi)的一種或多種目的而受到允許它們的生產(chǎn)、檢測(cè)、優(yōu)選回收、純化和使用的條件處理時(shí)基本上不改變的化合物。在有些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在沒(méi)有水分的存在或其他化學(xué)反應(yīng)性條件下、在40℃或以下的溫度下保持至少一周時(shí)基本上沒(méi)有改變的化合物。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“脂族基”或“脂族基團(tuán)”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，或者表示單環(huán)烴或二環(huán)烴，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是不是芳族的(本文也稱(chēng)之為“碳環(huán)”、“環(huán)脂族”或“環(huán)烷基”)，它具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。除非另有指定，脂族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂族碳原子，在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，“環(huán)脂族”(或者“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)表示單環(huán)C3-8烴或二環(huán)C8-12烴，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是不是芳族的，它具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單一的環(huán)是3-7元環(huán)。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其雜合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜脂族基”表示脂族基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅代替。雜脂族基團(tuán)可以是取代或未取代的，分支或未分支的，環(huán)狀或無(wú)環(huán)的，包括“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”基團(tuán)。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在有些實(shí)施方式中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有三至十四個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。

術(shù)語(yǔ)“雜原子”表示一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”意味著該部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定義的烷基，通過(guò)氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子與主體碳鏈連接。

術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示F、Cl、Br或I。

單獨(dú)或者作為更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語(yǔ)“芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語(yǔ)“芳基”也表示如下所定義的雜芳基環(huán)系。

單獨(dú)或者作為更大部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“雜芳基環(huán)”或術(shù)語(yǔ)“雜芳族”互換使用。

芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基，因而可以是“可選被取代的”。除非上文和本文另有定義，芳基或雜芳基的不飽和碳原子上適合的取代基一般選自鹵素、-Ro、-ORo、-SRo、可選被Ro取代的苯基(Ph)、可選被Ro取代的-O(Ph)、可選被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、可選被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NR℃(O)Ro、-NR℃(S)Ro、-NR℃(O)N(Ro)2、-NR℃(S)N(Ro)2、-NR℃O2Ro、-NRoNR℃(O)Ro、-NRoNR℃(O)N(Ro)2、-NRoNR℃O2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2、-P(O)2Ro、-PO(Ro)2、-OPO(Ro)2、-(CH2)0-2NHC(O)Ro、可選被Ro取代的苯基(Ph)、可選被Ro取代的-O(Ph)、可選被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)或者可選被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；其中每次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro選自氫、可選被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro與每個(gè)Ro基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。

Ro的脂族基團(tuán)上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、OH、O-(C1-4脂族基團(tuán))、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團(tuán))、O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))或鹵代C1-4脂族基團(tuán)，其中Ro的每個(gè)上述C1-4脂族基團(tuán)是未取代的。

脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基，因而可以是“可選被取代的”。除非上文和本文另有定義，脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)的飽和碳原子上適合的取代基選自上面關(guān)于芳基或雜芳基不飽和碳所列舉的那些，并且另外包括下列基團(tuán)＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每個(gè)R*獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)。

除非上文和本文另有定義，非芳族雜環(huán)氮上可選的取代基選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氫、可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、可選被取代的苯基、可選被取代的-O(Ph)、可選被取代的-CH2(Ph)、可選被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可選被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、氮或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R+與每個(gè)R+基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。

R+的脂族基團(tuán)或苯基環(huán)上可選的取代基選自-NH2、-NH(C1-4脂族基團(tuán))、-N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、-OH、-O(C1-4脂族基團(tuán))、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團(tuán))、-O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))或鹵代C1-4脂族基團(tuán)，其中R+的每個(gè)上述C1-4脂族基團(tuán)是未取代的。

術(shù)語(yǔ)“亞烷基鏈(alkylidene)”表示直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，并且具有兩個(gè)與分子其余部分連接的點(diǎn)。

如上所述，在有些實(shí)施方式中，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定義的任意其他變量)與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。

兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定義的任意其他變量)與每一變量所鍵合的原子一起所構(gòu)成的示范性環(huán)包括但不限于下列a)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定義的任意其他變量)鍵合于同一原子，并且與該原子一起構(gòu)成環(huán)，例如N(Ro)2，其中出現(xiàn)的兩個(gè)Ro與氮原子一起構(gòu)成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；和b)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定義的任意其他變量)鍵合于不同原子，并且與這些原子一起構(gòu)成環(huán)，例如其中苯基被兩次出現(xiàn)的ORo取代

這兩次出現(xiàn)的Ro與它們所鍵合的氧原子一起構(gòu)成稠合的6-元含氧環(huán)

將被領(lǐng)會(huì)的是，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定義的任意其他變量)與每一變量所鍵合的原子一起可以構(gòu)成多種其他環(huán)，上述詳細(xì)實(shí)例不打算是限制性的。

除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對(duì)稱(chēng)中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非有相反規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非有相反規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類(lèi)化合物例如可用作生物學(xué)測(cè)定法中的分析工具或探針。

正如本文所使用的，式IA、式IB、式IA-1、式IB-1、式IIA、式IIB、式IIA-1、式IIB-1、式IIIA、式IIIB、式IIIA-1、式IIIB-1和其實(shí)施方式中的喹唑啉環(huán)采用下述編號(hào)系統(tǒng)

3.示范性化合物的說(shuō)明
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式IA或式IB化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中 z是0-3； RYZ是C1-C6脂族基團(tuán)，可選地被w4次獨(dú)立出現(xiàn)的-R14取代，其中w4是0-3； 其中RYZ中的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-NR-、-O-、-COO、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-取代； x和y各自獨(dú)立地是0-4； W是鹵代基、-ORXY、-CHF2或-CF3； RXY是氫或者選自如下的基團(tuán)
其中 每個(gè)wA、wB、wC和wD獨(dú)立地是0或1； 每個(gè)M獨(dú)立地選自氫、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R7)4、-C1-C12-烷基、-C2-C12-鏈烯基或-R6；其中該烷基或鏈烯基的1至4個(gè)-CH2原子團(tuán)除了鍵合于Z的-CH2以外，可選地被選自如下的雜原子基團(tuán)代替O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、鏈烯基或R6中的任意氫可選地被選自如下的取代基代替氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、-N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、-S(O)2-N(R7)2、-N(R7)-C(O)-R7、-C(O)R7、-S(O)n-R7、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R7)-S(O)2(R7)、鹵代基、-CF3或-NO2； n是0-2； M′是H、-C1-C12-烷基、-C2-C12-鏈烯基或-R6；其中該烷基或鏈烯基的1至4個(gè)-CH2原子團(tuán)可選地被選自如下的雜原子基團(tuán)代替O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、鏈烯基或R6中的任意氫可選地被選自如下的取代基代替氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、-N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、-S(O)2-N(R7)2、-N(R7)-C(O)-R7、-C(O)R7、-S(O)n-R7、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R7)-S(O)2(R7)、鹵代基、-CF3或-NO2； Z是-CH2-、-O-、-S-、-N(R7)2-；或者 若M不存在，則Z是氫、＝O或＝S； Y是P或S，其中若Y是S，則Z不是S； X是O或S； 每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，或者C1-C4脂族基，可選地被至多兩個(gè)Q1取代； 每個(gè)Q1獨(dú)立地選自3-7元飽和、部分飽和或不飽和的碳環(huán)環(huán)系；或者5-7元飽和、部分飽和或不飽和的雜環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子或雜原子基團(tuán)；其中Q1可選地被至多三個(gè)選自如下的取代基取代氧代基、-OH、-O(C1-C4脂族基)、-C1-C4脂族基、-NH2、-NH(C1-C4脂族基)、-N(C1-C4脂族基)2、-N(C1-C4脂族基)-C(O)-C1-C4脂族基、-(C1-C4脂族基)-OH、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C4脂族基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4脂族基)、-C(O)-N(C1-C4脂族基)2、鹵代基或-CF3； R6是5-6元飽和、部分飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，或者8-10元飽和、部分飽和或不飽和的二環(huán)環(huán)系；其中任意所述雜環(huán)環(huán)系含有一個(gè)或多個(gè)選自如下的雜原子O、N、S、S(O)n或N(R7)；其中任意所述環(huán)系可選地含有1至4個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基OH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基或-O-C(O)-C1-C4烷基； R9是C(R7)2、O或N(R7)； 每次出現(xiàn)的R14、R3、R4和R5獨(dú)立地是Q-RX；其中Q是價(jià)鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出現(xiàn)的RX獨(dú)立地選自-R′、鹵素、＝NR′、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；和 每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或者具有至多三個(gè)取代基的C1-C6脂族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地是氫或者C1-C6脂族基團(tuán)；3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中R′具有至多四個(gè)取代基；或者R與R′、兩次出現(xiàn)的R或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子； 其條件是下列化合物排除在外 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯，一鹽酸鹽； 氨基甲酸，[(3S)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羥基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，3-吡啶基甲基酯，三氟乙酸鹽； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-、4-吡啶基甲基酯，三氟乙酸鹽； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯，三氟乙酸鹽； 氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羥基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基酯，三氟乙酸鹽； 氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基酯。

在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式IA-1或式IB-1化合物
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中 z是0-3； RYZ′是C1-C6直鏈或支鏈烷基，可選地被w4次獨(dú)立出現(xiàn)的-R14取代，其中w4是0-3； 其中RYZ′中的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-O-取代； x和y各自獨(dú)立地是0-4； W是鹵代基、-ORXY、-CHF2或-CF3； RXY是氫或者選自如下的基團(tuán)
其中 每個(gè)wA、wB、wC和wD獨(dú)立地是0或1； 每個(gè)M獨(dú)立地選自氫、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R7)4、-C1-C12-烷基、-C2-C12-鏈烯基或-R6；其中該烷基或鏈烯基的1至4個(gè)-CH2原子團(tuán)除了鍵合于Z的-CH2以外，可選地被選自如下的雜原子基團(tuán)代替O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、鏈烯基或R6中的任意氫可選地被選自如下的取代基代替氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、-N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、-S(O)2-N(R7)2、-N(R7)-C(O)-R7、-C(O)R7、-S(O)n-R7、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R7)-S(O)2(R7)、鹵代基、-CF3或-NO2； n是0-2； M′是H、-C1-C12-烷基、-C2-C12-鏈烯基或-R6；其中該烷基或鏈烯基的1至4個(gè)-CH2原子團(tuán)可選地被選自如下的雜原子基團(tuán)代替O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、鏈烯基或R6中的任意氫可選地被選自如下的取代基代替氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、-N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、-S(O)2-N(R7)2、-N(R7)-C(O)-R7、-C(O)R7、-S(O)n-R7、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R7)-S(O)2(R7)、鹵代基、-CF3或-NO2； Z是-CH2-、-O-、-S-、-N(R7)2-；或者 若M不存在，則Z是氫、＝O或＝S； Y是P或S，其中若Y是S，則Z不是S； X是O或S； 每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，或者C1-C4脂族基，可選地被至多兩個(gè)Q1取代； 每個(gè)Q1獨(dú)立地選自3-7元飽和、部分飽和或不飽和的碳環(huán)環(huán)系；或者5-7元飽和、部分飽和或不飽和的雜環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)選自如下的雜原子或雜原子基團(tuán)O、N、NH、S、SO或SO2；其中Q1可選地被至多三個(gè)選自如下的取代基取代氧代基、-OH、-O(C1-C4脂族基)、-C1-C4脂族基、-NH2、-NH(C1-C4脂族基)、-N(C1-C4脂族基)2、-N(C1-C4脂族基)-C(O)-C1-C4脂族基、-(C1-C4脂族基)-OH、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C4脂族基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4脂族基)、-C(O)-N(C1-C4脂族基)2、鹵代基或-CF3； R6是5-6元飽和、部分飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，或者8-10元飽和、部分飽和或不飽和的二環(huán)環(huán)系；其中任意所述雜環(huán)環(huán)系含有一個(gè)或多個(gè)選自如下的雜原子O、N、S、S(O)n或N(R7)；其中任意所述環(huán)系可選地含有1至4個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基OH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基或-O-C(O)-C1-C4烷基； R9是C(R7)2、O或N(R7)； 每次出現(xiàn)的R14、R3、R4和R5獨(dú)立地是Q-RX；其中Q是價(jià)鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出現(xiàn)的RX獨(dú)立地選自-R′、鹵素、＝NR′、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；和 每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或者具有至多三個(gè)取代基的C1-C6脂族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地是氫或者C1-C6脂族基團(tuán)；3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中R′具有至多四個(gè)取代基；或者R與R′、兩次出現(xiàn)的R或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。

在一種實(shí)施方式中，R是氫。在另一種實(shí)施方式中，R是C1-C6脂族基。在另一種實(shí)施方式中，R是C1-C6直鏈或支鏈烷基。示范性R包括C1-C6直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。

在一種實(shí)施方式中，R′是氫。在另一種實(shí)施方式中，R′是C1-C6脂族基。

在一種實(shí)施方式中，R′是C1-C6脂族基團(tuán)，可選地被至多3個(gè)選自如下的取代基取代鹵代基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3或-OCHF2，其中所述C1-C6脂族基的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-代替。

在一種實(shí)施方式中，R′是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中R′可選地被至多3個(gè)選自如下的取代基取代鹵代基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-代替。

在一種實(shí)施方式中，R′是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；其中R′可選地被至多3個(gè)選自如下的取代基取代鹵代基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-代替。

在一種實(shí)施方式中，兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中R′可選地被至多3個(gè)選自如下的取代基取代鹵代基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-代替。

在另一種實(shí)施方式中，W是OH。

在另外一種實(shí)施方式中，RXY是

在某些實(shí)施方式中，Y是P，X是O。

在另一種實(shí)施方式中，每個(gè)Z是-O-。

在另外一種實(shí)施方式中，RXY選自

在另外一種實(shí)施方式中，RXY選自

-(L)-賴(lài)氨酸、-PO3Na2、

-(L)-酪氨酸、

-PO3Mg、-PO3(NH4)2、-CH2-OPO3Na2、

-(L)-絲氨酸、-SO3Na2、

-SO3Mg、-SO3(NH4)2、-CH2-OSO3Na2、-CH2-OSO3(NH4)2、


乙酰基、

-(L)-纈氨酸、-(L)-谷氨酸、-(L)-天冬氨酸、-(L)-γ-叔丁基-天冬氨酸、

-(L)-3-吡啶基丙氨酸、-(L)-組氨酸、-CHO、



PO3K2、PO3Ca、PO3-精胺，PO3-(精脒)2或PO3-(甲基葡胺(meglamine))2。

在另外一種實(shí)施方式中，RXY選自

在一種實(shí)施方式中，x是0-2。或者，x是1或2。或者，x是1。

在一種實(shí)施方式中，R3位于喹唑啉環(huán)的6-或7-位。

在另一種實(shí)施方式中，R3選自鹵代基、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。

在一種實(shí)施方式中，R3獨(dú)立地是-Cl、-Br、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(環(huán)丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。

