專(zhuān)利名稱(chēng)：奎尼丁、青蒿素及其衍生物的抗瘧組合物和治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及瘧疾治療改進(jìn)的抗瘧組合物和治療方法。其運(yùn)用兩方面勤物的配合使用。一方面是抗瘧制劑青蒿素、二氫青蒿素、蒿乙醚蒿甲醚、青蒿酯鈉的其中之一;另一方面，抗瘧制劑單一奎尼丁或奎尼丁與甲氟奎或者它們可作為治療藥物的鹽類(lèi)。
這里和下面別的地方使用的屬名摘自“TropicalDiseasesResearch，SeventhProgrammeReport”.Chapter2;Malaria.UNDP/WORLDBANK/WHOPublishedbyWHO.1985奎尼丁的屬名是摘自“ActaLeidensia”.55.21-27.1987.(E、H.DSmit(1987))ThesedescoveryofCichonaalkaloidsasantimalariadrugsActaLeidensia.55.21-27)耐受藥物的瘧疾是一個(gè)非常嚴(yán)重的臨床和公共衛(wèi)生問(wèn)題。一種瘧疾寄生蟲(chóng)即惡性瘧原蟲(chóng)通過(guò)遺傳控制或非遺傳方式(適應(yīng))產(chǎn)生了各種各樣的躲避藥物發(fā)揮作用的能力。已表明，瘧原蟲(chóng)對(duì)氯奎的耐受性是一個(gè)穩(wěn)定的遺傳決定因子(D.C.Warhurst(1985)Drugresistance.ThePharmaceuticalJournalNO.23.689-692)。在熱帶和亞熱帶地區(qū)。惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)氯奎和別的抗瘧藥的耐受性的傳播是對(duì)衛(wèi)生保健事業(yè)的主要挑戰(zhàn)(SuphatNoeypatimanond.et.al.，(1983)TreatmentofPlasmoduimfalciparummalariaWithaCombinationofAmodiofuineandTetracyolineincentralThailand.Trans.R.Soc.Trop.MedandHyg.73(3).338-340)如上面所定義，以下將詳細(xì)說(shuō)明。此抗瘧劑的配合使用通過(guò)推遲或阻止耐藥發(fā)生可發(fā)揮理想的抗瘧作用。
在動(dòng)物研究中，Peters(W.Petersetal.(1977TheChemotherapyofrodentmalariaⅩⅩⅦ.StudiesonMefloquine(WR142490).AnnTrop.Med.andParasit.，75，407-418)報(bào)告指出如果某一抗瘧化合物和別的抗瘧化合物聯(lián)合給藥的話(huà)，可推遲耐藥的發(fā)生。PetersLW.Peters(1974)通過(guò)對(duì)侵蝕性瘧疾使用藥物混合物可防止藥物耐受。Bull.W.H.O.，51，379-383.W.Peters(1984)Drugcombination.HandbookofExperimentalPharmacology.Vol.68/11.Antimalarialdrugs(ed.W.PetersandW.H.G.Richards.P.P.Berlim.HeidelburgandNewYork.Springer-Verlag)也強(qiáng)調(diào)使用合理的藥物組合物來(lái)治療瘧疾具有較好的治療價(jià)值。例如，實(shí)驗(yàn)表明，甲氟奎、周效磺胺和息瘧定三者聯(lián)合使用可推遲鼠瘧原蟲(chóng)耐藥性的發(fā)生(B.Merkli.etal.(1980).TheinhibitoryeffectofadrugcombinationonthedevelopmentofmefloquineresistanceinPlasmodiumberyhei.Ann.Trop.Med.andParasit.，4(1)1-9)。
已經(jīng)知道各種不同的抗瘧藥物配合起來(lái)已用于抗瘧化療。例如，氨酚喹啉和四環(huán)素配合、息瘧定和周效磺胺配合作為Fansidar已用于臨床?！睸uphatNoeypatimanond，etal.，(1983)。TreatmentofPlasmodiumfalci-ParummalariawithacombinationofAmodiaquineandTetracyclineincentralThailand，Trans.R.Soc.Trop.Med.andHyg.73(3).338-340〕最近又一抗瘧組合物〔Fansimef.Mefloquine.PyrimcthamineandSulphadoxine〕正在進(jìn)行臨床鑒定〔TropicalDiseasesResearch.SeventhProgrammeReport“Chapter2;Malaria.UNDP/WORLDBANR/WHO.PublishedbyWHO.1985〕青蒿素及其衍生物和別的抗瘧化合物如奎寧的組合物的使用已在TheIndianPatentApplication26/BOM/87和theGermanPatentApplicationP3715378中提出。而且已知道青蒿素和伯氨奎的組合物具有協(xié)同作用。(WanYaode.CaryQizhony.pharmacyBulletin.Vol.16，NO.1，1981)
