專(zhuān)利名稱(chēng)：離子通道調(diào)節(jié)劑的制作方法
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背景技術(shù)：
所有細(xì)胞依靠無(wú)機(jī)離子跨越細(xì)胞膜的受調(diào)節(jié)的運(yùn)動(dòng)來(lái)完成基本的生理功能。離子濃度的改變會(huì)在例如電刺激、突觸彈性和信號(hào)轉(zhuǎn)換的過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用。通常，允許這些改變的離子通道是由一個(gè)或多個(gè)亞基所組成的蛋白質(zhì)孔，每個(gè)亞基含有兩個(gè)或多個(gè)跨越細(xì)胞膜的區(qū)域。由于對(duì)尺寸和電荷的物理性偏好，大多數(shù)離子通道對(duì)于主要為Na+、K+、Ca2+或Cl-的特定離子具有選擇性。驅(qū)動(dòng)離子通過(guò)細(xì)胞膜的是電化學(xué)力而不是主動(dòng)運(yùn)輸，于是單個(gè)的通道可允許每秒通過(guò)幾百萬(wàn)個(gè)離子。取決于通道的子類(lèi)，通道的打開(kāi)或“門(mén)控”是通過(guò)電壓的變化或通過(guò)配體結(jié)合被牢固地控制的。由于離子通道涉及很多種生理過(guò)程，因此離子通道是具有吸引力的治療主體，然而生產(chǎn)在特定的組織類(lèi)型中對(duì)特定通道具有專(zhuān)一性的藥物仍然是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)。
電壓-門(mén)控的離子通道是響應(yīng)膜電位的改變而開(kāi)啟的。例如，使可興奮的細(xì)胞如神經(jīng)元去極化導(dǎo)致Na+離子的瞬時(shí)流入，這傳播了神經(jīng)沖動(dòng)。通過(guò)電壓-門(mén)控的K+通道來(lái)感受Na+濃度的變化，然后該K+通道允許K+離子流出。K+離子的流出使細(xì)胞膜再極化。其它細(xì)胞類(lèi)型依靠電壓-門(mén)控的Ca2+通道來(lái)產(chǎn)生動(dòng)作電位。電壓-門(mén)控的離子通道在不可興奮的細(xì)胞中也起了重要的作用，如調(diào)節(jié)分泌、動(dòng)態(tài)平衡和促進(jìn)有絲分裂的過(guò)程。可以通過(guò)細(xì)胞外的刺激如神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸鹽、5-羥色胺、乙酰膽堿)或細(xì)胞內(nèi)的刺激(如cAMP、Ca2+和磷酸化作用)開(kāi)啟配位體-門(mén)控的離子通道。
電壓-門(mén)控的鈣通道的Cav2家族是由3種主要的亞型Cav2.1(P或Q-類(lèi)型的鈣流)、Cav2.2(N-類(lèi)型的鈣流)和Cav2.3(R-類(lèi)型的鈣流)組成的。這些流幾乎只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、末稍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中并且構(gòu)成突觸前的電壓-門(mén)控鈣流的主要形式。突觸前的鈣入口被許多類(lèi)型的G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)的受體(GPCRs)調(diào)節(jié)并且對(duì)Cav2通道的調(diào)節(jié)是調(diào)節(jié)神經(jīng)輸送的普遍的并且高度有效的方法。Cav2通道的亞基組成是由它們的α1亞基以及β、α1δ和γ亞基確定的，其中α1亞基形成孔并且含有感應(yīng)電壓的門(mén)(α12.1、α12.2和α12.3，也已知分別為α1A、α1B和α1E)。
離子通道功能的遺傳或藥理上的擾亂可以造成明顯的臨床后果。長(zhǎng)QT綜合征、癲癇癥、囊腫性纖維化和暫時(shí)性失調(diào)是改變離子通道亞基所造成的遺傳性疾病的少數(shù)例子。一些藥物所引發(fā)的毒副作用如心律不齊和驚厥是由于離子通道的功能受干擾(Sirois，J.E.和Atchison，W.D.，Neurotoxicology 1996；17(1)63-84；，Keating，M.T.，Science1996 272681-685)。藥物是用于治療性調(diào)節(jié)離子通道活性并且已經(jīng)被應(yīng)用于治療許多病理狀況，這些病理狀況包括高血壓、心絞痛、心肌局部缺血、哮喘、膀胱過(guò)度活性、禿頭癥、疼痛、心力衰竭、痛經(jīng)、II型糖尿病、心律不齊、移植排斥、驚厥、痙攣、癲癇癥、中風(fēng)、胃運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)、精神病、癌、肌肉萎縮癥和嗜眠(Coghlan，M.J.等J.Med.Chem.，2001，441627-1653；Ackerman.M.J.和Clapham，D.E.N.Eng.J.Med.，1997，3361575-1586)。所鑒定的離子通道的日益增長(zhǎng)的數(shù)目以及了解它們的復(fù)雜性可以在治療上幫助將來(lái)的努力，這些治療調(diào)節(jié)離子通道的功能。
對(duì)Cav2通道活性的治療性調(diào)節(jié)已經(jīng)被應(yīng)用在治療許多病理狀況中。所有主要感覺(jué)的傳入提供了在脊髓的背角質(zhì)上和在背角質(zhì)的脊根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元上的神經(jīng)元的輸入，并且通過(guò)Cav2.2通道的鈣流會(huì)引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，形成在脊髓上突觸前的神經(jīng)末端。因此預(yù)期阻斷Cav2.2通道是廣泛地有效的，因?yàn)檫@些通道是在通常的路徑下游形成許多受體，這些受體介導(dǎo)了疼痛(Julius，D和Basbaum，A.I.，Nature2001，413203-216)。實(shí)際上，膜內(nèi)注射Cav2.2選擇性conopeptideziconitide(SNX-111)已經(jīng)顯示出對(duì)于動(dòng)物和人的神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛是廣泛地有效的(Bowersox，S.S.等，J Pharmacol Exp Ther 1996，2791243-1249)。也已知ziconitide作為神經(jīng)保護(hù)劑在普遍的或病灶性局部缺血的鼠模型中是很有效的(Colburne，F(xiàn)等，Stroke 1999，30662-668)。于是得出如下結(jié)論是有理由的調(diào)節(jié)Cav2.2與治療神經(jīng)保護(hù)/中風(fēng)有關(guān)的。
周?chē)窠?jīng)中發(fā)現(xiàn)了Cav2.2通道，它介導(dǎo)從交感神經(jīng)元和腎上腺細(xì)胞中釋放出兒茶酚胺。一些高血壓的形式是由升高的交感神經(jīng)狀況造成的并且Cav2.2調(diào)節(jié)劑在治療這種紊亂方面可能是特別有效的。盡管完全阻斷Cav2.2會(huì)造成高血壓和損害壓力感受器的反射，Cav2.2調(diào)節(jié)劑的部分抑制可以減少具有最小限度的反射心動(dòng)過(guò)速的高血壓(Uneyama，O.D.Int.J.Mol.Med.19993455-466)。
過(guò)于活躍的膀胱(OAB)的特征是貯存癥狀如由膀胱中的逼尿肌的過(guò)于活躍所造成的的尿急、尿頻和遺尿，其具有或不具有沖動(dòng)失禁。OAB可以導(dǎo)致尿急。并不知道OAB和疼痛的膀胱綜合病癥的病因，盡管神經(jīng)、平滑肌和膀胱上皮的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致OAB(Steers，W.Rev Urol，4S7-S18)。有證據(jù)顯示抑制Cav2.2和/或Cav1通道可以間接地實(shí)現(xiàn)降低膀胱的極度活躍。
Cav2.1通道在脊髓的背角質(zhì)的表面層上的定位說(shuō)明這些通道涉及對(duì)特定形式的疼痛的感覺(jué)和保持(Vanegas，H.和Schaible，H.Pain2000，859-18。)Cav2.1鈣流的完全消失會(huì)改變突觸輸送，這造成了嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)。已經(jīng)多年臨床使用加巴噴丁將其作為治療癲癇癥的附加治療。近年來(lái)，它已經(jīng)形成為神經(jīng)性疼痛的主要治療。臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示出加巴噴丁對(duì)于皰疹后的神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛和纖維肌痛的治療是有效的(Mellegers，P.G.等Clin J Pain2001，17284-295)。加巴噴丁被設(shè)計(jì)為新陳代謝穩(wěn)定的模擬GABA，但大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于GABA受體沒(méi)有影響。Cav2.1通道的α2δ亞基已經(jīng)被確定為在CNS中加巴噴丁的高度親和性的結(jié)合位點(diǎn)。有證據(jù)顯示加巴噴丁可以通過(guò)干擾α2δ亞基的功能來(lái)抑制脊髓的神經(jīng)輸送從而抑制突觸前的鈣流。
概述本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物、含有該化合物的組合物和應(yīng)用該化合物和化合物的組合物的方法。這些化合物和含有它們的組合物是用于治療包括那些由離子通道介導(dǎo)的或與其有關(guān)的疾病或疾病癥狀。