在另一種實(shí)施方式中，每個(gè)R3基團(tuán)獨(dú)立地是鹵素、-CN、可選被取代的C1-C6烷基、-OR′、-N(R′)2、-CON(R′)2或-NRCOR′。

在一種實(shí)施方式中，x是1或2，每個(gè)R3基團(tuán)是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。

在另外一種實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，選自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。

在另外一種實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。

在一種實(shí)施方式中，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-CON(R′)2或-NRCOR′。

在另一種實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，選自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。

在另外一種實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3?；蛘撸瑇是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-CON(R′)2或-NRCOR′。

在一種實(shí)施方式中，y是0-4，R5獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。

在另一種實(shí)施方式中，R5獨(dú)立地是-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH3)2、-OCO(環(huán)戊基)、-COCH3、可選被取代的苯氧基或可選被取代的芐氧基。

在某些實(shí)施方式中，z是0-2。在另一些實(shí)施方式中，z是0，該環(huán)是未取代的。優(yōu)選的R4基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)，各自獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。其他示范性R4基團(tuán)是-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、-CH2環(huán)己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。

在某些實(shí)施方式中，x是0-2。在其他實(shí)施方式中，x是1或2。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3被取代在喹唑啉環(huán)的6-或7-位。當(dāng)喹唑啉環(huán)被取代(x是1-4)時(shí)，R3基團(tuán)是鹵素、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。在其他實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的R3獨(dú)立地是-Cl、-Br、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(環(huán)丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。在其他實(shí)施方式中，x是1或2，每個(gè)R3基團(tuán)獨(dú)立地是鹵素、-CN、可選被取代的C1-C6烷基、-OR′、-N(R′)2、-CON(R′)2或-NRCOR′。在其他實(shí)施方式中，x是1或2，每個(gè)R3基團(tuán)是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-CON(R′)2或-NRCOR′。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-CON(R′)2或-NRCOR′。

在有些實(shí)施方式中，y是0-4，R5基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)，各自獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。

在其他實(shí)施方式中，y是0-4，每次出現(xiàn)的R5獨(dú)立地是-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH3)2、-OCO(環(huán)戊基)、-COCH3、可選被取代的苯氧基或可選被取代的芐氧基。

在另外一種實(shí)施方式中，z是0-4，R4基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)，各自獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。

在其他實(shí)施方式中，z是0-4，R4基團(tuán)各自獨(dú)立地是-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、-CH2環(huán)己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。

就上述化合物而言，在有些實(shí)施方式中，x是0-4，R3基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)，各自獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。

在其他實(shí)施方式中，x是1或2，每次出現(xiàn)的R3獨(dú)立地是-Cl、-Br、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(環(huán)丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。

在其他實(shí)施方式中，x是1或2，每個(gè)R3基團(tuán)獨(dú)立地是鹵素、-CN、可選被取代的C1-C6烷基、-OR′、-N(R′)2、-CON(R′)2或-NRCOR′。

在其他實(shí)施方式中，x是1或2，每個(gè)R3基團(tuán)是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。

在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。

在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。

在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。

在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。

在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-CON(R′)2或-NRCOR′。

在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。

在上述化合物的其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，是-CON(R′)2或-NRCOR′。在其他實(shí)施方式中，x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，是-CON(R′)2或-NRCOR′。

在式IA或式IB的一種實(shí)施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。在式IA或式IB的另一種實(shí)施方式中，RYZ是C1-C6脂族基，其中一個(gè)亞甲基單元被-O-代替。在式IA或式IB的一種實(shí)施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。在式IB的另一種實(shí)施方式中，RYZ是-CH(CH3)2或-CH2CH2OCH3。

在式IA-1的一種實(shí)施方式中，RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。在式IB-1的一種實(shí)施方式中，RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。在式IB-1的另一種實(shí)施方式中，RYZ′是-CH(CH3)2或-CH2OCH3。

在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式IIA或式IIB化合物

在式IIA或式IIB的一種實(shí)施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。在式IIA或式IIB的另一種實(shí)施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。在式IIB的另一種實(shí)施方式中，RYZ是-CH(CH3)2或-CH2CH2OCH3。

在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式IIA-1或式IIB-1化合物

在式IIA-1的一種實(shí)施方式中，RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。在式IIB-1的一種實(shí)施方式中，RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。在式IIB-1的另一種實(shí)施方式中，RYZ′是-CH(CH3)2或-CH2OCH3。

在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式IIIA或式IIIB化合物

在式IIIA或式IIIB的一種實(shí)施方式中，RYZ是C1-C6烷基。在式IIIA或式IIIB的另一種實(shí)施方式中，RYZ是C1-C6烷基，其中一個(gè)亞甲基單元被-O-代替。

在式IIIA或式IIIB的一種實(shí)施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。在式IIIA或式IIIB的另一種實(shí)施方式中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。在式IIIB的另一種實(shí)施方式中，RYZ是-CH(CH3)2或-CH2CH2OCH3。

在式IIIA的一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氫；和 RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。

在式IIIA的另一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氟；和 RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。

在式IIIA的一種實(shí)施方式中 R3是-CH3； R5是氫；和 RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。

在式IIIA的一種實(shí)施方式中 R3是-CH3； R5是氟；和 RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。

在式IIIB的一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氫；和 RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。

在式IIIB的另一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氟；和 RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。

在式IIIB的一種實(shí)施方式中 R3是-CH3； R5是氫；和 RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。

在式IIIB的一種實(shí)施方式中 R3是-CH3； R5是氟；和 RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。

在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式IIIA-1或式IIIB-1化合物

在式IIIA-1或式IIIB-1的一種實(shí)施方式中，R3是C1-C4烷基。在另一種實(shí)施方式中，R3是甲基、乙基、丙基或丁基。

在式IIIA-1或式IIIB-1的另一種實(shí)施方式中，R5是氫或鹵代基。在一種實(shí)施方式中，R5是氫。在另一種實(shí)施方式中，R5是鹵代基。

在式IIIA-1或式IIIB-1的一種實(shí)施方式中，RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。

在式IIIA-1的一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氫或氟；和 RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。

在式IIIA-1的一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氫；和 RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。

在式IIIA-1的另一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氟；和 RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。

在式IIIA-1的一種實(shí)施方式中 R3是-CH3； R5是氫；和 RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。

在式IIIB-1的一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氫或氟；和 RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。

在式IIIB-1的一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氫；和 RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。

在式IIIB-1的另一種實(shí)施方式中 R3是C1-C4烷基； R5是氟；和 RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。

在式IIIB-1的一種實(shí)施方式中 R3是-CH3； R5是氫；和 RYZ′是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。

在式IIIB-1的一種實(shí)施方式中 R3是-CH3； R5是氫；和 RYZ′是-CH(CH3)2或-CH2OCH3。

在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供如下表2所示的化合物。
表2


4.通用合成方法
本發(fā)明化合物一般可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于類(lèi)似化合物的方法加以制備，如下通用流程和制備實(shí)施例所述。

流程A經(jīng)由4-氯喹唑啉的式IA化合物的通用制備

條件a)NH4OH水溶液；b)水合氯醛，HCl，Na2SO4，HONH2*HClc)H2SO4；d)乙酸，H2SO4，H2O2水溶液；e)就酰鹵而言，若X＝Cl、Br或F，則DCM或THF，三乙胺；就羧酸而言，X＝OH，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；f)就酰鹵而言，X＝Cl、Br或F，則Et3N，DMAP，CH2Cl2；就羧酸而言，X＝OH，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；g)NaOH水溶液；h)NaOH水溶液，H2O2水溶液；i)POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯；j)Et3N，CH2Cl2。

流程B經(jīng)由4-氯喹唑啉的式IA化合物的其他制備

條件a)DCM或THF，三乙胺，0℃至室溫；b)去保護(hù)1∶1TFA/DCM，rt，用于Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si等等；c)DCM或THF，三乙胺；d)DCM或THF，三乙胺；e)去保護(hù)1∶1TFA/DCM，rt，用于Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si等等；f)DCM或THF，三乙胺，0℃至室溫。

流程C經(jīng)由2，4-二氯喹唑啉的式IA化合物的通用制備

條件a)AcOH，KOCN；b)POCl3；c)Et3N，DCM；d)Pd(PPh3)4，K2CO3，CH3CN，H2O。

流程D經(jīng)由4-氯喹唑啉的式IB化合物的通用制備

條件a)NH4OH水溶液；b)水合氯醛，HCl，Na2SO4，HONH2*HCl c)H2SO4；d)乙酸，H2SO4，H2O2水溶液；e)就酰鹵而言，若X＝Cl、Br或F，則DCM或THF，三乙胺；就羧酸而言，若X＝OH，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；f)就酰鹵而言，若X＝Cl、Br或F，則Et3N，DMAP，CH2Cl2；就羧酸而言，若X＝OH，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；g)NaOH水溶液；h)NaOH水溶液，H2O2水溶液；i)POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯；j)Et3N，CH2Cl2。

流程E經(jīng)由4-氯喹唑啉的式IB化合物的其他制備


條件a)DCM或THF，三乙胺，0℃至室溫；b)去保護(hù)1∶1TFA/DCM，rt，用于Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si等等；c)DCM或THF，三乙胺；d)DCM或THF，三乙胺，rt或加熱；e)去保護(hù)1∶1TFA/DCM，rt，用于Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si等等；f)DCM或THF，三乙胺，0℃至室溫。

流程F經(jīng)由2，4-二氯喹唑啉的化合物IB的通用制備


條件a)AcOH，KOCN；b)POCl3；c)Et3N，DCM；d)Pd(PPh3)4，K2CO3，CH3CN，H2O。

上述流程A至C也可用于制備式IIA、IIA-1、IIIA和IIIA-1化合物。流程D至F也可用于制備式IIB、IIB-1、IIIB和IIIB-1化合物。

5.化合物的用途、藥學(xué)上可接受的組合物、制劑和給藥
WO 2004/078733公開(kāi)了一類(lèi)涵蓋本發(fā)明化合物的鈉通道阻滯劑。不過(guò)，本發(fā)明化合物表現(xiàn)下述意外的性質(zhì)，這賦予它們?cè)谥委熒细佑杏谩?br>
在一種實(shí)施方式中，某些本發(fā)明化合物可用作改進(jìn)了的鈉通道抑制劑。

在另一種實(shí)施方式中，某些本發(fā)明化合物在抑制一種鈉通道、例如NaV 1.8上具備改進(jìn)了的優(yōu)于一種或多種其他鈉通道的選擇性。特別有用的是具有低得可取的NaV 1.2或NaV 1.5活性的化合物。

在另一種實(shí)施方式中，某些本發(fā)明化合物是改進(jìn)了的NaV 1.8抑制劑。

在另一種實(shí)施方式中，某些本發(fā)明化合物具有改進(jìn)了的水溶性，例如在生理學(xué)相關(guān)的pH下。

在另外一種實(shí)施方式中，某些本發(fā)明化合物具有改進(jìn)了的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)，因此更適合于治療目的的體內(nèi)給藥。這類(lèi)性質(zhì)包括口服生物利用度、廓清動(dòng)力學(xué)、功效等。

在另一種實(shí)施方式中，某些本發(fā)明化合物具有低得可取的hERG通道活性。

在另一種實(shí)施方式中，某些本發(fā)明化合物具有低得可取的細(xì)胞色素P450酶家族關(guān)鍵同工型活性，包括同工酶CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19或CYP2D6。

在另一種實(shí)施方式中，某些本發(fā)明化合物具有低得可取的CaV1.2通道和/或Kv 1.5活性。

因而在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，這些化合物具有一種或多種下列意外的和治療上有益的特性有力的NaV 1.8通道抑制作用，一種鈉通道、例如NaV 1.8優(yōu)于一種或多種其他鈉通道的選擇性，改進(jìn)了的水溶性，改進(jìn)了的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)，低得可取的hERG通道活性，低得可取的細(xì)胞色素P450酶家族關(guān)鍵同工型活性，或者低得可取的L-型CaV 1.2和/或Kv 1.5活性。這類(lèi)特性無(wú)論單獨(dú)還是聯(lián)合存在，都賦予這些化合物更適合于對(duì)人類(lèi)給藥，治療下述各種疾病。

本文所用的措辭“低得可取的活性”表示在評(píng)價(jià)所述化合物對(duì)人類(lèi)給藥的適合性時(shí)，化合物對(duì)于靶/酶的活性水平是足夠低的，以便所述活性將被視為有利的(例如緩和危險(xiǎn)因素)。

這些化合物可用于治療疾病、疾患和病癥，包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾患、精神病學(xué)疾患，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)疾患、神經(jīng)內(nèi)分泌疾患、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征和失禁。因此在本發(fā)明的另一方面，提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意上述化合物，并且可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或媒介物。在某些實(shí)施方式中，這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種附加治療劑。

按照一種實(shí)施方式，本發(fā)明化合物可用于治療選自如下的疾病股骨癌癥疼痛；非惡性慢性骨疼痛；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊柱狹窄；神經(jīng)病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；纖維肌痛；顳下頜關(guān)節(jié)疼痛；慢性?xún)?nèi)臟疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括簇性頭痛；慢性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)?。慌cHIV有關(guān)的神經(jīng)??；三叉神經(jīng)痛；夏-馬二氏牙神經(jīng)?。贿z傳性感覺(jué)神經(jīng)病；外周神經(jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近側(cè)與遠(yuǎn)側(cè)溢液；神經(jīng)根病；化療誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合征；幻覺(jué)疼痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；機(jī)械性下背部疼痛；頸部疼痛；腱炎；損傷/運(yùn)動(dòng)性疼痛；急性?xún)?nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細(xì)胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛；多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；肥胖癥痛；靜脈炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動(dòng)性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活動(dòng)過(guò)度性膀胱、疼痛性膀胱綜合征、間質(zhì)性膀胱炎(IC)和前列腺炎。

在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用于治療下部尿道疾患。例如參見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利公報(bào)No.WO 2004/066990，其內(nèi)容引用在此作為參考。