據(jù)我們所知，以前還沒(méi)有涉及青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿酯鈉與奎尼丁及其它的可用于治療鹽類(lèi)的聯(lián)合使用的報(bào)道。
此發(fā)明涉及一個(gè)新的改進(jìn)的抗瘧組合物。它包括一個(gè)或多個(gè)化合物。以少于建議治療量的青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚或青蒿酯鈉單獨(dú)與少于治療量的奎尼丁或與少于治療量的奎尼丁和甲氟奎或其可用于治療的鹽類(lèi)配合起來(lái)使用。
此發(fā)明也涉及包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物瘧疾治療改進(jìn)的方法。它包括除了以少于建議治療量的奎尼丁或奎尼丁與甲氟奎或其可用于治療的鹽類(lèi)等抗瘧劑治療外、還加上少于治療量的青蒿素、二氫青蒿素，蒿乙醚、蒿甲醚或青蒿酯鈉來(lái)進(jìn)行治療。無(wú)論青蒿素還是二氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚或青蒿酯鈉與甲氟奎和奎尼丁配合使用在鼠模型中對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)已發(fā)現(xiàn)具有協(xié)同作用。這個(gè)三組合物對(duì)侵蝕性瘧疾顯示了特別的協(xié)同增效作用。
此發(fā)明的第一組抗瘧劑青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿酯鈉已屬已知。青蒿素已被從黃花蒿中分離出來(lái)。而且隨后又被合成。它已被用于治療惡性瘧。〔H.P.Koch(1981)Qinhasosuapotentantimalarialfromplantorigin.pharmacyInternational(NewDrugs)，P.184～185，ElsevierNorthHollHollandBiomedicalPress;L.J.Bruce-Chwatt(1982)Qinghaosuanewantim-alarial.BritishMed.J.，184.767～768〕在1981年Koch報(bào)道了青蒿素活性的臨床分析鑒定。在2069例病人中有1511例是治療間日瘧的〔H.P.Koch(1981)Qinghaosuapotentantimalarialfromplantorigin.PharmacyInternational (NewDrugs).P.184-185，ElesvierNorthHollandBiomedicalPress〕。實(shí)驗(yàn)表明它對(duì)于人體耐氯奎的惡性瘧原蟲(chóng)株是有效的〔J.B.Jiangetal.(1982)AntimalarialactivityofMefloq-quineandQinghaosu.Lancet.ii.8293.285～287〕二氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚和青蒿酯鈉是青蒿素的半合成衍生物。它們的抗瘧活性也分別在不同的WHO報(bào)告中報(bào)道了〔W.H.O.ReportoftheScientificWorkingGroupontheChemotherapyMalaria.TDR/Chemal3rdReview.85.3，Geneva.3-5June1985andseferencescontainedtherein〕抗瘧劑奎尼丁和甲氨奎也可在文獻(xiàn)中查閱到〔W.H.Wernsdorfer(1987)(Quinidineinhealthcareinthetropics.ACTALeidensia.55197-208，W.Peters(1987)Chemotheropyanddrugresistanceinmalaria，Vol.l.pp240-242，Vol.2，pp790～91AcademicDnessLtd.London〕此抗瘧治療改進(jìn)方案的臨床價(jià)值可從相適應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中反映出來(lái)。典型的實(shí)驗(yàn)方案見(jiàn)于下面給定的例子中。在這些實(shí)驗(yàn)中，這些被試化合物甚至對(duì)那些耐藥的鼠瘧原蟲(chóng)株也測(cè)定到其抗瘧作用。