一方面是一種治療主體的疾病或疾病癥狀的方法，其包括向主體給予有效量的式I化合物或其藥用鹽
其中，Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3、C(R3)2、S、一根鍵或O、或與Y一起形成-CH＝CH-；Y是C＝O、一根鍵或低級(jí)烷基，或與X一起形成-CH＝CH-；R1是Ar2、烯基或任選地被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3、(CH2)nNR3R4、(CH2)nOR4；(CH2)mCN；烷基、炔基、(CR3R3)mCONR3R4、Ar4、(CR3R3)mN(R3)C(O)Ar3或(CH2)mC(NOH)NH2；每個(gè)R3獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、烷氧基、(CH2)nNR5R6或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR5、NR5R6、環(huán)烷基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亞甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫、(CH2)pAr4或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是(CH2)pAr4或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；并且每個(gè)Ar4獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
在另一方面，該方法是這里的任一個(gè)式子的(包括任何它們的組合)化合物其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3；Y是低級(jí)烷基；R1是任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基；并且每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3或(CH2)nNR3R4。
其中Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基；并且每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3、(CH2)nNR3R4；其中每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mAr3；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mAr3；并且每個(gè)Ar3是任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜芳基；其中每個(gè)Ar3是包括五元環(huán)的雜芳基，其具有碳原子和1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子，任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中Ar3是吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基或苯并噻唑基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中式I化合物是在表1中的任一個(gè)所描述的化合物或其藥用鹽；其中，這些疾病或疾病癥狀是通過(guò)鈣通道Cav2調(diào)節(jié)的；其中，這些疾病或疾病癥狀是通過(guò)鈣通道Cav2.2調(diào)節(jié)的；其中，這些疾病或疾病癥狀是心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齊、糖尿病、尿失禁、中風(fēng)、疼痛、外部腦損傷或神經(jīng)元失調(diào)；另一個(gè)方面是一種調(diào)節(jié)鈣通道活性的方法，其包括將鈣通道與任一該式的化合物接觸；另一方面是上面的式I化合物或其藥用鹽。
另一方面是式I化合物或其藥用鹽， 其中，Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且每個(gè)通過(guò)碳原子與X相連；X是CH2；Y是一根鍵；R1是Ar2、烯基或任選地被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3或(CH2)mCONR3R4；每個(gè)R3獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；
每個(gè)R4獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基、烷氧基、(CH2)nNR5R6或(CH2)pAr3；m是2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR5、NR5R6、環(huán)烷基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亞甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫、(CH2)pAr4或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是(CH2)pAr4或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；并且每個(gè)Ar4獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
在另一個(gè)方面，該方法是這里的任一個(gè)式子的(包括任何它們的組合)化合物其中，Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且每個(gè)通過(guò)碳原子與X相連；X是一根鍵；Y是一根鍵；
R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2是4-吡啶基甲基；其中，Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且每個(gè)通過(guò)碳原子與X相連，然而Ar1不是4-吡啶基；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；并且每個(gè)R2是3-吡啶基甲基；其中，Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且每個(gè)通過(guò)碳原子與X相連；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2是2-吡啶基甲基；其中Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；并且每個(gè)R2是
其中W是NR3、S或O。
其中Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2是(CH2)mAr3；并且每個(gè)Ar3是被NH2、S(O)2OR3、COOH或C(O)NH2取代的芳基；另一個(gè)方面是一種治療主體的由Cav2鈣通道介導(dǎo)的疾病或疾病癥狀的方法，其包括向主體給予有效量的任一此式的化合物或藥用鹽(或其組合物)。
另一個(gè)方面是一種治療主體的介導(dǎo)的疾病或疾病癥狀的方法，其包括向主體給予有效量的任一此式的化合物或藥用鹽(或其組合物)。這些疾病或疾病癥狀是心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齊、糖尿病、尿失禁、中風(fēng)、疼痛、外部腦損傷或神經(jīng)元失調(diào)。
另一個(gè)方面是一種含有任一此式的化合物或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。該組合物還可以包括其它的治療劑。
另一個(gè)方面是一種制備式I化合物的方法，其包括將這里所描述的中間體與試劑反應(yīng)來(lái)提供這里所定義的式I化合物。
另一方面是一種在所需要的主體中調(diào)節(jié)(抑制、拮抗、激動(dòng))鈣通道活性的方法，其包括向主體給予有效量的任一此式的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或其組合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其含有任一此式的化合物、其它的治療劑和藥學(xué)上可接受的載體。其它的治療劑可以是心臟血管疾病的藥物和/或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物指的是末梢神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)疾病藥物和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療具有疾病或疾病癥狀(包括但不限于心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齊、糖尿病、尿失禁、中風(fēng)、疼痛、外部腦損傷或神經(jīng)元失調(diào))的主體(如哺乳動(dòng)物、人、馬、狗、貓)的方法。該方法包括向主體(包括確定為需要這種治療的主體)有效量的這里所述的化合物或這里所述的組合物來(lái)產(chǎn)生這種效果?？梢栽谥黧w或衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員的判斷中確定需要這種治療的主體，并且可以是主觀(guān)的(如意見(jiàn))或客觀(guān)的(如可通過(guò)實(shí)驗(yàn)或診斷方法測(cè)量的)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療具有離子通道介導(dǎo)的疾病或疾病癥狀(包括但不限于心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齊、糖尿病、尿失禁、中風(fēng)、疼痛、外部腦損傷或神經(jīng)元失調(diào))的主體(如哺乳動(dòng)物、人、馬、狗、貓)的方法。該方法包括向主體(包括確定為需要這種治療的主體)有效量的這里所述的化合物或這里所述的組合物來(lái)產(chǎn)生這種效果?？梢栽谥黧w或衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員的判斷中確定需要這種治療的主體，并且可以是主觀(guān)的(如意見(jiàn))或客觀(guān)的(如可通過(guò)實(shí)驗(yàn)或診斷方法測(cè)量的)。