也將被領(lǐng)會(huì)到，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥學(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、酯、這類(lèi)酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，一旦對(duì)需要的患者給藥即能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動(dòng)物組織接觸，沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)?！八帉W(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意無(wú)毒性鹽或酯鹽，一旦對(duì)接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物”意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是靶通道的抑制劑。

藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無(wú)機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開(kāi)的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類(lèi)季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽(yáng)離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級(jí)烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。

如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開(kāi)了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚(yú)精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類(lèi)；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類(lèi)，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類(lèi)，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類(lèi)，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無(wú)毒的可相容的潤(rùn)滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。

另一方面，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾患、精神病學(xué)疾患，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)疾患、神經(jīng)內(nèi)分泌疾患、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛或癌癥疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包含對(duì)有需要的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些實(shí)施方式中，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對(duì)有需要的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在其他實(shí)施方式中，提供治療神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部疼痛或頸部疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對(duì)有需要的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在其他實(shí)施方式中，提供治療嚴(yán)重的或頑固性疼痛、急性疼痛、手術(shù)后疼痛、背部疼痛或癌癥疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對(duì)有需要的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是就治療一種或多種急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾患、精神病學(xué)疾患，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)疾患、神經(jīng)內(nèi)分泌疾患、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛或癌癥疼痛或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。

根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療一種或多種急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾患、精神病學(xué)疾患，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)疾患、神經(jīng)內(nèi)分泌疾患、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛或癌癥疼痛或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。所需確切的量將因受治療者而異，依賴(lài)于受治療者的種類(lèi)、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式“劑量單元形式”表示物理上離散的藥物單元，對(duì)所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)?。不過(guò)將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴(lài)于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語(yǔ)“患者”表示動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。

本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對(duì)人和其他動(dòng)物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴(lài)于所治療感染的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約1mg/kg至約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。

口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

使用適合的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制劑，例如無(wú)菌可注射的水性或油性懸液。無(wú)菌可注射制備物也可以是在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無(wú)菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。

可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌，例如通過(guò)細(xì)菌截留性濾器過(guò)濾，或者摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無(wú)菌的水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)中。

為了延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無(wú)定形物質(zhì)的液體懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)。化合物的吸收速率取決于它的溶解速率，后者反過(guò)來(lái)又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類(lèi)載體中，實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬?chǔ)庫(kù)形式是這樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)庫(kù)型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來(lái)制備。

直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無(wú)刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們?cè)诃h(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。

口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類(lèi)固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤(rùn)濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤(rùn)劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，和i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。

也可以采用相似類(lèi)型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類(lèi)。也可以采用相似類(lèi)型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。

活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類(lèi)固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類(lèi)劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤(rùn)滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類(lèi)。

本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這類(lèi)劑型可以通過(guò)將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來(lái)制備。也可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過(guò)皮膚的通量?？梢酝ㄟ^(guò)提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制速率。

也將被領(lǐng)會(huì)到，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說(shuō)，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時(shí)、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療劑和/或程序與所要達(dá)到的所需治療效果的可相容性。也將被領(lǐng)會(huì)到，所用療法可以對(duì)同一病癥達(dá)到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時(shí)給藥)，或者它們可以達(dá)到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的其他治療劑被稱(chēng)為“就所治療的疾病或病癥而言是適當(dāng)?shù)摹?。例如，示范性另外的治療劑包括但不限于非?lèi)阿片止痛劑(吲哚類(lèi)，例如依托度酸、消炎痛、舒林酸、托美??；萘基烷酮類(lèi)，例如萘丁美酮；昔康類(lèi)，例如吡羅昔康；對(duì)-氨基酚衍生物，例如對(duì)乙酰氨基酚；丙酸類(lèi)，例如非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生鈉、奧沙普秦；水楊酸類(lèi)，例如阿司匹林、膽堿鎂三水楊酸鹽、二氟尼柳；芬那酸類(lèi)，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑類(lèi)，例如保泰松)；或類(lèi)阿片激動(dòng)劑(麻醉劑)(例如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左嗎啡、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛)。另外，可以利用無(wú)藥止痛方法與一種或多種本發(fā)明化合物的給藥相結(jié)合。例如，還可以利用麻醉學(xué)(脊柱內(nèi)輸注、神經(jīng)阻滯)、神經(jīng)外科學(xué)(CNS途徑的神經(jīng)松解術(shù))、神經(jīng)刺激性(經(jīng)皮電神經(jīng)刺激、脊柱刺激)、物理性(物理療法、矯正裝置、透熱法)或心理學(xué)(認(rèn)知方法-催眠、生物反饋或行為方法)方法。另外適當(dāng)?shù)闹委焺┗蚍椒ㄒ话忝枋鲈赥he Merck Manual，Seventeenth Edition，Ed.Mark H.Beersand Robert Berkow，Merck Research Laboratories，1999和美國(guó)食品與藥品管理局網(wǎng)站www.fda.gov中，其全部?jī)?nèi)容引用在此作為參考。

附加治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過(guò)在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，附加治療劑在目前所公開(kāi)的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50％至100％。

本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、支架和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括涂覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類(lèi)與小類(lèi)中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類(lèi)與小類(lèi)中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國(guó)專(zhuān)利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。

本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或患者中抑制NaV1.8活性，該方法包含對(duì)患者給予或者使所述生物樣品接觸本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物樣品”非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。

在生物樣品中抑制NaV1.8活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類(lèi)目的的實(shí)例包括但不限于鈉離子通道在生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；和新型鈉離子通道抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。

為了可以更充分地理解本文所述發(fā)明，提供下列實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅供闡述目的，不被解釋為以任意方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例
可以用于利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般方法制備式IA、IB、IIA、IIB、IIIA和IIIB化合物的試劑、溶劑等和它們的縮寫(xiě)包括但不限于如下 THF四氫呋喃 DMFN，N-二甲基甲酰胺 EtOAc乙酸乙酯 DCM或CH2Cl2亞甲基氯 DMSO二甲基亞砜 CH3CN乙腈 Et3N三乙胺 DIPEA二異丙基乙基胺 TFA三氟乙酸 HOBt1-羥基苯并三唑水合物 EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 4-DMAP4-二甲氨基吡啶 K2CO3碳酸鉀 Na2CO3碳酸鈉 Li2CO3碳酸鋰 Cs2CO3碳酸銫 NaHCO3碳酸氫鈉 NaOH氫氧化鈉 KOH氫氧化鉀 LiOH氫氧化鋰
通用LC/MS方法
利用PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson215自動(dòng)進(jìn)樣器，Gilson 819注射模塊，3.0ml/min流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis檢測(cè)器，Cedex 75ELSD檢測(cè)器獲取LC/MS數(shù)據(jù)。

實(shí)施例1
(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物1)。


N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺。


將6-氟-2-茴香酸(110g，0.70mol)歷經(jīng)15分鐘分批加入到亞硫酰氯(230ml，3.2mol)、甲苯(200ml)與DMF(1ml)的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶液蒸發(fā)至干，滴加到冰浴冷卻的2-氨基-4-甲基芐腈(92.5g，0.70mol)的吡啶(200ml)溶液中。加液漏斗用少量乙腈洗滌。將所得混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜，隨后倒入2L冰水中。將所得漿液劇烈攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集所生成的固體，用水洗滌兩次。將濾餅溶于2L二氯甲烷，該溶液用1N HCl水溶液(400ml)和飽和NaCl水溶液(400ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，得到N-(2-氰基-5-甲基苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(186g，93％)，為褐色固體。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ9.09(s，1H)，8.58(s，1H)，7.59-7.42(m，2H)，7.09-7.02(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，4.11(s，3H)，2.57(s，3H)ppm。

2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。


向N-(2-氰基-5-甲基苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(31.5g，111mmol)的乙醇(626ml)懸液加入6M NaOH水溶液(205ml)。10分鐘后加入30％H2O2水溶液(60ml)，形成漿液。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)18h，冷卻至室溫。加入NaOH(22.2g，0.56mol)和30％H2O2水溶液(26ml)，將反應(yīng)加熱至回流達(dá)6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入30％H2O2水溶液(45ml)，將反應(yīng)加熱至回流達(dá)18h。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入NaOH(10g，0.25mol)和30％H2O2水溶液(70ml)，將反應(yīng)加熱至回流達(dá)6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，倒在冰(800ml)上。加入濃HCl溶液調(diào)節(jié)pH至3-4，過(guò)濾所沉淀的灰白色固體，用水洗滌(3x40ml)。在真空下干燥固體，得到2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(28g，89％)。

4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉。


在N2氣氛下，將2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20g，70.35mmol)懸浮在苯(300ml)中，繼之以加入N，N-二甲基苯胺(26.8ml，211.05mmol)，然后是POCl3(13.11ml，140.7mmol)。將反應(yīng)在回流下加熱，1.5h后觀察到產(chǎn)物生成的完成。冷卻至室溫后，將混合物緩慢倒在1升冰上。然后將溶液用CH2Cl2稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH至7。分配各層，分離，用CH2Cl2萃取。合并所有有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮至深色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用75％CH2Cl2/25％己烷洗脫，得到4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉，為黃色固體(18.82g，88％)。LC/MSm/z 302.9(M+H)+@3.28min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.42-7.40(m，1H)，6.86-6.84(m，2H)，3.81(s，3H)，2.64(s，3H)ppm。

2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚。


在N2氣氛下，將4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉(7.0g，23.12mmol)溶于CH2Cl2(110ml)，利用干冰/丙酮浴冷卻至-50℃內(nèi)部溫度。經(jīng)由加液漏斗滴加1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(115.6ml，115.6mmol)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度在-50℃。使反應(yīng)混合物升溫至0℃，1.5h后反應(yīng)完全。然后緩慢用飽和NaHCO3水溶液淬滅至pH7。在CH2Cl2與H2O之間分配后，分離混合物，水層用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮至褐色固體。經(jīng)由硅膠色譜純化，用75％CH2Cl2/25％己烷溶液洗脫，得到2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚，為黃色固體(4.37g，66％)。LC/MSm/z 289.1(M+H)+@3.71min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-芐基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。


在N2氣氛下，將2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(1.4g，4.85mmol)的無(wú)水CH2Cl2(15mL)溶液在冰浴中冷卻。逐份加入(R)-芐基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.81g，5.82mmol)，繼之以加入三乙胺(2.0mL，14.55mmol)。使反應(yīng)升溫至RT，攪拌1.5h。使混合物在CH2Cl2與H2O之間分配，分離各層，水相用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0-20％EtOAc在CH2Cl2與己烷1∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-芐基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(2.1g，92％)。LC/MSm/z 473.3(M+H)+@2.51min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚。


在N2氣氛下，將Pd/C(10％重量，210mg)加入到(R)-芐基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(2.1g，4.44mmol)的MeOH(60mL)溶液中。在含有反應(yīng)混合物的燒瓶中用N2凈化2次和排空該氣氛后，將反應(yīng)在H2氣氛下攪拌16h。由于反應(yīng)不完全，加入另外的200mg Pd/C，將反應(yīng)攪拌另外4h。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾混合物(150mL)，使用1.8mL MeOH洗脫，在減壓下濃縮濾液，得到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚，為黃色固體(1.4g，93％)。LC/MSm/z 339.1(M+H)+at 1.05min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物1)。


方法A.在0℃下，將氯甲酸2-甲氧基乙基酯(15μL，0.13mmol)加入到攪拌著的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)與DMF(0.8mL)的混合物中。使反應(yīng)升溫至RT后，經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物1)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 441.5(M+H)+at 2.04min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B.向(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(200mg，0.59mmol)與THF(6mL)的混合物加入三乙胺(165μL，1.18mmol)，形成澄清的溶液。將混合物冷卻至-50℃外部溫度，滴加氯甲酸2-甲氧基乙基酯(65μL)與THF(65μL)的1∶1混合物。完全加入后，將反應(yīng)用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0-10％EtOAc在己烷與CH2Cl21∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物1)(130mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝6.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.33(m，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(m，1H)，4.22(m，1H)，4.04(m，5H)，3.84(m，1H)，3.48(t，J＝4.6Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.52(s，3H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)ppm.LC/MSm/z441.5(M+H)+@2.10min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物1的HCl鹽)。


將2.0M HCl的乙醚溶液(0.15mL)加入到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(130mg，0.3mmol)的CH2Cl2(2mL)與乙醚(10mL)溶液中。加入乙醚(10mL)后，有沉淀生成，過(guò)濾，干燥。將產(chǎn)物溶于MeOH，在減壓下干燥，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物1的HCl鹽)，為固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(m，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(t，J＝9.0Hz，1H)，4.29(m，3H)，3.77-3.36(m，5H)，3.23(s，3H)，3.06(m，1H)，2.56(s，3H)，2.23(s，1H)，2.06(s，1H)ppm.LC/MSm/z 441.3(M+H)+@2.11min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例2
(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。


N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺。


向攪拌著的4-甲基-2-氨基芐腈(100g，0.75mol)的800mLCH2Cl2溶液加入三乙胺(77.4g，0.76mol)和二甲氨基吡啶(4.62g，0.037mol)。將溶液冷卻至0-5℃，歷經(jīng)1h加入鄰-茴香酰氯(129g，0.75mol)，同時(shí)維持反應(yīng)溫度在0-5℃。然后將反應(yīng)在30-40℃下攪拌3h。加入水(400mL)，將混合物攪拌15分鐘。分離有機(jī)層，水溶液用CH2Cl2(600mL)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到固體殘余物，向其加入800mL己烷。攪拌該漿液，過(guò)濾，得到N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，為黃色粉末(180g，90％)。mp 147-149℃.1H NMR(CDCl3)δ2.429(s，3H)，4.2(s，3H)，6.8-7.2(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)，8.2-8.4(d，1H)，8.6(s，1H)，10.8(b s，1H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ22.68，55.7，99，111.27，116.7，120.3，121.1，124.15，131.7，132.25，133.67，141.32，141.1，157.2，163.M/z(obs.，[m+H]+)＝268。