此發(fā)明很容易實(shí)施。(青蒿素misinine)或其如上給定的任一衍生物。一般地在哺乳動(dòng)物中的劑量范圍是0.125～10mg/Kg×5天，每天一次，第二類(lèi)抗瘧劑單用奎尼丁或奎尼丁與甲氟奎可被分開(kāi)給予。在這種情況，后者的使用將必須在一定的劑量范圍之內(nèi)(一般地是低劑量)。而且還必須根據(jù)先有技術(shù)中具體描述的方案(給藥次數(shù)，給藥途徑和組成成分)例如，在上述參考文獻(xiàn)中所述。
此發(fā)明中(青蒿素)或其任一衍生物和第二類(lèi)抗瘧藥可較好地、方便地以單一劑型聯(lián)合使用的方案給藥。這可以適于非腸道的劑型給藥。但更可取的還是以適于口服的劑型給藥。按這一建議的聯(lián)合給藥方式。每一藥物的比例是按照其單獨(dú)使用時(shí)每天總劑量的比例，這些配合的藥物將以單一劑型服用或分開(kāi)服用。
這優(yōu)先的口服給藥途徑，對(duì)一普通的成年病人來(lái)說(shuō)，青蒿素的量一般是在0.2～2g的劑量范圍。配合使用200～600mg的奎尼丁。在6小時(shí)以后可第二次給藥，其劑量范圍是青蒿素0.2～2g配合使用100～300mg奎尼丁，再繼續(xù)服3天，每天一次，用相似的辦法聯(lián)合用藥也適用于奎尼丁和第一組里別的青蒿素衍生物的抗瘧劑。二氫青蒿素(劑量范圍0.2～1.5g)和奎尼丁(劑量范圍200～600g)的組合物，對(duì)成年人來(lái)說(shuō)一般可以服用。6小時(shí)后0.2～1.5g劑量范圍的二氫青蒿素配合200～600mg范圍內(nèi)的奎尼丁，可接著給予。一般地以第二次的劑量再繼續(xù)給藥三天，每天一次。
還有，蒿乙醚(劑量范圍0.2～1.5g)配合奎尼丁，一般可作為首劑給予成年病人，在第一次給藥6小時(shí)后，可以蒿乙醚0.2～1.5g加200～600mg奎尼丁第二次給藥。一般地，按第二次給藥劑量再給藥三天，每天一次。上面所述的奎尼丁也可以相同劑量的奎尼丁也可以相同劑量的奎尼丁和甲氟奎的混合物代替。
無(wú)論是口服還是非腸道給藥，這些配合使用的化合物可以單獨(dú)服用，或再和治療允許的載體或稀釋劑合并一起使用?？诜盟帟r(shí)，合適的藥用載體包括惰性稀釋劑或填料，由此制成了象片劑、粘劑、膠囊等諸如此類(lèi)的劑型。如果需要的話(huà)，這些藥物組份還可能含有諸如調(diào)味香料、粘合劑、賦型劑等附加成份。
例如，片劑就含有各種崩解劑，如淀粉、藻酸、某一特定的復(fù)合硅酸鹽，以及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，潤(rùn)滑劑如硬酯酸鎂，硫酸月桂酯鈉及滑石粉經(jīng)常用于壓片目的在軟的或硬的明膠膠囊中相似類(lèi)型的固體組份也被用作填料。因而其可取的材料中包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇。
口服給藥方案中，化合物的混合物可按明膠膠囊的形式給藥。這種給藥方式必須是以適用的。精制的食用油例如葵花籽油、玉米油、花生油、子油或麻油作基礎(chǔ)的。
此發(fā)明用以下例子來(lái)闡明。但是必須明白它決不是限于以下這幾個(gè)特殊的例子的。
例一低于治療量的青蒿素配合使用低于治療量的奎尼丁對(duì)氯奎尼敏感的感染了的瑞士鼠的協(xié)同作用或相加治療作用。
生物估價(jià)方法下面是Raether和Fink〔W.RactherandE.Fink(1979)AntimalarialactivitgofFloxacrine(HOE991)，I.StudiesonbloodSchizontoacidblactionofFloxacriineagainstP.berghei.P.vinekeiandP.Cynomolgi.Ann.Trop.MedandAgrasit73503～526〕描述的血液裂殖體殺滅活性估價(jià)?！?8天試驗(yàn)”。
鼠所有實(shí)驗(yàn)是在隨便喂養(yǎng)的雌雄瑞士鼠上進(jìn)行的。這些鼠來(lái)自ThehoechstbreedigRouseafmulund.Bombay。它們沒(méi)有感染過(guò)球狀附紅細(xì)胞體。這些動(dòng)物隨便給予食和水并保持22-25℃的室溫喂養(yǎng)。