本發(fā)明還涉及制備這里所述的化合物的方法，該方法包括在這里的方案或?qū)嵤├兴枋龅娜魏畏磻?yīng)或試劑。另外，該方法包括獲得任何一種這里所述的中間體化合物并且在一個(gè)或多個(gè)步驟中將它與一種或多種化學(xué)試劑反應(yīng)來(lái)生成這里所述的化合物。
包裝的產(chǎn)品也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包裝的產(chǎn)品包括容器、在容器中的一種上述的化合物和說(shuō)明(如標(biāo)簽或插頁(yè))，該說(shuō)明與容器在一起并且顯示了治療與離子通道調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病的化合物的給藥方式。
在其它方案中，在此所述的化合物、組合物和方法是此表的任一化合物或包括它們的方法。
在附圖
和下面的說(shuō)明中對(duì)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)進(jìn)行闡述。通過(guò)說(shuō)明書(shū)和通過(guò)權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特點(diǎn)、主體和優(yōu)點(diǎn)將變的顯而易見(jiàn)。
詳述如這里所用的，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、碘或溴中的任何基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有一定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈。例如C1-C5表示其中具有1到5(包括)個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指C1-C6烷基鏈。術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指其中的一個(gè)烷基的氫原子被一個(gè)芳基基團(tuán)取代的部分。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指-O-烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指二價(jià)烷基(即-R-)。術(shù)語(yǔ)“亞烷基二氧基”是指結(jié)構(gòu)為-O-R-O-的二價(jià)類(lèi)型，其中R代表亞烷基。
如這里所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括具有3到12個(gè)碳原子，優(yōu)選3到8個(gè)碳并且更優(yōu)選3到6個(gè)碳的飽和的和部分飽和的環(huán)烴基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”是指被環(huán)烷基取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷氧基”是指被環(huán)烷基取代的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指非芳香的5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)，具有1-3個(gè)雜原子，如果是雙環(huán)，具有1-6個(gè)雜原子，如果是三環(huán)，具有1-9個(gè)雜原子，所述的雜原子選自O(shè)、N或S(例如碳原子和如果是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)分別具有1-3、1-6或1-9個(gè)N、O或S的雜原子)，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2或3個(gè)原子可以被取代基取代。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”是指被雜環(huán)基取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷氧基”是指被雜環(huán)基取代的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指烴單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2、3或4個(gè)原子可以被取代基取代。芳香基團(tuán)的例子包括苯基、萘基等。術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”或術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳香性的5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)，具有1-3個(gè)雜原子，如果是雙環(huán)，具有1-6個(gè)雜原子，如果是三環(huán)，具有1-9個(gè)雜原子，所述的雜原子選自O(shè)、N或S(例如碳原子和如果是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)分別具有1-3、1-6或1-9個(gè)N、O或S的雜原子)，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2、3或4個(gè)原子可以被取代基取代。術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”指被雜芳基取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷氧基”指被雜芳基取代的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“氧代”是指氧原子，其與碳連接時(shí)形成羰基、與氮連接時(shí)形成N-氧化物并且與硫連接時(shí)形成亞砜或砜。
術(shù)語(yǔ)“酰基”是指烷基羰基、環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基基羰基或雜芳基羰基基團(tuán)，其中的任何一種可以進(jìn)一步被取代基所取代。
術(shù)語(yǔ)“取代基”是指在烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基的基團(tuán)的任一個(gè)原子上“被取代”的基團(tuán)。合適的取代基包括但不限于鹵素、CN、NO2、OR5、SR5、S(O)2OR5、NR5R6、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亞甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7。其中每個(gè)R5獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基。每個(gè)R6獨(dú)立地是氫、C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C4烷基或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基。每個(gè)R7獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C4烷基或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基。每個(gè)R5、R6和R7中的每個(gè)C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和C1-C4烷基任選地被鹵素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基或1，2-亞甲基二氧基取代。
在一方面，在基團(tuán)上的取代基獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、硝基、SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基(C1-C6直鏈或支鏈的)、烷氧基(C1-C6直鏈或支鏈的)、O-芐基、O-苯基、苯基、1，2-亞甲基二氧基、羧基、嗎啉基、哌啶基、氨基或OC(O)NR5R6。每個(gè)R5和R6如上所述。
術(shù)語(yǔ)“治療”或“被治療”是指向主體給予有效量在此所述的化合物，目的是治愈、痊愈、緩解、減輕、改變、矯正、改進(jìn)、改善或影響疾病、疾病的癥狀或發(fā)生疾病的傾向。
