1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酸的合成方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種1-(2, 2-二氟苯并[d] [1，3]二氧雜 環(huán)戊烯-5-基）環(huán)丙烷甲酸的合成方法及其中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 囊性纖維化（CF)是一種嚴(yán)重威脅生命的遺傳性疾病，該病系由CF跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié) 蛋白（CFTR)的缺陷所引起。正常的CFTR為一種存在于細(xì)胞膜上的氯離子通道蛋白，氯離子 可通過此通道蛋白自由進(jìn)出細(xì)胞，細(xì)胞也可分泌一層稀薄的黏液以保護(hù)氣道上皮。而90% 的CF患者的CFTR基因會(huì)出現(xiàn)F508del突變（CFTR中508位苯丙氨酸的缺失），發(fā)生這種 突變，CFTR就不能正常折疊，其在合成之后極易被降解，導(dǎo)致細(xì)胞上的CFTR數(shù)量大幅減少， 使得氯離子同樣不能自由進(jìn)出。囊性纖維化在歐美非常常見，幾乎25個(gè)人就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)病 例。在美國(guó)就有22, 000名12歲以上的患者是由于兩種拷貝F508del基因突變所導(dǎo)致。
[0003] 盧馬卡特（Lumacaftor)是由Vertex制藥公司研發(fā)用于治療囊性纖維化疾病的 藥物，Vertex已分別向美國(guó)和歐洲提交了一款完全由盧馬卡特（Lumacaftor)與伊瓦卡特 (Ivacaftor)組成的復(fù)方藥物的上市申請(qǐng)，并于2015年7月獲FDA批準(zhǔn)，這款復(fù)方藥物是首 款以攜帶兩種拷貝F508del的基因突變患者囊性纖維化根本病因?yàn)榘悬c(diǎn)的治療藥物。
[0004] 1_(2, 2-二氟苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊稀-5-基）環(huán)丙烷甲酸是合成lumacaftor 的一個(gè)中間體，其結(jié)構(gòu)式如化合物（1)所示：
[0005]
[0006] 專利CN101356170中公開了關(guān)于1-(2, 2-二氟苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊 烯-5-基）環(huán)丙烷甲酸的合成方法，具體合成路線如下：
[0008] 該路線存在以下缺陷：1.反應(yīng)原料貴，不利于控制成本；2.反應(yīng)過程中使用鈀催 化劑，產(chǎn)物中容易有鈀殘留；3.反應(yīng)中用到的氰化鈉試劑較危險(xiǎn)，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；4.反 應(yīng)總體收率很低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種成本低、收率高、操作方便的1_(2, 2-二氟 苯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基）環(huán)丙烷甲酸的合成方法及其中間體。
[0010] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種化合物（1)的合成方法，所述方法包括：
[0011]a.化合物（4)與三溴化硼反應(yīng)合成化合物（3)
[0012]
[0013] b.化合物（3)與二氟二溴甲烷在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)合成化合物 (2)
[0014]
[0015]c.化合物（2)水解合成化合物（1)
[0016]
[0017] 其中，1^、1?2或1?3是烷基。
[0018] 優(yōu)選的，所述札、私或1?3任意的選自甲基、乙基或丙基；更優(yōu)選的，^2或1? 3是甲 基；
[0019] 所述步驟a的反應(yīng)溫度是-20-15°C，優(yōu)選-10-KTC ;
[0020] 所述步驟a的反應(yīng)在鹵代烴類溶劑、醇類溶劑、醚類溶劑等常用有機(jī)溶劑中進(jìn)行， 優(yōu)選在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯中進(jìn)行，更優(yōu)選在二氯甲烷或四氫呋喃 中進(jìn)行。
[0021] 所述步驟b的相轉(zhuǎn)移催化劑選自芐基三乙基氯化銨（TEBA)、四丁基溴化銨 (TBAB)、四丁基氯化銨、三辛基甲基氯化銨等常用相轉(zhuǎn)移催化劑，優(yōu)選四丁基溴化銨 (TBAB)；
[0022] 所述步驟b中化合物與二氟二溴甲烷的摩爾比是1:3-1:10,優(yōu)選1:4-1:5,更優(yōu)選 1:5 ；
[0023] 所述步驟b在弱堿參與下進(jìn)行反應(yīng)，所述弱堿優(yōu)選堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫 鹽，更優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；
[0024] 所述步驟b的反應(yīng)溫度是80-120°C，優(yōu)選90-100°C ;
[0025] 所述步驟b在高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑是指沸點(diǎn)高于100°C 的有機(jī)溶劑，例如選自N-吡咯烷酮（NMP)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺 (DMAC)、二甲基亞砜（DMS0)或甲苯等常用高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，優(yōu)選在N-吡咯烷酮、N，N-二甲 基甲酰胺或二甲基亞砜（DMS0)中進(jìn)行，更優(yōu)選在二甲基亞砜（DMS0)中進(jìn)行。
[0026] 所述步驟c在強(qiáng)堿溶液中進(jìn)行，所述強(qiáng)堿優(yōu)選堿金屬氫氧化物，更優(yōu)選氫氧化鈉 或氫氧化鉀。
[0027] 進(jìn)一步的，上述化合物（1)的合成方法還包括化合物（4)的合成，具體步驟如下：
[0028] d.化合物（7)經(jīng)酯化反應(yīng)合成化合物（6)
[0029]
[0030] e.化合物（6)與多聚甲醛反應(yīng)合成化合物（5)