2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。


在N2氣氛下，向機(jī)械攪拌著的N-(2-氰基-5-甲基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(180g，0.67mol)的1.8L乙醇懸液加入6N氫氧化鈉溶液(310g，1.25L水)。向上述混合物緩慢加入30％過(guò)氧化氫(350ml，3.64mol)。然后將溶液緩慢加熱至80℃，維持在該溫度達(dá)4h。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物以除去乙醇，得到懸液，用冰冷的水(1.8L)淬滅，用乙酸酸化至pH 5-6，得到固體殘余物。將固體過(guò)濾，用水洗滌，然后溶于5.5L CH2Cl2，用水洗滌(2x18L)。水層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑，得到淺黃色固體(100g，54％)。mp165-170℃.1HNMR(CDCl3)δ2.429(s，3H)，4.2(s，3)，6.8-7.2(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)，8.2-8.4(d，1H)，8.6(s，1H)，10.8(bs，1H)ppm；13CNMR(CDCl3)δ 21.68，55.6，111.3，118.2，119.6，121.1，125.7，127.14，127.64，130.96，132.56，144.9，149.06，150.42，157.25，161.52.M/z(obs.，[m+H]+)＝268。

4-氯-2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉。


向機(jī)械攪拌著的2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(100g，0.37mol)的1L甲苯懸液加入二異丙基乙胺(100ml)，繼之以磷酰氯(69g，0.45mol)。然后將反應(yīng)加熱至80℃達(dá)4h。在減壓下蒸餾反應(yīng)混合物以除去甲苯，將所得殘余物溶于2.2L CH2Cl2。加入冰水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8-9，同時(shí)維持溫度低于20℃。分離所得有機(jī)層，水溶液用CH2Cl2萃取，然后合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾。將粗產(chǎn)物溶于2∶1CH2Cl2/己烷，使溶液穿過(guò)硅膠(2.5kg，60-120目)，繼之以用2∶1CH2Cl2/己烷洗滌二氧化硅床，直至洗脫產(chǎn)物。收集純的級(jí)分，合并，在減壓下除去溶劑。加入己烷(500ml)，將混合物攪拌，過(guò)濾，得到4-氯-2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉，為白色至灰白色固體(77g，72％)。mp 161-164℃.1H NMR(CDCl3)δ2.6(s，3H)，3.9(s，3H)，6.9-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，2H)，7.7-8(d，2H)，8.2(d，1H)ppm；M/z(obs.，[m+H]+)＝285。

2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚。


在氮?dú)夥障?，將三溴化硼的二氯甲烷溶?1M，900mL，900mmol)滴加到冷卻(-30--40℃)的4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉(93.2g，328mmol)的二氯甲烷(2L)溶液中。使所得混合物在約四小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，緩慢倒在4L飽和NaHCO3水溶液中。繼續(xù)攪拌直至不再產(chǎn)生更多的CO2。分離各層，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)至干，收率90g。殘余物經(jīng)過(guò)短二氧化硅柱過(guò)濾，以二氯甲烷作為洗脫劑。收率57.9g(65％)2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(1H-NMR，LC-MS＞90％純度)。發(fā)現(xiàn)唯一存在的雜質(zhì)是相應(yīng)的溴代喹唑啉(LC-MS，M+實(shí)驗(yàn)值＝271[M+1]；315，317[M-Cl+Br]，Br-同位素圖)。

(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。


在室溫下，向2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(551mg，2.03mmol)的2.5mL DMF溶液先后加入(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(740mg，3.9mmol)和三乙胺(567μL，4.0mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌12h。將反應(yīng)混合物用水(10mL)和CH2Cl2(10mL)稀釋。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)由硅膠色譜純化，用25％-85％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(694mg，81％)。LC/MSm/z421(M+H)+@2.79min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例3
(R)-乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物2)。


(R)-1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。


向冷卻(0-5℃)的(3R)-(+)-3-Boc-氨基吡咯烷(12.0g，65mmol)與三乙胺(19mL，129mmol)的DMF(100mL)溶液加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(17.4g，64mmol)的CH2Cl2(500mL)與DMF(100mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)后，加入水(900mL)。水層用二氯甲烷萃取(3x300mL)，合并有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液(300mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)至干。在室溫下將黃色殘余物(21g)用100mL甲醇處理。過(guò)濾收集固體，用甲醇洗滌，得到(R)-1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(15.1g，55％)，為黃色固體。

2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚。


在室溫下，將叔丁基(R)-1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(15.1g，36mmol)用三氟乙酸(50mL)的二氯甲烷(100mL)溶液處理約三小時(shí)。蒸發(fā)溶液至干，殘余物用甲苯(100mL)汽提。向殘余物加入10％碳酸鈉水溶液(300mL)、CH2Cl2(400mL)和甲醇(100mL)(加入甲醇是因?yàn)?-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚不太溶于純的CH2Cl2)，繼續(xù)攪拌直至全部固體溶解。分離各層，水層用CH2Cl2(400mL)與甲醇(100mL)的混合物萃取。合并有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液(200mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，得到2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(11.0g，95％)，為黃色固體，純度98+％。

(R)-乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物2)。


方法A在-50℃下，將氯甲酸乙基酯(12μL，0.12mmol)迅速加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(40mg，0.12mmol)與三乙胺(34μL，0.24mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。使反應(yīng)歷經(jīng)1h升溫至RT。經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物2)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z393.3(M+H)+@2.04min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B.在N2氣氛和RT下，將三乙胺(174μL，1.25mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.62mmol)的THF(6.0mL)溶液中。冷卻混合物至-55℃后，緩慢加入氯甲酸乙基酯(59μL/600μL THF，0.62mmol)，使反應(yīng)歷經(jīng)30分鐘升溫至RT。將混合物用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0-20％EtOAc在CH2Cl2與己烷1∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物2)(210mg，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59-7.58(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.27-4.12(m，3H)，4.04-3.98(m，3H)，3.87-3.86(m，1H)，2.50(s，3H)，2.26-2.18(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)ppm.LC/MSm/z393.3(M+H)+@2.31min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物2的HCl鹽)。


在N2氣氛下，將1.0M HCl的乙醚溶液(0.53mL，0.53mmol)滴加到(R)-乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(208mg，0.53mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液中。攪拌反應(yīng)達(dá)10分鐘后，加入乙醚(30mL)，有沉淀生成，過(guò)濾，干燥，得到(R)-乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物2的HCl鹽)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.23(m，2H)，7.78(s，1H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，4.29-4.13(m，4H)，4.03-3.94(m，3H)，2.54(s，3H)，2.27-2.22(m，1H)，2.08-2.06(m，1H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.LC/MSm/z 393.3(M+H)+@2.36min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例4
(R)-丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物3)。


(R)-丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物3)。


在-50℃下，將氯甲酸正丙基酯(14μL，0.12mmol)迅速加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(40mg，0.12mmol)與三乙胺(34μL，0.24mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。使反應(yīng)歷經(jīng)1h升溫至RT。經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物3)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z407.5(M+H)+@2.42min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例5
(R)-新戊基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物4)。


(E)-N-(4-氟苯基)-2-(肟基)乙酰胺。


將4-氟苯胺(58.2g，0.50mol)緩慢加入到10％HCl水溶液中。將該懸液加入到水合氯醛(95g，0.55mol)與硫酸鈉(0.5kg)在750ml水中的混合物中，同時(shí)機(jī)械攪拌。加入鹽酸羥胺(116g，1.63mol)的水(250ml)溶液，將所得漿液在100℃下加熱。達(dá)到該溫度后，立即除去加熱套，冷卻溶液至室溫。過(guò)濾收集所生成的沉淀，用水洗滌(2x300ml)，在60℃真空烘箱中干燥。收率78.2g N-(4-氟苯基)-2-肟基乙酰胺，為灰白色固體。

5-氟二氫吲哚-2，3-二酮。


將濃硫酸(200ml)在50℃下加熱，緩慢加入N-(4-氟苯基)-2-肟基乙酰胺。將黑色溶液小心地在90℃下加熱。在該溫度下，略加冷卻是必要的，以保持溫度在90℃。當(dāng)不再有熱量形成時(shí)，將反應(yīng)混合物在90℃下加熱另外半小時(shí)。將深紅色溶液冷卻至室溫，倒在3L冰水和1L乙酸乙酯上，同時(shí)劇烈攪拌。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取(1x1L，1x0.5L)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。收率35.3g(52％)深紅色固體，5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮。

2-氨基-5-氟苯甲酰胺。


將5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(35.3g，213mmol)在乙酸(300ml)、1ml濃硫酸和22ml 35％過(guò)氧化氫水溶液中、在70℃下加熱。保持溶液在該溫度下達(dá)一個(gè)半小時(shí)，在此期間反應(yīng)混合物中有固體生成。冷卻至室溫后，過(guò)濾收集該固體，用水洗滌三次。將濕的固體懸浮在150ml水中，加入40ml 25％氨水溶液。將該混合物在室溫下攪拌3天。過(guò)濾收集所生成的固體，用水洗滌兩次。使固體與甲苯共沸蒸餾進(jìn)行干燥(3x100ml)，得到2-氨基-5-氟苯甲酰胺(9.5g)。合并濾液，用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。合并萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，得到2-氨基-5-氟苯甲酰胺(3.5g)，為灰白色固體。合并兩個(gè)級(jí)分，用于下一反應(yīng)步驟。

6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。


將鄰-茴香酰氯(15.7g，92mmol)滴加到在冰浴中冷卻的2-氨基-5-氟苯甲酰胺(13.0g，84mmol)與三乙胺(16ml，110mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中。立即有沉淀開(kāi)始生成。繼續(xù)在室溫下攪拌溶液達(dá)5小時(shí)。過(guò)濾收集所生成的沉淀，用二乙醚洗滌兩次，在50℃真空中干燥。將經(jīng)過(guò)干燥的固體懸浮在2N氫氧化鈉水溶液(250ml)中，在回流下加熱，直至得到澄清的溶液(3小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾。用濃HCl水溶液酸化濾液至pH＜1。過(guò)濾收集所生成的沉淀，用水洗滌兩次，用甲醇洗滌兩次，用二乙醚洗滌兩次。在45℃烘箱中干燥固體，得到6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(18.2g，80％)，為白色固體。

4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉。


將6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(14.0g，52mmol)、N，N-二甲基苯胺(6.6ml，52mmol)與磷酰氯(4.8ml，52mmol)的苯(100ml)懸液在回流下加熱，直至得到澄清的深色溶液(1小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下縮小體積。將黑色油性殘余物倒在300g冰上。加入二氯甲烷(600ml)，同時(shí)劇烈攪拌，全程保持溫度低于5℃。監(jiān)測(cè)pH，加入1N氫氧化鈉水溶液，直至pH為10-11。將混合物在低于5℃的溫度下攪拌一小時(shí)，加入1N氫氧化鈉水溶液保持pH在10-11之間。分離各層，有機(jī)層用冰冷的1N氫氧化鈉水溶液洗滌(2x200ml)。向有機(jī)層加入庚烷(300ml)。將該混合物通過(guò)短硅膠塞過(guò)濾，用二氯甲烷/庚烷(2∶1)洗脫。合并所有含有產(chǎn)物的級(jí)分，蒸發(fā)至干。將殘余物用庚烷研制，得到4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-喹唑啉(11.5g，76％)，為白色固體。

2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚。


將4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉(3.0g，10.3mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液冷卻至-78℃。然后滴加1M BBr3(51.95ml，59.95mmol)。將反應(yīng)升溫至室溫，用NaHCO3淬滅，用CH2Cl2萃取兩次。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，用5-20％CH2Cl2的己烷溶液洗脫，得到2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(1.61g，57％)。LC/MSm/z 275.1(M+H)+@3.8min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-芐基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。


將(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸芐基酯草酸鹽(oxalate)(1.35g，4.38mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液滴加到2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(1.0g，3.6mmol)與三乙胺(1.22mL，8.76mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。攪拌混合物達(dá)2h后，用H2O淬滅反應(yīng)，分離各層，水層用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)由硅膠色譜純化，使用5-10％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脫，得到(R)-芐基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.37g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.37(m，6H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，5.17(m，2H)，4.51(s，1H)，4.25(m，1H)，4.10(m，2H)，3.91(m，1H)，2.37(m，1H)，2.12(m，1H).LC/MSm/z 459.5(M+H)+@2.80min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚。


在N2氣氛下，將Pd/C(10％重量，140mg)加入到(R)-芐基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.37g，5.3mmol)的MeOH(10mL)溶液中。在含有反應(yīng)混合物的燒瓶中用N2凈化兩次和排空該氣氛后，將反應(yīng)在H2氣氛下攪拌過(guò)夜。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾混合物，在減壓下濃縮濾液，得到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(940mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(m，1H)，7.73(m，2H)，7.40(m，1H)，7.28(m，1H)，6.94(m，1H)，6.85(m，1H)，4.15(m，2H)，3.99(m，1H)，3.77(m，1H)，3.68(m，1H)，2.20(m，1H)，1.86(m，1H)ppm.LC/MSm/z 325.3(M+H)+@1.68min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-新戊基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物4)。


在-40℃下，將氯甲酸新戊基酯(12mg，0.08mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)與三乙胺(22μL，0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。使反應(yīng)歷經(jīng)1h升溫至RT。經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-新戊基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物4)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 439.5(M+H)+@2.87min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例6
(R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物5)。


(R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物5)。

方法A。


在室溫下，向(R)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.54g，3.67mmol)加入10mL1∶1TFA∶CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30min，用10mL飽和NaHCO3和15mL CH2Cl2稀釋。過(guò)濾所得乳液，分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，得到(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚。LC/MSm/z 321.2(M+H)+@1.91min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
在0℃下，向(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(52.3mg，0.16mmol)的500μL DMF溶液先后加入異丁基氯甲酸酯(21.4mg，0.16mmol)和23μL三乙胺。將反應(yīng)混合物攪拌25min，用水和CH2Cl2稀釋。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到油，經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物5)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 421(M+H)+@2.83min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B。


在N2氣氛下，將三乙胺(0.35mL，2.5mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.40g，1.25mmol)的DMF(6.0mL)溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃外部溫度，滴加氯甲酸異丁基酯(180μL，1.38mmol)。將反應(yīng)在-20℃下攪拌10分鐘，在RT下攪拌15分鐘。將混合物用H2O淬滅，在CH2Cl2與H2O之間分配，水層再用CH2Cl2萃取一次。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，經(jīng)由硅膠色譜純化，使用6％EtOAc在己烷與CH2Cl21∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物5)(306mg，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(m，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.35(m，2H)，6.92(m，2H)，4.06(m，5H)，3.75(d，J＝4.4Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.23(m，1H)，2.03(m，1H)，1.83(m，1H)，0.87(d，J＝6.5Hz，6H)ppm.LC/MSm/z 421.3(M+H)+@2.54min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物5的HCl鹽)。