“有效量”是指化合物的量，該量對(duì)被治療的主體給予了治療作用。治療作用可以是客觀(guān)的(即可通過(guò)一些測(cè)試或標(biāo)記測(cè)量的)或主觀(guān)的(即主體給出效果的表現(xiàn)或感覺(jué))。上述的化合物的有效量可以為約0.1mg/Kg到約500mg/Kg。有效的劑量可以根據(jù)給藥的途徑以及與其它試劑聯(lián)用的可能性變化。
在組合物和方法中所用的代表性化合物在這里描述表1A


















表1B








表1C







表1D








表1E








表1F







表1G







調(diào)節(jié)離子通道的化合物可以通過(guò)生物體外(如以細(xì)胞或非-細(xì)胞為基礎(chǔ))和生物體內(nèi)方法來(lái)鑒定。在這里的實(shí)施例中對(duì)這些方法的代表性例子進(jìn)行描述。
本發(fā)明所預(yù)想的取代基的組合和變化只是在形成那些穩(wěn)定的化合物中所產(chǎn)生的。如這里所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”是指這樣的化合物，它具有能夠制備的足夠的穩(wěn)定性并且它能夠在充分的時(shí)間內(nèi)保持化合物的完整性來(lái)用于這里所詳述的目的(例如對(duì)主體進(jìn)行治療性或預(yù)防性給藥)。
這里所述的化合物可以通過(guò)常規(guī)方法合成，如這里的方案所述的。在這里的方案中，除非明確表示相反，在化學(xué)式中的變量如在這里的其它式子所定義的。例如在方案中的Ar1、Ar3、R1、R3和R4如這里的任一式子所定義的，除非在方案中另外定義。
方案1 在溶劑(如乙醇)中用肼處理乙酸乙酯(I)得到酰肼(II)。在水溶液的堿性條件下用硫異氰酸酯(III)處理(II)得到三唑硫醇(IV)。
方案2 在堿性條件(如在丙酮中的碳酸鉀)下用(V)處理(IV)得到(VI)。
方案3 在溶劑中(如乙醇)用肼處理二乙氧基乙酸乙酯(VII)得到酰肼(VIII)。在水溶液的堿性條件下用硫異氰酸酯(III)處理(VIII)得到三唑(IX)，在水溶液的酸性條件下處理該三唑(IX)將其轉(zhuǎn)變來(lái)提供醛(X)。在堿性條件(如在丙酮中的碳酸鉀)下用(V)處理(X)提供(XIII)。
可以從反應(yīng)混合物中分離合成的化合物并且通過(guò)如柱色譜、高壓液相色譜或重結(jié)晶的方法純化。如有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員可以知曉的，合成此式的化合物的其它方法對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員也是顯而易見(jiàn)的。另外，不同的合成步驟可以按照改變的順序或次序進(jìn)行來(lái)得到所需要的化合物。在這里所描述的化合物的合成中所用的合成化學(xué)的改變和保護(hù)基團(tuán)的方法(保護(hù)和脫保護(hù))在本領(lǐng)域是已知的并且包括例如那些在下面所描述的R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，第2版，Wiley-VCH Publishers(1999)；T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1999)；和L.Paquette，ed.，Encylopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley和Sons(1995)，以及它們的后續(xù)版本。
本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心并且于是作為外消旋體和外消旋體的混合物、單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體、單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的混合物?；衔锏乃猩鲜龅漠悩?gòu)體的形式被明確地包括在本發(fā)明中。還可以用大量互變異構(gòu)體的形式代表本發(fā)明的化合物，在這種情況中，化合物的所有上述的互變異構(gòu)體的形式被明確地包括在本發(fā)明中(如環(huán)體系的烷基化可以在不同的位置上烷基化，本發(fā)明明確地包括所有這種反應(yīng)產(chǎn)物)。這些化合物的所有上述的異構(gòu)體明確地包括在本發(fā)明中。這里所述的化合物的所有的晶體形式被明確地包括在本發(fā)明中。
如這里所用的，包括這里所述的式子的化合物的本發(fā)明化合物被定義為包括藥學(xué)上可接受的衍生物或其前藥?！八帉W(xué)上可接受的衍生物或其前藥”的含義是藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯的鹽或本發(fā)明的化合物的其它衍生物，它們?cè)谙蚪邮苷呓o藥時(shí)，能夠提供(直接地或間接地)本發(fā)明的化合物。特別優(yōu)選的衍生物和前藥是那些當(dāng)將該化合物向哺乳動(dòng)物給藥時(shí)增加本發(fā)明的化合物的生物藥效率(如使口服給藥的化合物更容易在血液中吸收)或者是那些相對(duì)于母體種類(lèi)增加了母藥向生物區(qū)室(如腦或淋巴腺系統(tǒng))的輸送。優(yōu)選的前藥包括衍生物，其中增加水溶性或通過(guò)內(nèi)臟膜的主動(dòng)運(yùn)輸?shù)幕鶊F(tuán)與這里所述的式子的結(jié)構(gòu)相連。見(jiàn)如Alexander，J.等Journal of Medicinal Chemistry1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrug；ElsevierAmsterdam，1985；1-92頁(yè)；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.Journalof Medicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbookof Drug Design and Development；Harwood Academic Publ.Switzerland，1991；113-191頁(yè)；Digenis，G.A.等Handbook ofExperimental Pharmacologe 1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development；第2版；OverseasPubl.Amsterdam，1996；351-385頁(yè)；Pitman，I.H.Medicinal ResearchReviews 1981，1，189-214；Sinkula，A.A.；Yalkowsky.Journal ofPharmaceutical Sciences 1975，64，181-210；Verbiscar，A.J.；Abood，L.G Journal of Medicinal Chemistry 1970，13，1176-1179；Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.Journal of Medicinal Chemistry 1980，23，1275-1282；Boder，N.；Kaminski，J.J.Annual Reports in MedicinalChemistry 1987，22，303-313。
可以通過(guò)附加合適的官能團(tuán)修飾本發(fā)明的化合物來(lái)加強(qiáng)選擇性的生物特性。這些修飾在本領(lǐng)域是已知的并且包括那些增加對(duì)給定的生物區(qū)室(如血、淋巴腺系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng))中的生物滲透、增加口服利用率、增加溶解性使可以通過(guò)注射給藥、改變新陳代謝和改變排泄率的修飾。
本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些從藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿衍生的鹽。合適的酸的鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、安息香酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘基磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷基酸。其它的酸，例如草酸，盡管本身不是藥學(xué)上可接受的，但可以用于制備可用作為得到本發(fā)明的的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的中間體。從合適的堿衍生的鹽包括堿金屬(如鈉)鹽、堿土金屬(如鎂)鹽、銨鹽和N-(烷基)4+鹽。本發(fā)明還設(shè)想了任何在這里所公開(kāi)的化合物的堿性含氮基團(tuán)被季銨化?？梢酝ㄟ^(guò)上述的季銨化得到水或油-溶的或可分散的的產(chǎn)物。
在這里所述的式子的化合物可以例如通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉或皮下注射；或口服地、通過(guò)口腔、通過(guò)鼻、透粘膜地、局部地、以眼用制劑或通過(guò)吸入，每4到120個(gè)小時(shí)，在約0.5到約100mg/Kg體重的劑量，或者以1mg到1000mg/劑的劑量，或根據(jù)特定藥物的要求給藥。這里的方法預(yù)料了將有效量的化合物或化合物組合物進(jìn)行給藥來(lái)得到所需要的或規(guī)定的效果。一般地，本發(fā)明的藥物組合物每天給藥約1到約6次或也可以連續(xù)注入。這種給藥可以用于慢性的或急性的治療。可以與載體材料混合而產(chǎn)生單獨(dú)的劑量形式的活性成分的量將根據(jù)被治療的受體和給藥的特定模式而變化。一般性的制劑含有約5％到約95％的活性化合物(w/w)。另外，這種制劑含有約20％到約80％的活性化合物。