寄生蟲(chóng)藥物敏感的鼠瘧原蟲(chóng)K-173株和對(duì)氯奎中等抗藥的鼠瘧(NS)是得自L(fǎng)ondonschool of hygiene and tropical Medicincs。每只鼠腹膜注射這株瘧原蟲(chóng)，有1×107個(gè)寄生于紅胞就可以感染致死。
給藥這些藥物可以按照Raethe和Fink〔W.RaetheranandE.Fink(1979).AntimalarialactivityofFloxacrine(Hoe991).I.StudiesonbloodSchizontoncidalactionofFloxacrincagainstP.beghei.P.vinekeiandP.Cynomolgi.Ann.Trop.MedandAgraoit73503-526〕。所述的方法口服或皮下給藥。蒿甲醚、二氫蒿甲醚和蒿乙醚。在兩次精制的玉米油中是均勻化的，此懸浮液可用來(lái)小鼠的皮下注射。給藥五天，第一次給藥是在感染后兩小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的(標(biāo)記為D+O)以后繼續(xù)四次D+1，D+2，D+3，D+4。
對(duì)治療小鼠的觀(guān)察血涂片是以D+4開(kāi)始到D+28，不同的時(shí)間間隔制作的。用尾巴末端的血來(lái)涂血涂片，且在吉姆薩染劑中染色。第D+28個(gè)沒(méi)有感染鼠瘧原蟲(chóng)的，認(rèn)為它是完全治愈。每一劑給藥組至少要十二只小鼠。
表Ⅰ表明，低于治療量的青蒿素、二氫青蒿素或蒿乙醚，每個(gè)配合使用低于治療量的奎尼丁，當(dāng)它們口服或皮下注射給藥時(shí)，對(duì)氯奎敏感的鼠瘧原蟲(chóng)感染小鼠具有協(xié)同治療作用或相加治療作用這些數(shù)據(jù)說(shuō)明，低于治療量的青蒿素、蒿乙醚、二氫青蒿素。每個(gè)配合使用低于治療量的奎尼丁(當(dāng)這些藥物口服或皮下給藥時(shí))治愈了氯奎敏感的鼠瘧原蟲(chóng)感染的小鼠。
例二低于治療量青蒿素配合使用低于治療量的奎尼丁治療感染了對(duì)氯奎耐藥的鼠瘧原蟲(chóng)株〔NS〕瑞士鼠的協(xié)同治療作用或相加治療作用。
血液裂殖體殺滅活性估價(jià)是仿照例1中的過(guò)程進(jìn)行的，不過(guò)使用的是氯奎耐藥的鼠瘧原蟲(chóng)株。
表Ⅱ表明，低于治量的青蒿素、二氫青蒿素、蒿乙醚，每個(gè)與低于治療量的奎尼丁配合使用，當(dāng)它們口服或皮下注射給藥時(shí)，對(duì)奎氯奎耐藥的感染鼠瘧原蟲(chóng)(NS)株的瑞士小鼠具有協(xié)同或相加治療作用。這些數(shù)據(jù)表明，低于治療量的青蒿素、蒿乙醚、二氫青蒿素，每個(gè)與低于治療量的奎尼丁配合使用(當(dāng)這些藥物經(jīng)口服或皮下注射給藥時(shí))完全治愈了氯奎耐藥的鼠瘧原蟲(chóng)(NT)株感染的小鼠。
例三表Ⅲ表明，低于治療量的青蒿素、蒿乙醚或二氫青蒿素，與低于治療量的甲氟奎再加奎尼丁治療感染了氯奎敏感的鼠瘧原蟲(chóng)K-173瑞士小鼠(當(dāng)這些藥物無(wú)論口服或皮下注射給藥時(shí))具有協(xié)同或相加治療作用。這些數(shù)據(jù)表明，低于治療量的青蒿素、二氫青蒿素、蒿乙醚與低于治療量的甲氟奎再加奎尼丁配合用藥。當(dāng)這些藥物口服或皮下注射給藥時(shí)徹底治愈了小鼠的瘧疾感染，這些三組合物比它們每個(gè)藥物單獨(dú)使用更新穎、更有效。
在前面提到的組合物，當(dāng)它們對(duì)氯奎耐藥的鼠瘧原蟲(chóng)(NS)株試驗(yàn)時(shí)，以相似的給藥途徑也顯示很高的活性強(qiáng)化作用。
表Ⅰ青蒿素、二氫青蒿素或蒿乙醚與奎尼丁合并用藥治療鼠瘧原蟲(chóng)K-173處方給藥途徑劑量mg/每組鼠感染鼠治Kg×5數(shù)目愈率%青蒿素(治療量)口服20012100皮下注射2012100青蒿素(低于治療量)口服1002040皮下注射1.01225二氫青蒿素(治療量)口服10012100皮下注射412100二氫青蒿素(低于治療量)口服501250皮下注射2.51250蒿乙醚(治療量)口服5012100皮下注射7.516100蒿乙醚(低于治療量)口服10200皮下注射51668奎尼丁(治療量)口服20012100皮下注射5012100奎尼丁(低于治療量)口服100120皮下注射251240青蒿素加奎尼丁口服25+1001283皮下注射2.5+501283
(續(xù)表Ⅰ)二氫青蒿素加奎尼丁口服50+10012100皮下注射1.25+5012100蒿乙醚加奎尼丁口服10+7520100皮下注射2.5+5020100