在N2氣氛下，將無(wú)水乙醚(12mL)加入到(R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(306mg，0.73mmol)的溶液中。歷經(jīng)45秒鐘加入2.0M HCl的乙醚溶液(0.365mL，0.73mmol)，之后有沉淀生成。將反應(yīng)攪拌另外10分鐘，然后真空過(guò)濾得到固體，在高真空下干燥，得到(R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物5的HCl鹽)(300mg，90％)。1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(m，1H)，7.75(s，1H)，7.53(m，2H)，7.08(m，2H)，4.00(m，7H)，2.54(s，3H)，2.27(m，1H)，2.01(m，1H)，1.82(m，1H)，0.87(d，J＝6.5Hz，6H)ppm.LC/MSm/z 421.0(M+H)+@2.54min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯硫酸鹽(化合物5的H2SO4鹽)。


將0.5M H2SO4的乙腈溶液(2.38mL)加入到((R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(0.5g，1.19mmol)的無(wú)水THF(2.0mL)溶液中，將反應(yīng)在RT下攪拌2h。將所生成的膠狀白色漿液過(guò)濾，用THF洗滌，在真空下干燥，得到(R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯硫酸鹽，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，4.40-4.02(m，4H)，3.98(d，J＝9.0Hz，1H)，3.84-3.75(m，2H)，2.54(s，3H)，2.27-2.22(m，1H)，2.10-2.08(m，1H)，1.98-1.79(m，1H)，0.88(d，J＝6.4Hz，6H)ppm.LC/MSm/z 421.1(M+H)+@2.71min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例7
(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯(化合物6)。


(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。


在0℃下，向2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(300mg，1.1mmol)的1.8ml CH2Cl2溶液加入(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(246mg，1.32mmol)的1.8mL CH2Cl2溶液，繼之以三乙胺(184μL，1.32mmol)。攪拌反應(yīng)混合物，溫度歷經(jīng)16h從0℃升至室溫。將反應(yīng)混合物用10mL CH2Cl2和10mL水稀釋?zhuān)蛛x有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)由硅膠色譜純化，使用10-100％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(352mg，70％)。LC/MSm/z 421(M+H)+@2.84min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯(化合物6)。


在室溫下，向(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(174mg，0.41mmol)加入1.4mL1∶1TFA∶CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30min，用10mL飽和NaHCO3和10mL CH2Cl2稀釋。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，得到(S)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚。LC/MSm/z 321.2(M+H)+@1.89min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，用于下一步。
在0℃下，向(S)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(50mg，0.16mmol)的600μL DMF溶液先后加入氯甲酸(2-甲氧基-乙基)酯(21.6mg，0.16mmol)和三乙胺(26μL，0.19mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌25min，用水和CH2Cl2稀釋。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到油，經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯(化合物6)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 423.3(M+H)+@2.54min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例8
(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸異丁基酯(化合物7)。


(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸異丁基酯(化合物7)。


在-50℃下，向(S)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(48mg，0.15mmol)的600μL CH2Cl2溶液先后加入氯甲酸異丁基酯(20mg，0.15mmol)和三乙胺(21μL，0.15mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌15min，用飽和NaHCO3和CH2Cl2稀釋。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到油，經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-{1-[2-(2-羥基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸異丁基酯(化合物7)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 421(M+H)+@2.83min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例9
(R)-異丁基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物8)。


(R)-異丁基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物8)。

在0℃下，將異丁基氯甲酸酯(17μL，0.13mmol)加入到攪拌著的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)與DMF(0.8mL)的混合物中。使反應(yīng)升溫至RT后，將混合物用飽和NaHCO3和CH2Cl2稀釋。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到油，經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-異丁基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物8)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 439.5(M+H)+@2.41min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例10
(R)-新戊基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物9)。


(R)-新戊基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物9)。


方法A.在-50℃下，將氯甲酸新戊基酯(19μL，0.12mmol)迅速加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(40mg，0.12mmol)與三乙胺(34μL，0.24mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。使反應(yīng)歷經(jīng)1h升溫至RT。經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-新戊基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物9)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 435.5(M+H)+@2.69min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B.在RT下，將三乙胺(260μL，1.86mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(300mg，0.93mmol)的THF(6mL)溶液中，將反應(yīng)冷卻至-60℃外部溫度。歷經(jīng)5分鐘滴加氯甲酸新戊基酯(132μL/1.0mL THF，0.89mmol)。一旦氯甲酸酯的加入完全，使反應(yīng)混合物升溫至RT，用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0-10％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脫，得到(R)-新戊基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物9)(345mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44-8.42(m，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(d，J＝0.5Hz，2H)，7.38-7.32(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.28-4.19(m，3H)，4.12-4.01(m，1H)，3.89(d，J＝9.0Hz，1H)，3.71-3.64(m，2H)，2.49(s，3H)，2.25-2.20(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，0.89(s，9H)ppm.LC/MSm/z435.5(M+H)+@2.73min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-新戊基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物9的HCl鹽)。


向(R)-新戊基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(343mg，0.79mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液加入2.0M HCl的乙醚溶液(0.395mL，0.79mmol)。加入乙醚(12mL)后，有沉淀生成，將混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾固體，在真空下干燥，得到(R)-新戊基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物9的HCl鹽)(325mg，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(t，J＝8.5Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.61(d，J＝5.4Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.09-7.01(m，2H)，4.29(d，J＝4.8Hz，2H)，4.14-3.82(m，3H)，3.72-3.62(m，2H，由于水導(dǎo)致寬峰)，2.53(s，3H)，2.25(d，J＝5.7Hz，1H)，2.08(d，J＝5.3Hz，1H)，0.89(s，9H)ppm.LC/MSm/z 435.5(M+H)+@2.66min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例11
(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物10)。


(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物10)。


方法A.在0℃下，將氯甲酸乙基酯(12μL，0.13mmol)加入到攪拌著的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)與DMF(0.8mL)的混合物中。使反應(yīng)升溫至RT后，經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物10)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 411.3(M+H)+@2.15min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B.在RT下，將二異丙基乙基胺(130μL，0.74mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(125mg，0.37mmol)的THF(10mL)溶液中，將反應(yīng)冷卻至-40℃。歷經(jīng)10分鐘滴加氯甲酸乙基酯(33μL/0.33mL THF，0.34mmol)。氯甲酸酯的加入完全后，使反應(yīng)混合物升溫至RT，用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0-10％EtOAc在己烷與CH2Cl21∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物10)(130mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58-7.57(m，2H)，7.38-7.29(m，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.25-4.21(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，4.07-3.97(m，3H)，3.84-3.82(m，1H)，2.52(s，3H)，2.24-2.16(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)ppm.LC/MSm/z411.3(M+H)+@2.24min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物10的HCl鹽)。


向(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(129mg，0.31mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入2.0M HCl的乙醚溶液(0.155mL)。加入乙醚(28mL)后，有沉淀生成，將混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾固體，在高真空下干燥，得到(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物10的HCl鹽)(140mg，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.47(q，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(t，J＝9.1Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.03-3.98(m，4H)，3.38-3.36(m，1H，由于水導(dǎo)致寬峰)，2.56(s，3H)，2.23(s，1H)，2.04(s，1H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)ppm.LC/MSm/z 411.1(M+H)+@2.25min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例12
(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物11)。


(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物11)。


方法A.在0℃下，將氯甲酸新戊基酯(19μL，0.13mmol)加入到攪拌著的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)與DMF(0.8mL)的混合物中。使反應(yīng)升溫至RT后，經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物11)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 453.3(M+H)+@2.53min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B.在RT下，將二異丙基乙基胺(273μL，1.57mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(266mg，0.79mmol)的THF(15mL)溶液中，將反應(yīng)冷卻至-60℃。歷經(jīng)10分鐘滴加氯甲酸新戊基酯(116μL/2.0mL THF，0.79mmol)。氯甲酸酯的加入完全后，使反應(yīng)混合物升溫至RT，用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0-10％EtOAc在己烷與CH2Cl21∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物11)(340mg，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.47(q，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(t，J＝9.2Hz，1H)，4.28-3.99(m，5H)，3.71-3.64(m，2H)，2.56(s，3H)，2.23-2.14(m，1H)，2.07-1.92(m，1H)，0.89(s，9H)ppm.LC/MSm/z 453.5(M+H)+@2.66min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物11的HCl鹽)。


向(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(224mg，0.49mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入2.0M HCl的乙醚溶液(0.24mL，0.49mmol)。加入乙醚(20mL)后，有沉淀生成，過(guò)濾，在真空下干燥，得到(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物13的HCl鹽)(225mg，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).LC/MSm/z453.3(M+H)+@2.73min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例13
(R)-異丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物12)。


(R)-異丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物12)。


方法A.在-50℃下，將氯甲酸異丙基酯(17μL，0.12mmol)迅速加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(40mg，0.12mmol)與三乙胺(34μL，0.24mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。使反應(yīng)歷經(jīng)1h升溫至RT。經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-異丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物12)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 407.7(M+H)+@2.42min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B.在RT和N2氣氛下，將三乙胺(23mL，0.31mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)的THF(1.5mL)溶液中，將反應(yīng)冷卻至-70℃。加入1.0M氯甲酸異丙基酯的甲苯溶液(133μL，0.15mmol)，使混合物升溫至RT。將反應(yīng)用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)萃取液，用H2O洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0-20％EtOAc在CH2Cl2與己烷1∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-異丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物12)(23mg，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.52(d，J＝5.9Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.81-4.74(m，1H)，4.25-4.11(m，3H)，4.06-4.01(m，1H)，3.85(dd，J＝11.1，3.5Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.25-2.17(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.20-1.15(m，6H)ppm.LC/MSm/z407.5(M+H)+@2.44min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-異丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物12的HCl鹽)。


在N2氣氛下，將2.0M HCl的乙醚溶液(0.30mL，0.60mmol)加入到(R)-異丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(246mg，0.6mmol)在CH2Cl2(10mL)與MeOH(1mL)混合物中的溶液中。加入乙醚(15mL)后，有沉淀生成，將混合物攪拌另外20分鐘。真空過(guò)濾收集固體，干燥，得到(R)-異丙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物12的HCl鹽)(215mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，4.77-4.71(m，1H)，4.25-4.12(m，4H)，3.93-3.91(m，1H)，2.50(s，3H)，2.25-2.23(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)，1.16-1.12(m，6H)ppm.LC/MSm/z407.5(M+H)+@2.43min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例14
(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物13)。


(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物13)。


方法A.在0℃下，將氯甲酸丙基酯(15μL，0.13mmol)加入到攪拌著的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)與DMF(0.8mL)的混合物中。使反應(yīng)升溫至RT后，經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物13)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z425.1(M+H)+@2.29min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B.在RT下，將二異丙基乙基胺(174μL，1mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(170mg，0.5mmol)的THF(12mL)溶液中，將反應(yīng)冷卻至-60℃。歷經(jīng)10分鐘滴加氯甲酸丙基酯(55μL/0.55mL THF，0.5mmol)。氯甲酸酯的加入完全后，使反應(yīng)混合物升溫至RT，用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0-10％EtOAc在己烷與CH2Cl21∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物13)(196mg，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.34(m，2H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(m，1H)，4.03(m，7H)，2.50(s，3H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)，1.55(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)ppm.LC/MSm/z425.5(M+H)+@2.38min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物的HCl鹽13)。


向(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(195mg，0.46mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入2.0M HCl的乙醚溶液(0.23mL，0.46mmol)。加入乙醚(20mL)后，有沉淀生成，將混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾固體，在真空下干燥，得到(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物13的HCl鹽)(130mg，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.63-7.58(m，3H)，7.47(q，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(t，J＝9.3Hz，3H)，4.26(s，1H)，3.93-3.91(m，4H)，2.56(s，3H)，2.23(s，1H)，2.05(s，1H)，1.58-1.53(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.LC/MSm/z425.5(M+H)+@2.40min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例15
(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物14)。


(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物14)。


方法A.在-40℃下，將氯甲酸2-甲氧基乙基酯(11mg，0.08mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)與三乙胺(21μL，0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。氯甲酸酯的加入完全后，使反應(yīng)緩慢升溫至RT。經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物14)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 423.5(M+H)+@2.17min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B.在RT下，將三乙胺(260mL，1.87mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(300mg，0.94mmol)在THF(9mL)中的混合物中。將混合物冷卻至-70℃外部溫度，滴加氯甲酸2-甲氧基乙基酯(0.1mL，0.89mmol)。一旦氯甲酸酯的加入完全，將反應(yīng)用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取三次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用2-10％EtOAc在CH2Cl2與己烷1∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物14)(205mg，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43-8.41(m，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.38-7.32(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.25-4.01(m，6H)，3.88-3.85(m，1H)，3.49-3.47(m，2H)，3.23(s，3H)，2.49(s，3H)，2.26-2.17(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)ppm.LC/MSm/z423.3(M+H)+@2.20min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物14的HCl鹽)。


在N2氣氛下，將乙醚(5mL)加入到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(200mg，0.47mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中。加入2.0M HCl的乙醚溶液(0.236mL，0.47mmol)，之后有沉淀生成。加入乙醚(5mL)后，將混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾固體，在真空下干燥，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羥基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物14的HCl鹽)(160mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.24(m，2H)，7.82(s，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.29-3.95(m，7H、該區(qū)域水峰)，3.50-3.47(m，2H)，3.23(s，3H)，2.54(s，3H)，2.26-2.23(m，1H)，2.08-2.07(m，1H)ppm.LC/MSm/z423.3(M+H)+@2.22min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例16
(R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物15)。


(R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物15)。


方法A.在-40℃下，將氯甲酸異丁基酯(11mg，0.08mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)與三乙胺(22μL，0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。使反應(yīng)歷經(jīng)1h升溫至RT。經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物15)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 425.3(M+H)+@2.75min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

方法B.在-70℃下，將三乙胺(215μL，1.54mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.77mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中，繼之以滴加異丁基氯甲酸酯(100μL，0.77mmol)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，升溫至RT。將混合物用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用2.5-10％EtOAc在CH2Cl2與己烷1∶1混合物中的溶液洗脫，得到(R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物15)(195mg，60％)。1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ8.43(m，1H)，8.01(m，1H)，7.90(m，1H)，7.76(m，1H)，7.58(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(m，1H)，6.93(m，2H)，4.07(m，5H)，3.75(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(m，1H)，2.03(m，1H)，1.83(m，1H)，0.88(d，J＝6.5Hz，6H)ppm.LC/MSm/z425.3(M+H)+@2.77min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物15的HCl鹽)。