也可能需要比上面所述的那些更低或更高的劑量。針對(duì)任何特定患者的特定的劑量和治療方式取決于許多因素，這些因素包括所用的特定化合物的活性、年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食、給藥的時(shí)間、排泄率、藥物組合物、疾病的嚴(yán)重性和過(guò)程、條件或癥狀、病人對(duì)疾病的傾向、條件或癥狀和治療醫(yī)生的判斷。
在改進(jìn)病人的狀況時(shí)，如果必要，給予維持劑量的本發(fā)明的化合物、組合物或組合。之后可以作為癥狀的函數(shù)，將給藥的劑量或頻率或?qū)烧叨紲p少到保持改進(jìn)的狀態(tài)的水平，當(dāng)將癥狀緩解到所需要的水平之后，可以停止治療。然而患者在疾病癥狀復(fù)發(fā)時(shí)需要在長(zhǎng)期的基礎(chǔ)上進(jìn)行間歇的治療。
這里所描述的組合物含有這里所述的式子的化合物以及如果存在的話(huà)，其它的治療劑，以它們的有效量來(lái)獲得調(diào)節(jié)疾病或疾病癥狀，這些疾病或疾病癥狀包括離子通道介導(dǎo)的疾病或它們的癥狀。包括其它治療劑的參考文獻(xiàn)是1)Alfed Burger，Donald J.Abraham，ed.的Burger’s Medicinal Chemistry & Drug Discovery，第6版，第1到6卷，Wiley Interscience Publication，NY，2003；2)Francis M.Ashcroft，Academic Press，NY的Ion Channels and Disease，2000；和3)CalciumAntagonists in Clinical Medicine，第3版，Murray Epstein，MD，F(xiàn)ACP，ed.，Hanley&Belfus，Inc.，Philadelphia，PA，2002。其它的治療劑包括但不限于治療如下疾病的藥物心臟血管疾病(如高血壓、心絞痛等)、新陳代謝疾病(如綜合癥X、糖尿病、肥胖癥)、疼痛(如急性疼痛、炎性痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭痛等)、腎臟或生殖器-泌尿的疾病(如腎小球腎炎、尿失禁、腎病綜合征)、異常細(xì)胞增長(zhǎng)(如腫瘤、纖維變性疾病)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如癲癇、中風(fēng)、偏頭痛、外部腦損傷或神經(jīng)元疾病等)、呼吸疾病(如哮喘、COPD、肺動(dòng)脈高壓)和它們的疾病癥狀。用于治療心臟血管疾病和疾病癥狀的其它治療劑的例子包括但不限于抗高血壓劑、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、他汀類(lèi)、β-阻斷劑、抗氧化劑、抗炎藥、抗血栓癥藥物、抗凝結(jié)劑或抗動(dòng)脈粥樣硬化藥。用于治療新陳代謝疾病和疾病癥狀的其它治療劑的例子包括但不限于ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、貝特、噻唑二烷酮或磺脲抗糖尿病藥物。用于治療疼痛和其癥狀的其它治療劑的例子包括但不限于非甾類(lèi)抗炎藥(“NSAIDS”，如阿斯匹林、布洛芬、氟咪唑、醋胺酚等)、類(lèi)阿片(如嗎啡、芬太尼、羥可酮)和藥劑如加巴噴丁、ziconitide、曲馬多、美沙芬、酰胺咪嗪、拉莫三嗪、巴氯芬或辣椒素。用于治療腎臟和/或生殖器-泌尿綜合病癥和它們的癥狀的其它治療劑的例子包括但不限于α-1腎上腺素拮抗劑(如多沙唑嗪)、抗蕈毒堿(如托特羅定)、降腎上腺素/5-羥色胺再攝取抑制劑(如度洛西汀)、三環(huán)抗抑郁劑(如多塞平、地昔帕明)或類(lèi)固醇。用于治療異常細(xì)胞增長(zhǎng)綜合病癥和它們的癥狀的其它治療劑的例子包括但不限于抗細(xì)胞分裂制劑(如抗TNF和抗-IL-1生物制劑、p38MAPK抑制劑)、內(nèi)皮-1拮抗劑或干細(xì)胞制劑如(祖細(xì)胞)。用于治療中風(fēng)病癥和它們的癥狀的其它治療劑的例子包括但不限于神經(jīng)保護(hù)藥物和抗凝結(jié)劑(如阿替普酶(TPA)、阿昔單抗)。用于治療癲癇和它們的癥狀的其它治療劑的例子包括但不限于GABA類(lèi)似物、乙內(nèi)酰脲、巴比妥鹽、苯基三嗪、琥珀酰亞胺、丙戊酸、酰胺咪嗪、falbamate和leveracetam。用于治療偏頭痛的其它治療劑的例子包括但不限于5-羥色胺/5-HT受體激動(dòng)劑(如臘粉等。)用于治療呼吸疾病和它們的癥狀的其它治療劑的例子包括但不限于抗膽堿能藥物(如噻托銨)、類(lèi)固醇、抗炎藥、抗細(xì)胞分裂藥物或PDE抑制劑。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體或添加劑”是指可以與本發(fā)明的化合物一起向患者給藥的載體或添加劑并且它不會(huì)破壞其藥物活性并且當(dāng)以足以輸送治療數(shù)量的化合物的數(shù)量給藥時(shí)它是無(wú)毒的。
在本發(fā)明的藥物組合物中所用的藥學(xué)上可接受的載體、添加劑和介質(zhì)包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自-乳化的藥物輸送系統(tǒng)(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、在藥物劑型中所用的表面活性劑如吐溫或其它相似的聚合物輸送基質(zhì)、血清蛋白如人體血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和無(wú)機(jī)脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的基質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-片段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。環(huán)糊精如α-、β-、和γ-環(huán)糊精或化學(xué)修飾的衍生物如包括2-和3-羥基丙基-β-環(huán)糊精的羥基烷基環(huán)糊精或者其它可溶解的衍生物也可以有利地用于增加這里所述的式子的化合物的輸送。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服、腸胃外、通過(guò)呼吸噴射、局部地、通過(guò)直腸、鼻孔、口腔、陰道或通過(guò)植入庫(kù)給藥，優(yōu)選通過(guò)口服給藥或通過(guò)注射給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以含有任何常規(guī)的非毒的藥學(xué)上可接受的載體、添加劑或運(yùn)載體。在一些情況中，可以用藥學(xué)上可接受的酸、堿或緩沖劑調(diào)節(jié)藥劑的pH來(lái)提高配制的化合物或它們的輸送形式的穩(wěn)定性。如這里所用的術(shù)語(yǔ)非腸胃的包括皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑液內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)和腦內(nèi)注射或輸液法。
該藥物組合物可以是消過(guò)毒的可注射的制劑形式例如作為消過(guò)毒的可注射的水溶液或油質(zhì)的懸浮液。根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑(如例如吐溫80)和懸浮劑配制懸浮液。消過(guò)毒的可注射的制劑可以是消過(guò)毒的可注射的在非毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，如作為在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的介質(zhì)和溶劑中，包括甘露糖醇、水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，消毒劑、不揮發(fā)油是被常規(guī)使用的溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這個(gè)目的，任何可以使用的溫和的不揮發(fā)油包括合成的單-或二甘油二酯。脂肪酸如油酸和它的甘油二酯衍生物被用于制備可注射的藥，例如天然藥物上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，特別是以它們的聚氧乙基化的形式。這些油溶液或懸浮液還可以含有長(zhǎng)鏈的醇稀釋劑或分散劑或者羧甲基纖維素或相似的分散劑，這些分散劑通常被用于配制藥學(xué)上可接受的藥劑形式如乳液和懸浮液。其它通常使用的表面活性劑如吐溫或Spans和/或其它相似的乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑，它們通常被用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或者其它藥劑形式也可以被用于制劑的目的。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任何口服可接受的藥劑形式口服給藥，這些藥劑形式包括但不限于膠囊、片劑、乳劑和水性懸浮液、分散液和溶液。當(dāng)片劑用于口服時(shí)，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。