表Ⅱ青蒿素、二氫青蒿素或蒿乙醚與奎尼丁合并用藥治療鼠瘧原蟲(chóng)(NS)株(中等耐藥對(duì)氯奎)處方給藥途徑劑量mg/每組鼠感染鼠Kg×5數(shù)目治愈率%青蒿素(低于治療量)口服2001250皮下注射201250二氫青蒿素(低于治療量)口服1001250皮下注射51250蒿乙醚(低于治療量)口服151225皮下注射51233奎尼丁(低于治療量)口服100120皮下注射251233青蒿素+奎尼丁口服100+1001283皮下注射10+201275二氫青蒿素+奎尼丁口服50+10012100皮下注射5+2012100蒿乙醚+奎尼丁口服10+10012100皮下注射2.5+201283
表Ⅲ青蒿素、二氫青蒿素或蒿乙醚與奎尼丁和甲氟奎合并用藥治療鼠瘧原蟲(chóng)K-173處方給藥途徑劑量mg/每組鼠感染鼠Kg×5數(shù)目治愈率%青蒿素(治療量)口服20012100皮下注射2012100青蒿素(低于治療量)口服1002040皮下注射1.01225二氫青蒿素(治療量)口服10012100皮下注射412100蒿乙醚(治療量)口服5012100皮下注射7.516100蒿乙醚(低于治療量)口服10200皮下注射51668奎尼丁(治療量)口服20012100皮下注射5012100奎尼丁(低于治療量)口服100120皮下注射251240甲氟奎(治療量)口服712100皮下注射512100
(續(xù)表Ⅲ)甲氟奎(低于治療量)口服41250皮下注射2.51225蒿乙醚+甲氟奎+口服7.5+2.5+7516100奎尼丁皮下注射2.5+2.5+2512100青蒿素+甲氟奎+口服25+2.5+758100奎尼丁皮下注射2.5+2.5+258100二氫青蒿素+甲氟奎口服40+2.5+5012100+奎尼丁皮下注射2+2.5+2512100
權(quán)利要求
1.對(duì)瘧疾具有協(xié)同治療作用的藥物組合物的制備方法，在這里就是從青蒿素、二氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚及青蒿酯鈉這組化合物里選擇一個(gè)或幾個(gè)化合物。以及它們藥理學(xué)上允許的鹽類(lèi)(1組)，單獨(dú)和奎寧?；蚩鼘幣c甲氟奎或其治療允許的鹽類(lèi)與隨意選擇的一常用的輔料，載體轉(zhuǎn)變成適于給藥的劑型。
2.權(quán)利要求1所要求的方法，其中(1)組的化合物是青蒿素二氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚和青蒿酯鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1要求的方法，其中奎尼丁和第一組里任一化合物合并用藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1要求的方法，其中青蒿素與奎尼丁合并用藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1要求的方法，其中二氫青蒿素與奎尼丁合并用藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1要求的方法，其中蒿乙醚與奎尼丁合并用藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1要求的方法，其中蒿甲醚與奎尼丁合并用藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1要求的方法，其中青蒿酯鈉與奎尼丁合并用藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1要求的方法，其中蒿乙醚、青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚或青蒿酯鈉與甲氟奎及奎尼丁合并用藥。
10.治療或預(yù)防瘧疾的方法，其是服用根據(jù)權(quán)利要求1-9所要求的方法制備的藥物制劑。
全文摘要
一個(gè)新的改進(jìn)的抗瘧組合物和治療瘧疾的方法被闡明，它是運(yùn)用兩方面藥物的配合使用，一方面是用青蒿素、二氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚和青蒿酯鈉的五個(gè)抗瘧劑之一。另一方面是奎尼丁和甲氟奎或其治療允許的鹽類(lèi)。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1041694SQ8910770
公開(kāi)日1990年5月2日 申請(qǐng)日期1989年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月7日
發(fā)明者迪派克·庫(kù)瑪·查特吉, 賓都馬哈凡·維努高帕蘭, 朱根·布拉姆白奇, 蘇布拉馬尼·那特拉杰·埃耶 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司