將2.0M HCl的乙醚溶液(0.225mL，0.45mmol)加入到(R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(191mg，0.45mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。加入更多的CH2Cl2(3mL)以便攪拌。攪拌反應(yīng)達(dá)20分鐘后，加入乙醚(12mL)，繼續(xù)攪拌10分鐘。過(guò)濾所生成的沉淀，在真空下干燥，得到(R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物15的HCl鹽)(定量收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(m，1H)，8.06(m，2H)，7.87(m，1H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.02(m，2H)，3.91(m，7H)，2.23(m，1H)，2.06(m，1H)，1.83(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)ppm.LC/MSm/z425.1(M+H)+@2.78min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例17
(R)-異丙基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物16)。


(R)-異丙基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物16)。


在-40℃下，將氯甲酸異丙基酯(9mg，0.08mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)與三乙胺(22μL，0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。使反應(yīng)歷經(jīng)1h升溫至RT。經(jīng)由反相HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-異丙基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物16)，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z411.5(M+H)+@2.75min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

實(shí)施例18
(R)-異丁基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物17)。


2，4-二氯-7-甲基喹唑啉。


在裝有回流冷凝器和氯化鈣防護(hù)管的燒瓶中，向7-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(233g，1.32mol)的磷酰氯(500mL，5.23mol)懸液加入25mL N，N-二甲基苯胺。氣體的產(chǎn)生停止(約半小時(shí))后，將混合物加熱至回流過(guò)夜。將深色溶液冷卻至室溫，緩慢倒在4L冰水上。通過(guò)向劇烈攪拌著的冰水混合物緩慢加入溶液和加入更多的冰，小心地保持溫度低于5℃。冷的懸液用二氯甲烷萃取(2x1L)。將深色有機(jī)溶液用水和飽和NaCl水溶液(0.5L)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾。通過(guò)硅膠柱過(guò)濾有機(jī)層。收集兩個(gè)級(jí)分，濃縮至原始體積的一半，向每一級(jí)分加入0.5L庚烷。繼續(xù)蒸發(fā)直至有晶體開(kāi)始生成。將混合物冷卻至5℃，過(guò)濾收集所生成的固體，得到兩個(gè)級(jí)分的2，4-二氯-7-甲基-喹唑啉123g(44％)灰白色產(chǎn)物和79g(28％)黃色產(chǎn)物。

(R)-叔丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯

在N2氣氛下，將2，4-二氯-7-甲基喹唑啉(2.0g，9.4mmol)懸浮在40mL二氯甲烷中，冷卻至0℃。將(R)-叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.75g，9.4mmol)溶于10mL二氯甲烷與Et3N的溶液(2.62mL，18.8mmol)，滴加到上述反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)升溫至RT，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)用水淬滅，用DCM萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0％-10％EtOAc的DCM溶液洗脫，得到(R)-叔丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(2.82g，83％收率)。LC/MSm/z 363.1(M+H)+@3.26min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-胺。


向(R)-叔丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.17g，3.22mmol)的50mL二氯甲烷溶液分批加入10mL三氟乙酸。將反應(yīng)在RT下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于20mL二氯甲烷，冷卻至0℃，用1M NaOH淬滅直至堿性。在CH2Cl2與H2O之間分配后，分離混合物，水層用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0％-10％EtOAc的DCM溶液洗脫，得到(R)-1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-胺(800mg，94％收率)。LC/MSm/z 262.9(M+H)+@0.79min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-異丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯

將(R)-1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-胺(100mg，0.38mmol)的2mL二氯甲烷溶液冷卻至-30℃。向其中加入Et3N，繼之以滴加氯甲酸異丁基酯。反應(yīng)在5分鐘后完全。將反應(yīng)用水淬滅，分離各層，水層用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0％-10％EtOAc的DCM溶液洗脫，得到(R)-異丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(90mg，66％收率)。LC/MSm/z 363.3(M+H)+@2.74min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

1-溴-2-二氟甲基-苯

將2-溴苯甲醛(55.5g，300mmol)與三氟化(二乙氨基)硫(75.0g，467mmol)的250ml二氯甲烷溶液在氮?dú)夥障禄亓鬟^(guò)夜。將冷卻了的溶液倒入0.5L15％NaHCO3水溶液中，攪拌直至不再有CO2產(chǎn)生。分離各層，水層用250ml二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用250ml 5％NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)真空蒸餾純化，收集在62-63℃和12m巴下沸騰的級(jí)分，得到1-溴-2-二氟甲基-苯(42.6g，69％)，為淺黃色油。

2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷

在-78℃和氮?dú)夥障?，?-溴-2-二氟甲基-苯(19.8g，95.7mmol)的無(wú)水THF(200ml)溶液緩慢加入2.5M n-BuLi己烷溶液(42ml，105mmol)。加入完全后，將所得深色溶液在-78℃下攪拌另外一小時(shí)。隨后加入2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(25ml，123mmol)，使溶液緩慢升溫至室溫。在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜后，將溶液倒入400ml水中。加入乙酸乙酯(300ml)，分離各層。水層用乙酸乙酯萃取兩次(分別為150ml和50ml)，合并有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)至干。所得褐色的油(21g)在3x10-3mbar和90-95℃下經(jīng)過(guò)球-對(duì)-球(bulb-to-bulb)蒸餾純化，得到2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷(14.4g，59％)，為微黃色油。

(R)-異丁基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物17)。


將(R)-異丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.14mmol)、2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷(42mg，0.17mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(10mg，0.01mmol)、K2CO3(38mg，0.28mmol)與水(0.05mL)的乙腈(0.5mL)溶液用微波輻射在150℃下加熱15分鐘。過(guò)濾反應(yīng)混合物，利用制備型HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-異丁基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z455.5(M+H)+@2.58min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-新戊基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物18)

(R)-新戊基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯

將(R)-1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-胺(100mg，0.38mmol)的2mL THF溶液冷卻至-30℃。向其中加入Et3N，繼之以滴加氯甲酸新戊基酯(53μL，0.38mmol)。反應(yīng)在5分鐘后完全。將反應(yīng)用水淬滅，分離各層，水層用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。經(jīng)由硅膠色譜純化，使用0％-10％EtOAc的DCM溶液洗脫，得到(R)-新戊基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(100mg，70％收率)。LC/MSm/z 377.5(M+H)+@2.90min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

(R)-新戊基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物18)。


將(R)-新戊基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.13mmol)、2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷(42mg，0.17mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(9.7mg，0.01mmol)、K2CO3(37mg，0.28mmol)與水(0.05mL)的乙腈(0.5mL)溶液用微波輻射在150℃下加熱15分鐘。過(guò)濾反應(yīng)混合物，利用制備型HPLC純化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-新戊基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，為T(mén)FA鹽。LC/MSm/z 468.54(M+H)+@2.69min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

下表3給出了本發(fā)明示范性化合物的分析數(shù)據(jù)?！癛T”表示保留時(shí)間，以分鐘計(jì)。
表3
方法
(A)Micromass MUX LCT 4通道LC/MS，Waters 60F泵，Gilson 215 4探針自動(dòng)進(jìn)樣器，Gilson 849注射模塊，1.5ml/min/柱流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱(50x4.60mm)，Waters MUX UV-2488UV檢測(cè)器，Cedex 75 ELSD檢測(cè)器。

(B)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson 215自動(dòng)進(jìn)樣器，Gilson 819注射模塊，3.0ml/min流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，PhenomenexLuna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis檢測(cè)器，Cedex 75 ELSD檢測(cè)器。

(C)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson 215自動(dòng)進(jìn)樣器，Gilson 819注射模塊，3.0ml/min流速，40-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，PhenomenexLuna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis檢測(cè)器，Cedex 75 ELSD檢測(cè)器。

檢測(cè)和測(cè)量化合物NaV抑制性質(zhì)的測(cè)定法
A)測(cè)定化合物NaV抑制性質(zhì)的光學(xué)方法
本發(fā)明化合物可用作電壓-門(mén)控的鈉離子通道的拮抗劑。如下評(píng)估供試化合物的拮抗劑性質(zhì)。將表達(dá)有關(guān)NaV的細(xì)胞置于微量滴定板中。溫育期后，將細(xì)胞用對(duì)跨膜電位敏感的熒光染劑染色。向微量滴定板加入供試化合物。用化學(xué)或電手段刺激細(xì)胞，激發(fā)未阻滯通道的NaV依賴(lài)性膜電位變化，用跨膜電位-敏感性染劑檢測(cè)和測(cè)量。拮抗劑被檢測(cè)為響應(yīng)于刺激的膜電位降低。光學(xué)膜電位測(cè)定法采用電壓-敏感性FRET傳感器，如Gonzalez和Tsien所述(參見(jiàn)，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescenceresonance energy transfer in single ceils″Biophys J 69(4)1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improvedindicators of cell membrane potential that use fluorescenceresonance energy transfer″Chem Biol 4(4)269-77)，與測(cè)量熒光變化的儀器聯(lián)用，例如電壓/離子探針讀數(shù)器(VIPR

)(參見(jiàn)，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays andinstrumentation for screening ion-channel targets″Drug DiscovToday 4(9)431-439)。

B)利用化學(xué)刺激的VIPR

光學(xué)膜電位測(cè)定方法
細(xì)胞處理和染劑加載
在VIPR測(cè)定前24小時(shí)，將內(nèi)源性表達(dá)NaV1.2型電壓-門(mén)控NaV的CHO細(xì)胞接種在96孔聚賴(lài)氨酸涂覆的平板中，每孔60,000個(gè)細(xì)胞。按類(lèi)似方式在表達(dá)有關(guān)NaV的細(xì)胞系中進(jìn)行其他亞型。
1)在測(cè)定當(dāng)天，抽吸培養(yǎng)基，將細(xì)胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗滌兩次。
2)如下制備15μM CC2-DMPE溶液將5mM香豆素儲(chǔ)備溶液與10％Pluronic 127按1∶1混合，然后將混合物溶于適當(dāng)體積的BS#2。
3)從96孔平板中除去浴溶液后，向細(xì)胞加載80μL CC2-DMPE溶液。在室溫下，將平板在暗處溫育30分鐘。
4)在細(xì)胞被香豆素染色的同時(shí)，制備15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，該溶液還應(yīng)當(dāng)含有0.75mM ABSCl和30μL藜蘆定(從10mM EtOH儲(chǔ)備液制備，Sigma#V-5754)。
5)30分鐘后，除去CC2-DMPE，將細(xì)胞用225μL BS#2洗滌兩次。同上，殘留體積應(yīng)為40μL。
6)除去浴溶液后，向細(xì)胞加載80μL DiSBAC2(3)溶液，然后從加藥平板向每孔加入供試化合物的DMSO溶液，以達(dá)到所需供試濃度，充分混合。小孔中的體積應(yīng)為大約121μL。然后將細(xì)胞溫育20-30分鐘。
7)一旦溫育完成，即可利用鈉回加方案在VIPR

上測(cè)定細(xì)胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依賴(lài)性去極化。使用200μL丁卡因作為NaV通道阻滯的拮抗劑陽(yáng)性對(duì)照。

VIPR

數(shù)據(jù)的分析
分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測(cè)量的經(jīng)過(guò)正?；谋尘翱鄢l(fā)射強(qiáng)度比例表示。然后從每一測(cè)定通道中扣除背景強(qiáng)度。背景強(qiáng)度是這樣獲得的，在相同的時(shí)間階段測(cè)量經(jīng)過(guò)相同處理的測(cè)定小孔的發(fā)射強(qiáng)度，其中沒(méi)有細(xì)胞存在。作為時(shí)間函數(shù)的響應(yīng)然后以利用下式所得比例表示

通過(guò)計(jì)算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進(jìn)一步還原數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點(diǎn)期間的平均比值。然后計(jì)算對(duì)刺激的響應(yīng)R＝Rf/Ri。就Na+回加分析時(shí)間窗而言，基線(xiàn)為2-7秒，在15-24秒對(duì)最終響應(yīng)取樣。

對(duì)照響應(yīng)是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物的存在下(陽(yáng)性對(duì)照)，例如丁卡因，和在沒(méi)有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對(duì)照)進(jìn)行測(cè)定。如上計(jì)算對(duì)陰性(N)和陽(yáng)性(P)對(duì)照的響應(yīng)?；衔镛卓箘┗钚訟被定義為 其中R是供試化合物的響應(yīng)比。
溶液[mM] 浴溶液#1NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH7.4(NaOH) 浴溶液#2TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4(KOH)(最終K濃度～5mM) CC2-DMPE制備成5mM DMSO儲(chǔ)備溶液，貯存在-20℃下 DiSBAC6(3)制備成5mM DMSO儲(chǔ)備溶液，貯存在-20℃下 ABSC1制備成200mM蒸餾水儲(chǔ)備溶液，貯存在室溫下
細(xì)胞培養(yǎng)
使CHO細(xì)胞生長(zhǎng)在DMEM(Dulbecco氏改性Eagle培養(yǎng)基；GibcoBRL#10569-010)中，其中補(bǔ)充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL#16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-鏈霉素；GibcoBRL#15140-122)。使細(xì)胞生長(zhǎng)在經(jīng)過(guò)排氣的帶蓋燒瓶中，在90％濕度和10％CO2中生長(zhǎng)至100％融合。它們通常受胰蛋白酶作用分裂為1∶10或1∶20，這依賴(lài)于計(jì)劃的需要，在下一次分裂之前生長(zhǎng)2-3天。

C)利用電刺激的V PR

光學(xué)膜電位測(cè)定方法
下面是如何利用光學(xué)膜電位法#2測(cè)量NaV1.8抑制活性的實(shí)例。按類(lèi)似方式在表達(dá)有關(guān)NaV的細(xì)胞系中進(jìn)行其他亞型。

將穩(wěn)定表達(dá)NaV1.8的HEK293細(xì)胞平板接種在96孔微量滴定板中。適當(dāng)?shù)臏赜诤?，如下將?xì)胞用電壓-敏感性染劑CC2-DMPE/DiSBAC6(3)染色。