為了以膠囊的形式口服給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)水性懸浮液和/或乳液被口服給藥時(shí)，可以將活性組分懸浮或溶解在油相中并且與乳化劑和/或懸浮劑混合。如果需要，可以加入特定的甜味劑和/或調(diào)味劑和/或染色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以以栓劑的形式進(jìn)行直腸給藥?？梢酝ㄟ^(guò)將本發(fā)明的化合物與合適的非刺激性的賦形劑混合來(lái)制備這些組合物，其中這些賦形劑在室溫下是固體但在直腸溫度下是液體并且因此在直腸中會(huì)融化來(lái)釋放活性成分。上述材料包括但不限于可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)可以通過(guò)局部應(yīng)用到達(dá)需要治療的區(qū)域或器官時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物的局部給藥是有用的。為了局部應(yīng)用在皮膚上，可以以合適的油膏配制藥物組合物，該膏藥含有懸浮或溶解在載體中的活性組分。用于局部給藥本發(fā)明的化合物的載體包括但不限于礦物油、液體蠟膏、白蠟膏、丙二醇、聚氧代乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，可以用含有活性化合物的合適的洗滌劑或乳蠟來(lái)配制藥物組合物，其中將活性化合物與合適的乳化劑懸浮在或溶解在載體中。合適的載體包括但不限于礦物油、山梨聚糖單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蠟、十六烷醇、2-辛基十二烷醇、芐基醇和水。還可以通過(guò)直腸栓劑藥劑或以合適的灌腸劑劑型將本發(fā)明的藥物組合物局部應(yīng)用在下部的腸管道中。局部地透過(guò)皮膚的貼也可以包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的藥物組合物也可以通過(guò)鼻用氣霧劑或吸入劑給藥。上述組合物是根據(jù)在藥物制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)制備的并且可以被制備成在鹽水中的溶液，其使用芐基醇或其它合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑來(lái)提高生物利用度，以及碳氟化合物和/或本領(lǐng)域已知的其它增加溶解性的試劑或分散劑。
可以用注入設(shè)備對(duì)含有此式的化合物和其它試劑(如治療劑)的組合物進(jìn)行給藥。注入設(shè)備和相關(guān)的技術(shù)在本領(lǐng)域是已知的并且用做傳送系統(tǒng)，其中需要連續(xù)地或定時(shí)-釋放地傳送這里所述的化合物或組合物。另外，用注入設(shè)備傳送系統(tǒng)可用于瞄準(zhǔn)化合物或組合物傳送的特異性位點(diǎn)(如被定位的位點(diǎn)、器官)。Negrin等，Biomaterials，22(6)563(200)。涉及其它傳送方法的定時(shí)-釋放的技術(shù)可以用在本發(fā)明中。例如，基于聚合物技術(shù)、持續(xù)-釋放技術(shù)和密封技術(shù)(如聚合物、脂質(zhì)體)的定時(shí)-釋放的劑型也可以用于傳送這里所述的化合物和組合物。
用于傳送活性化學(xué)治療劑的組合的貼也包括在本發(fā)明中。貼包括材料層(如聚合物、織物、紗布、繃帶)和在這里所述的此式的化合物。材料層的一個(gè)面上可以具有與其相粘附的保護(hù)層來(lái)阻止化合物或組合物的通過(guò)。該貼還包括粘合劑使貼固定在主體上。粘合劑是包括那些天然或合成來(lái)源的組合物，當(dāng)將它與主體的皮膚接觸時(shí)，暫時(shí)性地粘附在皮膚上。它可以是防水的。粘合劑可以被放置在貼上使它保持與主體的皮膚接觸長(zhǎng)期的時(shí)間。粘合劑可以被制成具有膠粘性或者粘合強(qiáng)度，從而它將設(shè)備固定在主體上保持臨時(shí)接觸，然而，在肯定行動(dòng)(如撕裂、剝或其它有意的移動(dòng))下，粘合劑屈從于施加在設(shè)備或粘合劑本身上的外部壓力并且允許粘附接觸斷開(kāi)。粘合劑可以是對(duì)壓力敏感，即它可以通過(guò)在粘合劑或設(shè)備上施加壓力(如推、摩擦)使粘合劑(和粘附在皮膚上的設(shè)備)定位在皮膚上。
當(dāng)本發(fā)明的組合物含有如下的組合這里所述的式子的化合物和一種或多種其它治療性或預(yù)防性的試劑，該化合物和其它的試劑都可以為約1到100％的劑量水平，并且更優(yōu)選為單治療療法的劑量的約5到95％的劑量水平存在。其它的試劑可以作為多劑量療法的部分與本發(fā)明的化合物分別地給藥。另外，那些試劑可以是單劑量形式的部分，其可以在單獨(dú)的組合物中與本發(fā)明的化合物一起混合。
將在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步描述發(fā)明?？梢岳斫?，這些實(shí)施例僅僅是為了說(shuō)明的目的而并不是為了以任何方式構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1卵母細(xì)胞測(cè)試在基本上如下所述的試驗(yàn)中檢測(cè)此式的代表性化合物對(duì)于鈣通道靶子的活性Neuron 1997年1月，18(11)153-166，Lin等；J.Neurosci.2000年7月1日，20(13)4768-75，J.Pan和D.Lipsombe；和J.Neurosci.2001年8月15日，21(16)5944-5951，W.Xu和D.Lipsombe，用Xenopus卵母細(xì)胞不同的表達(dá)系統(tǒng)。在不同的鈣通道(如Cav2.2亞組)上進(jìn)行測(cè)試，其中調(diào)節(jié)鈣通道來(lái)測(cè)量每個(gè)化合物。表2含有在本發(fā)明中公開(kāi)的代表性化合物的IC50。
表2
實(shí)施例2HEK測(cè)試以如下描述的相似的方式將HEK-293T/17細(xì)胞短暫地進(jìn)行轉(zhuǎn)染2002年4月7日，Roche Applied Scinence，Indianapolis，IN.的FuGENE6包裝嵌入物版本7。在培養(yǎng)箱中以2毫升2.5×105細(xì)胞將細(xì)胞覆蓋在6-孔板上一過(guò)夜并且得到30～40％的融合。在消過(guò)毒的小管中，加入充分的不含血清的介質(zhì)作為FuGENE轉(zhuǎn)染劑(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)的稀釋劑，達(dá)到總?cè)萘繛?00μL。直接將3μLFuGENE 6反應(yīng)物加入到介質(zhì)中。輕敲混合物來(lái)混合。將2μg的DNA溶液(0.8-2.0μg/μL)加入到預(yù)先稀釋的上述FuGENE 6反應(yīng)物。輕輕地滴加DNA/FuGENE 6混合物來(lái)混合組分并且在室溫下培養(yǎng)約15分鐘。然后將該復(fù)雜的混合物加入到HEK-293T/17細(xì)胞中，使其分布在孔中各處，并且旋轉(zhuǎn)來(lái)確保均勻地分散。將細(xì)胞重新放在培養(yǎng)箱中24個(gè)小時(shí)。然后將被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞用5個(gè)玻璃蓋玻片以2.5×105的密度放置在35毫米的皿上并且在低血清(1％)的介質(zhì)上生長(zhǎng)24個(gè)小時(shí)。然后將具有分離的細(xì)胞的蓋玻片轉(zhuǎn)移到區(qū)室并且從被短暫地轉(zhuǎn)染的HEK-293T/17細(xì)胞中記錄用于計(jì)數(shù)篩選的鈣通道(如L-類(lèi)型、N-類(lèi)型等)流或其它流。
使用基本上如Thompson和Wong(1991)，J.Physiol.，439671-689所描述的貼夾緊技術(shù)的全細(xì)胞電壓夾配置來(lái)評(píng)價(jià)與電壓有關(guān)的鈣流。為了記錄鈣通道(如L-類(lèi)型、N-類(lèi)型等)流來(lái)評(píng)價(jià)化合物(定態(tài)濃度反應(yīng)分析)的抑制潛能，從-100mv的固定電壓開(kāi)始，將每30秒5Hz輸送5個(gè)20-30ms的電壓脈沖步驟到約+10mv(該流電壓關(guān)系的峰值)以?；旧先鏢ah DW和Bean BP(1994)Mol Pharmacol.45(1)84-92所描述的進(jìn)行化合物的評(píng)價(jià)。表3包括代表性化合物的IC50。
表3
實(shí)施例3富爾馬林試驗(yàn)在富爾馬林試驗(yàn)中測(cè)試此式的代表化合物的活性。富爾馬林試驗(yàn)被廣泛地應(yīng)用在急性或緊張性的發(fā)炎疼痛的模型中(Dubuisson &Dennis，1977 Pain 4161-174；Wheeler-Aceto等，1990，Pain 40229-238；Coderre等，1993，Pain 52259-285)。該試驗(yàn)包括將稀釋的富爾馬林溶液向大鼠的后爪給藥，接著監(jiān)測(cè)在富爾馬林反應(yīng)“后階段”(注射之后11到60分鐘)的行為跡象(即退縮、咬和舔)，其中的富爾馬林反應(yīng)反映了周?chē)窠?jīng)的活動(dòng)和中央敏化。以每個(gè)治療群n＝6-9來(lái)使用重量為約225-300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，Indianapolis，IN)。