[0031]
[0032] f.化合物（5)與三甲基碘化亞砜在有機(jī)堿參與下合成化合物（4)
[0033]
[0034] 其中，&、私或R 3是烷基。
[0035] 優(yōu)選的，所述札、私或1?3任意的選自甲基、乙基或丙基；更優(yōu)選的，^2或1? 3是甲 基；
[0036] 所述步驟d的酯化反應(yīng)優(yōu)選在羰基二咪唑參與下進(jìn)行；
[0037] 所述步驟d的反應(yīng)在鹵代烴類溶劑、醇類溶劑、醚類溶劑等常用有機(jī)溶劑中進(jìn)行， 優(yōu)選在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯中進(jìn)行，更優(yōu)選在二氯甲烷、四氫呋喃中 進(jìn)行。
[0038] 所述步驟e中化合物（6)與多聚甲醛的摩爾比是1:5-1:15,優(yōu)選1:8-1:10,更優(yōu) 選 1:10〇
[0039] 所述步驟e在弱堿參與下進(jìn)行，所述弱堿優(yōu)選堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽， 更優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；
[0040] 所述步驟e在醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、芳烴類溶劑等常用有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選 在四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯中進(jìn)行，更優(yōu)選在四氫呋喃中進(jìn)行；
[0041] 所述步驟f?中化合物（5)與三甲基碘化亞砜的摩爾比是1:1. 5-1:3. 0,優(yōu)選 1:2. 0〇
[0042] 所述步驟f中的有機(jī)堿選自醇鈉、醇鉀或胺基鋰化合物等常用有機(jī)堿，優(yōu)選甲醇 鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰（LDA)、六甲基二硅胺基鋰（LiHMDS)或六 甲基二硅胺基鉀（KHMDS)，更優(yōu)選叔丁醇鉀。
[0043] 所述步驟f的反應(yīng)溶劑可以選自N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰 胺（DMAC)、二甲基亞砜（DMS0)、甲苯等常用有機(jī)溶劑，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或 N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)，更優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺（DMF)。
[0044] 本發(fā)明的另一目的是提供一種式（4)所示化合物，其結(jié)構(gòu)為：
[0045]
[0046] 其中，&、私或R 3是烷i _
[0047] 優(yōu)選的，所述札、R2、R3任意的選自甲基、乙基或丙基；更優(yōu)選的，Rp R2SR3是甲 基。
[0048]本發(fā)明的又一目的是提供一種化合物（4)的合成方法，具體包括如下步驟：
[0049] d.化合物（7)經(jīng)酯化反應(yīng)合成化合物（6)
[0050] /
〇
[0051] e.化合物（6)與多聚甲醛反應(yīng)合成化合物（5)
[0052]
[0053] f.化合物（5)與三甲基碘化亞砜在有機(jī)堿參與下合成化合物（4)
[0054]
[0055] 其中，&、私或R 3是烷基。
[0056] 優(yōu)選的，所述札、私或1?3任意的選自甲基、乙基或丙基；更優(yōu)選的，^2或1? 3是甲 基；
[0057] 所述步驟d的酯化反應(yīng)優(yōu)選在羰基二咪唑參與下進(jìn)行；
[0058] 所述步驟d的反應(yīng)在鹵代烴類溶劑、醇類溶劑、醚類溶劑等常用有機(jī)溶劑中進(jìn)行， 優(yōu)選在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯中進(jìn)行，更優(yōu)選在二氯甲烷、四氫呋喃中 進(jìn)行。
[0059] 所述步驟e中化合物（6)與多聚甲醛的摩爾比是1:5-1:15,優(yōu)選1:8-1:10,更優(yōu) 選 1:10〇
[0060] 所述步驟e在弱堿參與下進(jìn)行，所述弱堿優(yōu)選堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽， 更優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；
[0061] 所述步驟e在醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、芳烴類溶劑等常用有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選 在四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯中進(jìn)行，更優(yōu)選在四氫呋喃中進(jìn)行；
[0062] 所述步驟f?中化合物（5)與三甲基碘化亞砜的摩爾比是1:1. 5-1:3. 0,優(yōu)選 1:2. 0〇
[0063] 所述步驟f中的有機(jī)堿選自醇鈉、醇鉀或胺基鋰化合物等常用有機(jī)堿，優(yōu)選甲醇 鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰（LDA)、六甲基二硅胺基鋰（LiHMDS)或六 甲基二硅胺基鉀（KHMDS)，更優(yōu)選叔丁醇鉀。
[0064] 所述步驟f的反應(yīng)溶劑可以選自N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰 胺（DMAC)、二甲基亞砜（DMS0)、甲苯等常用有機(jī)溶劑，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或 N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)，更優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺（DMF)。
[0065] 本發(fā)明通過提供一種新的化合物（4)，得到一種新的制備化合物（1)的方法，這種 方法不僅能夠提高反應(yīng)整體的收率，同時(shí)可以避免使用昂貴的反應(yīng)原料，很大程度上降低 了反應(yīng)的