試劑 100mg/ml Pluronic F-127(Sigma#P 2443)，無(wú)水DMSO 5mM DiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)，無(wú)水DMSO 5mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，無(wú)水DMSO 5mMβ-環(huán)糊精 浴溶液#1(見(jiàn)上文) 200mM Aurora ABSC1
加載方案
2X CC2-DMPE/DiSBAC6(3)＝8μM CC2-DMPE/8μM DiSBAC6(3)使10mM CC2-DMPE和DiSBAC6(3)與等體積10％pluronic渦旋，繼之以在所需量浴溶液#1中渦旋。每一細(xì)胞平板將需要5ml 2XCC2-DMPE/DiSBAC6(3)。向含有經(jīng)過(guò)洗滌的細(xì)胞的小孔加入50μL 2XCC2-DMPE/DiSBAC6(3)，導(dǎo)致兩種染劑最終染色濃度為4μM。在RT下，將細(xì)胞在暗處染色30分鐘。

2X ABSC1＝1mM ABSC1向50ml圓錐形管加入所需量的200mM ABSC1，與1μL 10％pluronic混合，就每ml所要制備的溶液而言，一起渦旋。然后加入浴溶液#1制成2X溶液。最后加入ABSC1。

將2X ABSC1溶液用于溶劑化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的藥物濃度。再次洗滌經(jīng)過(guò)染色的平板，殘留體積為50μL。加入50μL/孔的2X ABSC1。在RT下，在暗處染色30分鐘。

所用電刺激儀器和方法如離子通道測(cè)定方法PCT/US01/21652和Nat Biotech 2006，24(4)，439-446，所述，兩篇文獻(xiàn)引用在此作為參考。儀器包含微量滴定平板處理器、用于激發(fā)香豆素染劑同時(shí)記錄香豆素和oxonol發(fā)射的光學(xué)系統(tǒng)、波形發(fā)生器、電流或電壓控制的放大器、和用于在小孔中插入電極的裝置。在整合計(jì)算機(jī)的控制下，該儀器對(duì)微量滴定板小孔內(nèi)的細(xì)胞執(zhí)行經(jīng)過(guò)用戶(hù)編程的電刺激方案。

試劑 測(cè)定緩沖液#1＝浴溶液#1 Pluronic儲(chǔ)備液(1000X)100mg/ml pluronic 127，無(wú)水DMSOOxonol儲(chǔ)備液(3333X)5mM DiSBAC6(3)，無(wú)水DMSO香豆素儲(chǔ)備液(1000X)5mM CC2-DMPE，無(wú)水DMSOABSC1儲(chǔ)備液(400X)200mM ABSC1，水
測(cè)定方案 1.向每一待測(cè)定的小孔插入或使用電極。
2.利用電流控制的放大器遞送刺激波脈沖達(dá)3秒。進(jìn)行2秒鐘的刺激前記錄，以獲得未受刺激的強(qiáng)度。進(jìn)行5秒鐘的刺激后記錄，以檢查松弛為靜息狀態(tài)。

數(shù)據(jù)分析
分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測(cè)量的經(jīng)過(guò)歸一化的背景扣除發(fā)射強(qiáng)度比例表示。然后從每一測(cè)定通道中扣除背景強(qiáng)度。背景強(qiáng)度是這樣獲得的，在相同的時(shí)間階段測(cè)量經(jīng)過(guò)相同處理的測(cè)定小孔的發(fā)射強(qiáng)度，其中沒(méi)有細(xì)胞存在。作為時(shí)間函數(shù)的響應(yīng)然后以利用下式所得比例表示

通過(guò)計(jì)算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進(jìn)一步還原數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點(diǎn)期間的平均比值。然后計(jì)算對(duì)刺激的響應(yīng)R＝Rf/Ri。

對(duì)照響應(yīng)是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物的存在下(陽(yáng)性對(duì)照)，例如丁卡因，和在沒(méi)有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對(duì)照)進(jìn)行測(cè)定。如上計(jì)算對(duì)陰性(N)和陽(yáng)性(P)對(duì)照的響應(yīng)?；衔镛卓箘┗钚訟被定義為 其中R是供試化合物的響應(yīng)比。

供試化合物NaV活性和抑制作用的電生理測(cè)定法
利用片鉗電生理學(xué)評(píng)估鈉通道阻滯劑對(duì)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的功效和選擇性。從背根神經(jīng)節(jié)分離大鼠神經(jīng)元，在NGF(50ng/ml)的存在下供養(yǎng)2至10天(培養(yǎng)基由NeurobasalA組成，補(bǔ)充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鑒別小直徑神經(jīng)元(傷害感受器，直徑8-12μm)，用連接放大器的細(xì)尖玻璃電極(Axon Instruments)探查。維持細(xì)胞在-60mV下，利用“電壓鉗”模式評(píng)估化合物IC50。另外，利用“電流鉗”模式測(cè)試化合物在阻滯響應(yīng)于電流注射的動(dòng)作電位產(chǎn)生中的功效。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有助于定義化合物的功效行為。

DRG神經(jīng)元中的電壓鉗測(cè)定法
利用片鉗技術(shù)的全細(xì)胞變體記錄來(lái)自DRG體的TTX-耐受性鈉電流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸鹽玻璃電極(WPI；電阻3-4MΩ)在室溫下(～22℃)進(jìn)行記錄。建立全細(xì)胞構(gòu)造后，在開(kāi)始記錄前花費(fèi)大約15分鐘使吸移管溶液在細(xì)胞內(nèi)平衡。在2-5kHz之間低通過(guò)濾電流，在10kHz下數(shù)字化取樣。補(bǔ)償60-70％的系列抗性，在實(shí)驗(yàn)期間連續(xù)監(jiān)測(cè)。在細(xì)胞內(nèi)吸移管溶液與外部記錄溶液之間的液體接界電位(-7mV)沒(méi)有算入數(shù)據(jù)分析。利用重力驅(qū)動(dòng)的快速灌注系統(tǒng)(SF-77；Warner Instruments)向細(xì)胞施用供試溶液。

劑量-響應(yīng)關(guān)系是這樣測(cè)定的，按照電壓鉗模式，使細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)特異性維持電位反復(fù)去極化為+10mV的供試電位，每60秒一次。在進(jìn)行下一供試濃度之前允許阻滯效應(yīng)達(dá)到平臺(tái)值。

溶液 細(xì)胞內(nèi)溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm. 細(xì)胞外溶液(mM)NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25x10-3)。

化合物NaV通道抑制活性的電流鉗測(cè)定法
利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst.)在全細(xì)胞構(gòu)造中向細(xì)胞施用電流鉗。向硅硼酸鹽吸移管(4-5MOhm)填充(mM)150葡萄糖酸鉀、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl2(用KOH緩沖至pH7.34)。細(xì)胞浴(mM)140NaCl、3KCl、1MgCl2、1CaCl2和10Hepes。在密封形成之前吸移管電位為零；液體接界電位在獲取期間沒(méi)有校正。在室溫下進(jìn)行記錄。

遵照這些方法，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物具備所需的電壓門(mén)控鈉通道活性和選擇性。

檢測(cè)和測(cè)量化合物L(fēng)-型CaV 1.2抑制性質(zhì)的測(cè)定法
A)測(cè)定化合物CaV抑制性質(zhì)的光學(xué)方法
本發(fā)明化合物可用作電壓-門(mén)控的鈣離子通道的拮抗劑。如下評(píng)估供試化合物的拮抗劑性質(zhì)。將表達(dá)有關(guān)CaV的細(xì)胞置于微量滴定板中。溫育期后，將細(xì)胞用對(duì)跨膜電位敏感的熒光染劑染色。向微量滴定板加入供試化合物。用電手段刺激細(xì)胞，激發(fā)未阻滯通道的CaV依賴(lài)性膜電位變化，用跨膜電位-敏感性染劑檢測(cè)和測(cè)量。拮抗劑被檢測(cè)為響應(yīng)于刺激的膜電位降低。光學(xué)膜電位測(cè)定法采用電壓-敏感性FRET傳感器，如Gonzalez和Tsien所述(參見(jiàn)，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells″Biophys J 69(4)1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″Chem Biol 4(4)269-77)，與測(cè)量熒光變化的儀器聯(lián)用，例如電壓/離子探針讀數(shù)器(VIPR

)(參見(jiàn)，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)431-439)。

利用電刺激的VIPR

光學(xué)膜電位測(cè)定方法 陽(yáng)性對(duì)照(100％阻滯) 本測(cè)定的陽(yáng)性對(duì)照是125μM mibefradil，向含有25μL測(cè)定緩沖液的測(cè)定平板加入25μL 250μM溶液而得。每一測(cè)定平板包括陽(yáng)性對(duì)照孔。
陰性對(duì)照(沒(méi)有阻滯) 本測(cè)定的陰性(基線(xiàn))對(duì)照是DMSO。向含有25μL測(cè)定緩沖液的測(cè)定平板加入25μL 1％DMSO(于測(cè)定緩沖液中)而得。每一測(cè)定平板包括陰性對(duì)照孔。
背景減去 在相同光學(xué)構(gòu)型下通過(guò)EVIPR運(yùn)行無(wú)細(xì)胞平板，評(píng)估來(lái)自測(cè)定平板塑性(或者來(lái)自測(cè)定緩沖液)的熒光背景。在MOD3中減去每行和每一波長(zhǎng)的平均背景值，然后進(jìn)行比例變化和活性計(jì)算。
試劑 測(cè)定緩沖液 浴液Y(由Vertex Lab Support制備) 140mM TMA-C1 4.5mM KCl 1mM MgCl2 10mM HEPES，pH7.4 10mM葡萄糖 摩爾滲透壓濃度＝295mOsm(280-310可接受的范圍) 500mM BaCl2(Sigma#B0750)，H2O溶液 100mg/mL Pluronic F-127(Sigma#P2443)，無(wú)水DMSO溶液 10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00-100-010)的無(wú)水DMSO溶液 10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)的無(wú)水DMSO溶液 200mM酸性黃17(Aurora#VABSC)的H2O溶液 測(cè)定體積 50μL 測(cè)定中的DMSO濃度 0.5％(1μL 75％DMSO/25％水，稀釋因子160) 化合物的溫育時(shí)間 20-25分鐘 儀器 在AllegroTM系統(tǒng)上進(jìn)行本篩選。該系統(tǒng)介紹如下 AllegroTM裝配有化合物平板貯存單元(堆棧)。堆棧容納一組托盤(pán)(每一托盤(pán)容納12只化合物平板)。從Compound Management接受文庫(kù)，按照384孔格式預(yù)先點(diǎn)在中間平板中(1μL/孔化合物和對(duì)照)，為在75％DMSO/25％去離子H2O中的1.6mM儲(chǔ)備溶液。將平板稀釋在80μLoxonol染劑溶液中，生成2X儲(chǔ)備液。由Mitsubishi機(jī)械手向Allegro系統(tǒng)整合三個(gè)EVIPR讀數(shù)器。每次運(yùn)行僅使用一個(gè)EVIPR。
儀器設(shè)置 光學(xué) 讀取頻率10Hz 激發(fā)波長(zhǎng)400nm 發(fā)射波長(zhǎng)460nm和560nm 電刺激 脈沖寬度11.1ms 刺激電流0.8amps 刺激頻率90Hz 預(yù)刺激時(shí)間2s 刺激時(shí)間3s 刺激后時(shí)間1s 波形兩相矩形波 平板洗滌設(shè)置 ELx405洗滌的設(shè)置將留下25μL的殘余體積。
平板類(lèi)型384 循環(huán)次數(shù)#3 浸泡/振蕩無(wú) 分配分配體積100 分配流速1 分配高度80 水平分配位置-20 水平y(tǒng)分配位置-5 抽吸抽吸高度48 水平抽吸位置-18 水平y(tǒng)抽吸位置-5 抽吸率0 抽吸延遲0 最終抽吸延遲500 測(cè)定方法 在HTS AllegroTM上的方法 1.Carousel向carousel模塊#1加載測(cè)定平板(細(xì)胞平板)(CO2＝5％，環(huán)境溫度和Rh) 2.屏障從carousel取回測(cè)定平板，穿過(guò)環(huán)境屏障(其余步驟在室溫和環(huán)境CO2下進(jìn)行) 3.洗滌在Biotek ELx405上用浴液Y洗滌測(cè)定平板 4.多試劑分配(MRD)向每孔加入25uL含有CC2-DMPE(和等體積Pluronic)的浴液Y，達(dá)到10μM 5.屏障使測(cè)定平板通過(guò)屏障 6.Carousel在室溫下溫育30分鐘 7.屏障使測(cè)定平板通過(guò)屏障 8.洗滌在Biotek ELx405上用浴液Y洗滌測(cè)定平板 9.高密度轉(zhuǎn)移站 a.利用MultiDrop(離線(xiàn))，向化合物平板(預(yù)先點(diǎn)有1μL化合物)加入80μL oxonol染劑加載溶液(含有4μM DiSBAC2(3)，1mMVABSC和30mM BaCl2的浴液Y) b.在CyBiWell上(離線(xiàn))混和平板(3次20μL)。向化合物托盤(pán)上加載平板。
c.從化合物托盤(pán)堆棧取回化合物托盤(pán)，讀取化合物平板條形碼 d.測(cè)定平板條形碼讀數(shù)，移送至SciClone甲板 e.從SciClone甲板上的化合物平板抽吸25μL化合物加oxonol，轉(zhuǎn)移至測(cè)定平板 i.最終測(cè)定體積＝50μL ii.最終化合物濃度＝10μM f.在DMSO和5％乙醇水溶液中洗滌SciClone尖，以除去外部夾帶物 10.Carousel在RT下溫育測(cè)定平板達(dá)20分鐘 11.屏障使測(cè)定平板通過(guò)最終的屏障 12.Mitsubishi機(jī)械手從屏障出口取回測(cè)定平板，遞送細(xì)胞平板至EVIPR 384-1，發(fā)送命令啟動(dòng)EVIPR運(yùn)行。
測(cè)定窗 測(cè)定窗標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)的平板≤0.5，拒絕的平板＞0.5
數(shù)據(jù)還原 還原EVIPR文件，以減少泵送進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)數(shù)量。每一EVIPR文件過(guò)濾出兩個(gè)有關(guān)“窗口”。每一窗口是在每孔中測(cè)量的一片響應(yīng)。在刺激之前測(cè)量第一窗口。第二窗口采樣于響應(yīng)峰值。利用二者之比測(cè)定響應(yīng)大小。
數(shù)據(jù)分析 一旦在VIPR上收集數(shù)據(jù)，把它們存檔，以還原形式上載至Mod3。一旦在Mod3中，每一個(gè)別測(cè)定平板被QC化(尋找可接受的窗口和動(dòng)態(tài)范圍)。

hERG測(cè)定法平面貼(planar patch)
在被hERG結(jié)構(gòu)基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)導(dǎo)的中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞系(CHL)中測(cè)定hERG-抑制作用。細(xì)胞表達(dá)大量的hERG通道，導(dǎo)致500pA至1.5nA的hERG向外K+電流。該方法利用平面拼接儀器(IonWorks HT，Molecular Devices)，允許以384-孔格式中等輸出電生理學(xué)測(cè)量結(jié)果。在1.1μM、3.3μM、10μM和30μM所研究的化合物的存在下測(cè)量hERG抑制作用的效力。由3x水性添加緩沖液加入化合物。

hERG測(cè)定法手工貼(manual patch)
在被hERG結(jié)構(gòu)基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)導(dǎo)的中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞系(CHL)中測(cè)定hERG-抑制作用。就電生理實(shí)驗(yàn)而言，使細(xì)胞生長(zhǎng)在小的滑蓋上，培養(yǎng)2至3天后用于記錄。利用Axopatch 200A放大器(AxonInstruments)進(jìn)行電生理記錄。內(nèi)部溶液100mM葡萄糖酸鉀、40mMKCl、3.2mM MgCl2、5mM HEPES、5mM EGTA，用KOH調(diào)pH 7.25-7.3。浴溶液140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM NaHEPES、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM葡萄糖，用KOH調(diào)pH 7.25-7.3。利用下示刺激方案引發(fā)hERG尾電流，在刺激A和B期見(jiàn)到峰對(duì)外電流，在有或沒(méi)有供試化合物的存在下測(cè)量(暴露時(shí)間6-10min)。