根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的輪廓和試驗(yàn)化合物的給藥途徑不同，在富爾馬林之前30-120分鐘，將載體或試驗(yàn)化合物的劑量通過(guò)腹膜內(nèi)或口服途徑向每只鼠給藥。在富爾馬林給藥之前，使每只動(dòng)物適應(yīng)試驗(yàn)隔間60分鐘，富爾馬林給藥是用300μL微量調(diào)節(jié)注射器和29標(biāo)準(zhǔn)針頭將50μL的5％的溶液向皮下注入到一只后爪的腳底表面上。鏡子在隔間后面成角度來(lái)加強(qiáng)動(dòng)物的爪子的觀(guān)察。對(duì)于每只大鼠每5分鐘連續(xù)2分鐘記錄退縮(舉起爪子時(shí)快速的搖動(dòng)或沒(méi)有快速的搖動(dòng))的次數(shù)以及咬和/或舔受傷的后爪的時(shí)間，在富爾馬林給藥之后一共記錄60分鐘。得到最后的血試樣用來(lái)分析血漿中化合物的濃度。用單向方差分析(ANOVA)在早期或后期中對(duì)退縮的總次數(shù)或咬和/或舔的時(shí)間進(jìn)行組間比較。
評(píng)價(jià)了此式的代表化合物對(duì)于鈣通道靶子的活性。
實(shí)施例4方法A化合物1{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酸方案4 部分1.制備(4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯將4-氟代苯胺(10克，90毫摩爾)、溴代乙酸鹽(15克，90毫摩爾)和乙酸鈉(11克，135毫摩爾)在乙醇(200毫升)中的混合物加熱回流2個(gè)小時(shí)。冷卻反應(yīng)并且在真空下濃縮。用水稀釋殘余物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)物并且真空濃縮，得到白色固體的(4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯(8.46克，42.9毫摩爾)。
部分2.制備(4-氟-苯基氨基)-乙酰肼將(4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯和肼(8.23克，257毫摩爾)在乙醇(200毫升)中的混合物回流3個(gè)小時(shí)。冷卻反應(yīng)并且在真空下濃縮。用正己烷(75毫升)研磨殘余物，得到白色固體的(4-氟-苯基氨基)-乙酰肼(5.5克，30.20毫摩爾)。
部分3.制備5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將(4-氟-苯基氨基)-乙酰肼和對(duì)甲苯異硫氰酸酯(4.5克，30.20毫摩爾)在2N氫氧化鈉水溶液(100毫升)的混合物加熱幾個(gè)小時(shí)，然后冷卻。用6N鹽酸中和溶液并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)物并且真空濃縮，得到棕色殘余物。用正己烷(100毫升)研磨殘余物，得到白色固體的5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(7.6克，24.2毫摩爾)。
部分4.制備{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酸將5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.30gm，0.95毫摩爾)、溴代乙酸(0.13gm，0.85毫摩爾)和碳酸鉀(0.16gm，1.14毫摩爾)在丙酮(6毫升)中的混合物在40℃加熱3個(gè)小時(shí)，然后冷卻。用水稀釋反應(yīng)并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)物并且真空濃縮得到殘余物。通過(guò)硅色譜(20％在二氯甲烷中的甲醇)純化殘余物，得到白色固體的{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酸(0.27gm，0.72毫摩爾)。
方法B化合物2N-(2-氯-苯基)-2-{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酰胺方案5 部分1.制備N(xiāo)-(2-氯-苯基)-2-{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酰胺將5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.30gm，0.95毫摩爾)、2-溴代-N-(2-氯代-苯基)乙酰胺(0.24gm，0.95毫摩爾)和碳酸鉀(0.16gm，1.14毫摩爾)在丙酮(6毫升)中的混合物在40℃加熱3個(gè)小時(shí)然后冷卻。用水稀釋反應(yīng)并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)物并且真空濃縮得到殘余物。通過(guò)硅色譜(20％在二氯甲烷中的甲醇)純化殘余物，得到白色固體的N-(2-氯-苯基)-2-{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酰胺(0.10gm，0.20毫摩爾)。
方法C化合物3方案6 三唑-3-基甲基-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺部分1.制備二乙氧基-乙酰肼攪拌二乙氧基乙酸乙酯(15.8克，90毫摩爾)的乙醇(100毫升)溶液并且加入肼(8.23克，257毫摩爾)。加熱回流混合物2個(gè)小時(shí)，然后冷卻并且真空濃縮。用水稀釋殘余物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)物并且真空濃縮，得到澄清的油的二乙氧基-乙酰肼(10.53克，65毫摩爾)。
部分2.制備5-二乙氧基甲基-4-對(duì)甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將對(duì)甲苯異硫氰酸酯(9.7克，65毫摩爾)和二乙氧基-乙酰肼(10.53克，65毫摩爾)溶解在2N氫氧化鈉水溶液(100毫升)中并且加熱幾個(gè)小時(shí)，然后冷卻。用6N的鹽酸中和溶液并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)物并且真空濃縮，得到黃色殘余物。用正己烷(100毫升)研磨殘余物，得到黃色固體的5-二乙氧基甲基-4-對(duì)甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(12.3克，42毫摩爾)。
部分3.制備5-硫代-4-對(duì)甲苯基-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛攪拌5-二乙氧基甲基-4-對(duì)甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(5克，17毫摩爾)和3N鹽酸水溶液(30毫升)在1，4-二氧己環(huán)(10毫升)中的溶液并且在40℃加熱2個(gè)小時(shí)然后冷卻。用水淬滅混合物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)物并且濃縮，得到殘余物。通過(guò)閃蒸色譜(SiO2，10％在正己烷中的丙酮)純化，得到黃色固體的5-硫代-4-對(duì)甲苯基-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(2.6克，11.8毫摩爾)。
部分4.制備5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛攪拌5-硫代-4-對(duì)甲苯基-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(2.6克，1.8毫摩爾)和2-(氯甲基)苯并咪唑(2.15克，12.9毫摩爾)在丙酮(10毫升)中的溶液并且加入碳酸鉀(2.07克，15毫摩爾)。將混合物在40℃加熱3個(gè)小時(shí)然后冷卻。用水淬滅混合物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)物并且濃縮得到殘余物。通過(guò)閃蒸色譜(SiO2，30％在正己烷中的丙酮)純化，得到白色固體的5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(2.50克，7.08毫摩爾)。
部分5.制備[5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺在室溫下攪拌5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(1.0克，4.56毫摩爾)和2-氨基-5-甲基吡啶(0.49克，4.56毫摩爾)在DMF/HOAc(10/1v/v)(10毫升)中的溶液1個(gè)小時(shí)。加入氰基硼氫化鈉(0.376克，6.0毫摩爾)并且攪拌混合物過(guò)夜。用水淬滅混合物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)物并且濃縮得到殘余物。通過(guò)閃蒸色譜(SiO2，30％在正己烷中的丙酮)純化，得到乳白色固體的[5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-對(duì)甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺(0.108克，0.25毫摩爾)。
通過(guò)與上述類(lèi)似的方式和以一般方案制備在此表中的化合物。
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可以理解，盡管結(jié)合這里詳細(xì)的說(shuō)明書(shū)已經(jīng)描述了本發(fā)明，前面的說(shuō)明是為了說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是通過(guò)所附的權(quán)利要求限定的。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和修改在下面的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療主體的疾病或疾病癥狀的方法，其包括向主體給予有效量的式I化合物或其藥用鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3、C(R3)2、S、一根鍵或O、或與Y一起形成-CH＝CH-；Y是C＝O、一根鍵或低級(jí)烷基，或與X一起形成-CH＝CH-；R1是Ar2、烯基或任選地被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3、(CH2)nNR3R4、(CH2)nOR4；(CH2)mCN；烷基、炔基、(CR3R3)mCONR3R4、Ar4、(CR3R3)mN(R3)C(O)Ar3或(CH2)mC(NOH)NH2；每個(gè)R3獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、烷氧基、(CH2)nNR5R6或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR5、NR5R6、環(huán)烷基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亞甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫、(CH2)pAr4或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是(CH2)pAr4或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；并且每個(gè)Ar4獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3；Y是低級(jí)烷基；R1是任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基；并且每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3或(CH2)nNR3R4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基；并且每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3或(CH2)nNR3R4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mAr3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mAr3；并且每個(gè)Ar3是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的的雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中Ar3是包括五元環(huán)的雜芳基，其具有碳原子和1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子，任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中Ar3是吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基或苯并噻唑基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物是在表1中的任一個(gè)所描述的化合物或其藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病或疾病癥狀是通過(guò)鈣通道Cav2調(diào)節(jié)的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述疾病或疾病癥狀是通過(guò)鈣通道Cav2.2調(diào)節(jié)的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病或疾病癥狀是心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齊、糖尿病、尿失禁、中風(fēng)、疼痛、外部腦損傷或神經(jīng)元失調(diào)。
12.一種調(diào)節(jié)鈣通道活性的方法，其包括將鈣通道與權(quán)利要求1中的式I化合物接觸。
13.權(quán)利要求1中的式I化合物或其藥用鹽。
14.式I化合物或其藥用鹽， 其中，Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且每個(gè)通過(guò)碳原子與X相連；X是CH2；Y是一根鍵；R1是Ar2、烯基或任選地被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3或(CH2)mCONR3R4；每個(gè)R3獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、烷氧基、(CH2)nNR5R6或(CH2)pAr3；m是2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR5、NR5R6、環(huán)烷基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亞甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫、(CH2)pAr4或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是(CH2)pAr4或任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；并且每個(gè)Ar4獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且每個(gè)通過(guò)碳原子與X相連；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2是4-吡啶基甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且每個(gè)通過(guò)碳原子與X相連，然而Ar1不是4-吡啶基；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2是3-吡啶基甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且每個(gè)通過(guò)碳原子與X相連；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2是2-吡啶基甲基。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；并且每個(gè)R2是 其中W是NR3、S或O。
19.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Ar1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是一根鍵；Y是一根鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；并且每個(gè)R2是(CH2)mAr3；并且每個(gè)Ar3是被NH2、S(O)2OR3、COOH或C(O)NH2取代的芳基。
20.一種治療主體中的Cav2鈣通道介導(dǎo)的疾病或疾病癥狀的方法，其包括向主體給予有效量的權(quán)利要求13-19的任一項(xiàng)的化合物。
21.一種治療主體中的介導(dǎo)的疾病或疾病癥狀的方法，其包括向主體給予有效量的權(quán)利要求13-19的任一項(xiàng)的化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的疾病或疾病癥狀是心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齊、糖尿病、尿失禁、中風(fēng)、疼痛、外部腦損傷或神經(jīng)元失調(diào)。
23.一種含有根據(jù)權(quán)利要求13-19的任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其還包括其它的治療劑。
25.一種制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其包括將這里所描述的中間體與試劑反應(yīng)來(lái)提供這里所定義的式I化合物。
26.一種調(diào)節(jié)鈣通道活性的方法，其包括將鈣通道與權(quán)利要求13的式I化合物接觸。
27.一種調(diào)節(jié)需要調(diào)節(jié)的主體中的鈣通道活性的方法，包括向主體給藥有效量的權(quán)利要求13-19中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物、含有該化合物的組合物和應(yīng)用該化合物和化合物的組合物的方法。這里所述的化合物、組合物和方法可以用于治療性地調(diào)節(jié)離子通道的功能和治療疾病和疾病癥狀，特別是那些由特定鈣通道亞型靶子介導(dǎo)的疾病和疾病癥狀。
文檔編號(hào)C07D249/12GK1934095SQ200580007195
公開(kāi)日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月8日
發(fā)明者R·澤爾, V·P·加盧洛, C·T·貝克, P·維爾, W·J·弗拉茲 申請(qǐng)人:惠氏公司