本發(fā)明化合物表現(xiàn)低得可取的對(duì)hERG的活性。

CYP-450同工酶測(cè)定法
化合物準(zhǔn)備 1.按照8nL每孔，利用Pieso Sample Distribution Robot(PSDRTM)平板接種所需化合物(2mM的75％DMSO/25％H2O)。
2.在大約1000rpm下略微離心化合物，使化合物下移至小孔底部。
3.按照100nL每孔，利用PSDRTM平板接種PVP 10K(賦形劑，含0.2％的75％DMSO/25％H2O)。
4.在大約1000rpm下略微離心化合物和PVP 10K，確?；衔锱c賦形劑充分混合。
5.利用室內(nèi)真空達(dá)至少3小時(shí)引發(fā)平板的干燥。
6.將平板轉(zhuǎn)移至高真空(50毫托)設(shè)備，繼續(xù)干燥過(guò)程達(dá)15小時(shí)。

下列測(cè)定方案用于所需的CYP-450同工酶(CYP3A4，CYP2C9，CYP1A2，CYP2C19或CYP2D6)。

測(cè)定方案 利用Flying Reagent Dispenser(FRDTM)加入所有下列試劑。
1.向100％活性對(duì)照、化合物和背景對(duì)照孔加入800nL dH2O。
2.向藥物對(duì)照孔加入800nL適當(dāng)?shù)膶?duì)照藥物(3A4克霉唑，2C9咪康唑，1A2噻氯匹定，2C19蘭索拉唑，或者2D6propanolol；最終10μM，溶于的dH2O)。
3.向100％活性對(duì)照、藥物對(duì)照和化合物孔加入200nL 500mM K+磷酸鹽緩沖液(pH 8.4)。
4.向背景對(duì)照孔加入600nL含有Control Insect Baculosomes(PanVera P2315)的500mM K+磷酸鹽緩沖液(pH 8.4)?；?00％活性對(duì)照孔的蛋白質(zhì)濃度計(jì)算這種試劑。
5.利用NanoPlateTM熒光平板讀數(shù)器(NPRTM)掃描平板的化合物熒光。
6.向所有小孔加入200nL含有NADP+(Sigma，最終100μM)和底物的100mM K+磷酸鹽緩沖液(50mM K+磷酸鹽緩沖液，就2C9和2C19而言)。加入熒光底物(3A45μM VividTM 3A4Red，2C91μM VividTM2C9 Green，1A22μM VividTM 1A2 Blue，2C1910μM ViviTM 2C19Blue，和2D610μM VividTM 2D6 Blue)，最終濃度相當(dāng)于該底物就其有關(guān)CYP450同工酶而言的Km。
7.向100％活性對(duì)照、藥物對(duì)照和化合物孔加入400nL含有所需CYP450同工酶和循環(huán)緩沖液(3.3mM葡萄糖-6-磷酸，0.4單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，100mM MgCl2和0.00025％消泡劑(Antifoam)289；各試劑從從Sigma獲得)的100mM K+磷酸鹽緩沖液(50mM K+磷酸鹽緩沖液，就2C9和2C19而言)。加入所需的同工酶，得到下列所需同工酶的最終濃度5nM CYP3A4、10nM CYP2C9、5nM CYP1A2、5nMCYP2C19或者20nM CYP2D6。
8.在室溫下溫育平板達(dá)60分鐘。
9.利用NanoPlateTM熒光平板讀數(shù)器(NPRTM)掃描平板的溶液熒光。
10.將NPRTM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為與數(shù)據(jù)分析工具兼容的格式，完成所得數(shù)據(jù)的分析。

本發(fā)明化合物表現(xiàn)低得可取的針對(duì)一種或多種CYP450同工酶的活性。

所選擇的本發(fā)明化合物對(duì)NaV 1.8通道的活性如下表4所示。表4中，各符號(hào)具有下列含義 “+++”表示＜1μM；“++”表示在1μM與5μM之間；“+”表示＞5μM。
表4
權(quán)利要求
1.式IA或式IB化合物
IA IB；
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中
z是0-3；
RYZ是C1-C6脂族基團(tuán)，可選地被w4次獨(dú)立出現(xiàn)的-R14取代，其中w4是0-3；
其中RYZ中的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-NR-、-O-、-COO、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-取代；
x和y各自獨(dú)立地是0-4；
W是鹵代基、-ORXY、-CHF2或-CF3；
RXY是氫或者選自如下的基團(tuán)
或
其中
每個(gè)wA、wB、wC和wD獨(dú)立地是0或1；
每個(gè)M獨(dú)立地選自氫、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R7)4、-C1-C12-烷基、C2-C12-鏈烯基或-R6；其中該烷基或鏈烯基的1至4個(gè)-CH2原子團(tuán)除了鍵合于Z的-CH2以外，可選地被選自如下的雜原子基團(tuán)代替O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、鏈烯基或R6中的任意氫可選地被選自如下的取代基代替氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、-N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、S(O)2-N(R7)2、N(R7)-C(O)-R7、C(O)R7、-S(O)n-R7、OCF3、-S(O)n-R6、-N(R7)-S(O)2(R7)、鹵代基、-CF3或-NO2；
n是0-2；
M′是H、-C1-C12-烷基、-C2-C12-鏈烯基或-R6；其中該烷基或鏈烯基的1至4個(gè)-CH2原子團(tuán)可選地被選自如下的雜原子基團(tuán)代替O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、鏈烯基或R6中的任意氫可選地被選自如下的取代基代替氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、-N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、-S(O)2-N(R7)2、-N(R7)-C(O)-R7、-C(O)R7、-S(O)n-R7、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R7)-S(O)2(R7)、鹵代基、-CF3或-NO2；
Z是-CH2-、-O-、-S-、-N(R7)2-；或者
若M不存在，則Z是氫、＝O或＝S；
Y是P或S，其中若Y是S，則Z不是S；
X是O或S；
每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，或者C1-C4脂族基，可選地被至多兩個(gè)Q1取代；
每個(gè)Q1獨(dú)立地選自3-7元飽和、部分飽和或不飽和的碳環(huán)環(huán)系；或者5-7元飽和、部分飽和或不飽和的雜環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)選自的雜原子或雜原子基團(tuán)O、N、NH、S、SO或SO2；其中Q1可選地被至多三個(gè)選自如下的取代基取代氧代基、-OH、-O(C1-C4脂族基)、-C1-C4脂族基、-NH2、-NH(C1-C4脂族基)、-N(C1-C4脂族基)2、-N(C1-C4脂族基)-C(O)-C1-C4脂族基、-(C1-C4脂族基)-OH、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C4脂族基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4脂族基)、-C(O)-N(C1-C4脂族基)2、鹵代基或-CF3；
R6是5-6元飽和、部分飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，或者8-10元飽和、部分飽和或不飽和的二環(huán)環(huán)系；其中任意所述雜環(huán)環(huán)系含有一個(gè)或多個(gè)選自如下的雜原子O、N、S、S(O)n或N(R7)；其中任意所述環(huán)系可選地含有1至4個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基-OH、-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基或-O-C(O)-C1-C4烷基；
R9是C(R7)2、O或N(R7)；
每次出現(xiàn)的R14、R3、R4和R5獨(dú)立地是Q-RX；其中Q是價(jià)鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出現(xiàn)的RX獨(dú)立地選自-R′、鹵素、＝NR′、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；以及
每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或者C1-C6脂族基團(tuán)，具有至多三個(gè)取代基；每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地是氫、C1-C6脂族基團(tuán)；3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中R′具有至多四個(gè)取代基，或者R與R′、兩次出現(xiàn)的R或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；
其條件是下列化合物排除在外
氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯；
氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯，一鹽酸鹽；
氨基甲酸，[(3S)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；
氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；
氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羥基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；
氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；
氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，3-吡啶基甲基酯，三氟乙酸鹽；
氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-、4-吡啶基甲基酯，三氟乙酸鹽；
氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯，三氟乙酸鹽；
氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羥基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基酯，三氟乙酸鹽；
和
氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羥基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的化合物，其中R′是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的化合物，其中W是OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的化合物，其中RXY是
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中RXY選自
或
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中RXY選自
-(L)-賴(lài)氨酸、-PO3Na2、
-(L)-酪氨酸、
-PO3Mg、-PO3(NH4)2、-CH2-OPO3Na2、
-(L)-絲氨酸、-SO3Na2、
、-SO3Mg、-SO3(NH4)2、-CH2-OSO3Na2、-CH2-OSO3(NH4)2、
乙酰基、
-(L)-纈氨酸、-(L)-谷氨酸、-(L)-天冬氨酸、-(L)-γ-叔丁基-天冬氨酸、
-(L)-3-吡啶基丙氨酸、-(L)-組氨酸、-CHO、
PO3K2、PO3Ca、PO3-精胺、(精脒)2或PO3-(meglamine)2。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中RXY選自
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)的化合物，其中x是0-2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)的化合物，其中x是1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)的化合物，其中R3位于喹唑啉環(huán)的6-或7-位。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R3選自鹵代基、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R3獨(dú)立地是-Cl、-Br、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(環(huán)丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R3獨(dú)立地是鹵素、-CN、可選被取代的C1-C6烷基、-OR′、-N(R′)2、-CON(R′)2或-NRCOR′。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中x是1，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)的化合物，其中x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，并且是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R3位于喹唑啉環(huán)的6-位，并且是-CON(R′)2或-NRCOR′。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)的化合物，其中x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，選自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環(huán)丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)的化合物，其中x是1，R3位于喹唑啉環(huán)的7-位，選自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)的化合物，其中y是0-4，R5獨(dú)立地是鹵代基、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R5獨(dú)立地是-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH3)2、-OCO(環(huán)戊基)、-COCH3、可選被取代的苯氧基或可選被取代的芐氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中y是1，R5是鹵代基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任意一項(xiàng)的化合物，其中z是0-2，R4基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)，各自獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)C1-C6脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、環(huán)脂族基C1-C6烷基或雜環(huán)脂族基C1-C6烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中z是0-2，R4基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)，各自獨(dú)立地是-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者選自如下的可選被取代的基團(tuán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、-CH2環(huán)己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的化合物，其中z是0。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式IIA或式IIB
IIA IIB。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中在所述式IIA化合物中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中在所述式IIB化合物中，RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-28任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式IIIA或式IIIB
IIIA IIIB。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基或丁基。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R5是氫或鹵代基。
32.根據(jù)權(quán)利要求29-31任意一項(xiàng)的化合物，其中RYZ是C1-C6烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中RYZ選自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
34.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中在所述式IIIA或式IIIB化合物中
R3是C1-C4烷基；
R5是氫；和
RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
35.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中在所述式IIIA或式IIIB化合物中
R3是C1-C4烷基；
R5是氟；和
RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
36.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中在所述式IIIA或式IIIB化合物中
R3是-CH3；
R5是氫；和
RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
37.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中在所述式IIIA或式IIIB化合物中
R3是-CH3；
R5是氟；和
RYZ是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-37任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物選自下表2
表2
39.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-38任意一項(xiàng)的化合物。
40.治療或減輕選自如下的疾病、疾患或病癥的方法急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾患、精神病學(xué)疾患，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)疾患、神經(jīng)內(nèi)分泌疾患、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛或者癌癥疼痛，所述方法包含對(duì)所述患者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求39的組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中該疾病、病癥或疾患在電壓-門(mén)控鈉通道的活化或活性過(guò)高中有牽連。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中該疾病、病癥或疾患是急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中該疾病、病癥或疾患是神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部疼痛或頸部疼痛。
44.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中該疾病、病癥或疾患是嚴(yán)重的或頑固性疼痛、急性疼痛、手術(shù)后疼痛、背部疼痛或癌癥疼痛。
45.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述疾病選自股骨癌癥疼痛；非惡性慢性骨疼痛；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊柱狹窄；神經(jīng)病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；纖維肌痛；顳下頜關(guān)節(jié)疼痛；慢性?xún)?nèi)臟疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括簇性頭痛；慢性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)??；與HIV有關(guān)的神經(jīng)病；三叉神經(jīng)痛；Charcot-Marie牙神經(jīng)病；遺傳性感覺(jué)神經(jīng)病；外周神經(jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近側(cè)與遠(yuǎn)側(cè)溢液；神經(jīng)根??；化療誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合征；幻覺(jué)疼痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；機(jī)械性下背部疼痛；頸部疼痛；腱炎；損傷/運(yùn)動(dòng)性疼痛；急性?xún)?nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細(xì)胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛；多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；肥胖癥痛；靜脈炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動(dòng)性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活動(dòng)過(guò)度性膀胱、疼痛性膀胱綜合征、間質(zhì)性膀胱炎(IC)或前列腺炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作電壓-門(mén)控鈉通道抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾患的方法。
文檔編號(hào)C07D403/04GK101356168SQ200680050745
公開(kāi)日2009年1月28日 申請(qǐng)日期2006年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日
發(fā)明者D·威爾森, L·T·D·范寧, P·克任尼特斯奇, A·特明, P·喬什, U·舍斯 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司