專利名稱：4-芳基二氫吡啶酰胺的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氫吡啶酰胺及其制備方法和二氫吡啶酰胺作為藥物、特別是作為影響循環(huán)的藥物的用途。
眾所周知，當(dāng)亞芐基乙酰乙酸乙酯與β-氨基巴豆酸乙酯或乙酰乙酸乙酯和氨反應(yīng)時，可得到1，4-二氫-2，6-二甲基-4-苯基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯〔E.Knoevenagel，Ber.Dtsch.Chem.Ges.31，743(1898)〕。
另外，人們已知某些1，4-二氫吡啶具有有益的藥理特性〔F.Bossert，W.Vater，Naturwissenschaften58，578(1971)〕。EP-A220，653中揭示，當(dāng)鄰-(或間-)硝基亞芐基乙酰乙酸烷酯與3-氨基巴豆酰胺進行環(huán)化反應(yīng)后，可得到3-氨基-羰基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸衍生物。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的新的二氫吡啶酰胺及其生理上可接受的鹽和其非對映體混合物、外消旋物和對映體，式(Ⅰ)為
式中R1和R9可相同或不同，并代表具有多達6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，所述烷基可任意被羥基、氰基、苯基或鹵素取代，或代表氰基或苯基;
R2和R3可相同或不同，并代表氫，含多達12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，所述基團可被以下基團取代，這些基團是鹵素、羥基、含多達8個碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基、具有多達8個碳原子的烷硫基、烷基部分含多達8個碳原子的烷基羧基、羧基或具有多達8個碳原子的烷氧基羰基;或者可被苯基取代，該苯基可任意被下述基團取代，這些基團是。硝基、苯基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有多達4個碳原子的烷基、鹵素或具有多達4個碳原子的烷氧基;或代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基;或代表具有6至12個碳原子的芳基，所述芳基可被選自下述相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基包括硝基、氰基、鹵素、具有多達6個碳原子的烷基，具有多達6個碳原子的烷氧基、具有多達6個碳原子的烷硫基、氨基甲?；⒚恳煌榛噙_6個碳原子的二烷基氨基甲?；⑷谆?、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、具有多達8個碳原子的烷基氨基、每一烷基含多達8個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基，或R2和R3一起形成一個5-元至7-元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可含氧原子、硫原子或另外的氮原子作為雜原子，并可任意地被基團R13取代，R13代表氫、具有多達10個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基，該烷基可任意地被苯基取代，該苯基可被下述取代基取代，這些取代基包括囟素、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、硝基和具有多達2個碳原子的鹵代烷基，或R13代表苯基，該苯基可任意地被以下取代基取代，這些取代基包括鹵素、氰基、硝基、具有多達2個碳原子的烷基、具有多達2個碳原子的烷氧基或具有多達2個碳原子的鹵代烷基;
R4和R5可相同或不同，并代表氫、鹵素、具有多達6個碳原子的烷基、具有多達6個碳原子的烷氧基、具有多達4個碳原子的烷硫基、氰基、硝基、每一烷基含多達4個碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基;
R6代表基團-O-(CH2)n-R10、-S-(CH2)n-R10、-O-SO2-(CH2)nR10、-O-CO-(CH2)n-R10，式中n表示0至4，R10表示環(huán)己基或具有6至10個碳原子的芳基，它們可被選自以下述相同或不同的取代基單取代至四取代，這些取代基包括鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、具有多達6個碳原子的烷基、具有多達6個碳原子的烷氧基、具有多達4個碳原子的烷硫基、氨基、具有多達6個碳原子的烷基氨基、每個烷基含多達6個碳原子的二烷基氨基、或乙酰氨基，或表示5-元至7-元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可含氧原子、硫原子或兩個氮原子作為雜原子;和R7和R8可相同或不同，并它們分別代表氫，代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表具有多達18個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被以下基團取代，這些基團包括鹵素、羥基、具有多達8個碳原子的烷氧基，具有多達8個碳原子的烷硫基、烷基部分含多達8個碳原子的烷基羰基、羧基或含多達8個碳原子的烷氧羰基、氰基，或它們可被苯基或苯氧基取代，該苯基或苯氧基可任意被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有多達4個碳原子的烷基或帶有多達4個碳原子的烷氧基所取代;上述環(huán)烷基、烷基或鏈烯基還可任意被基團-NR11R12取代，式中R11和R12可相同或不同，它們分別表示氫、具有多達8個碳原子的烷基、具有7至14個碳原子的芳烷基、具有6至10個碳原子的芳基、乙?；⒈郊柞；?、具有多達6個碳原子的烷基磺?；⒒?、苯基磺?；?或R7和R8分別代表具有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被選自下述相同或不同的取代基單取代至三取代，這些取代基包括硝基、氰基、鹵素、具有多達6個碳原子的烷基、具有多達6個碳原子的烷氧基、具有多達6個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、具有多達4個碳原的烷基氨基、每個烷基上具有多達4個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基，或代表5-至7-元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可含氧原子、硫原子或NH或N-烷基(1-4個碳原子)作為附加雜原子;
A代表具有多達12個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，該烴基鏈中可任意地插入氧原子或硫原子或基團N-R，其中R14可表示氫、具有多達4個碳原子的烷基、芐基或苯乙基，和/或該烴基可被鹵素、羥基、乙酰氧基、羧基、具有多達8個碳原子的烷氧羰基或苯基取代，該苯基可任意被鹵素、具有多達2個碳原子的烷基、具有多達2個碳原子的烷氧基、鹵代甲基、囟代甲氧基、羥基或氰基取代。
本發(fā)明的化合物具有立體異構(gòu)體，它可表現(xiàn)為鏡像異構(gòu)體(對映體)，或非鏡像異構(gòu)體(非對映體)。本發(fā)明同時涉及對映體及外消旋體和非對映體混合物。外消旋物同非對映體一樣，可按已知方式拆分為單一的立體異構(gòu)體(參見E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962)。
本發(fā)明的生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機或有機酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸形成的鹽，或與有機羧酸或磺酸例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成形成的鹽。
通式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是下述化合物及其生理上可接受的鹽，即R1和R9可相同或不同，并分別代表具有多達4個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，該烷基可任意被羥基或苯基取代;
R2和R3可相同或不同，并代表氫，含多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，所述基團可被以下基團取代，這些基團是，鹵素、羥基、具有多達4個碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基、具有多達4個碳原子的烷硫基、烷基部分具有多達4個碳原子的烷基羰基、羧基或具有多達8個碳原子的烷氧基羰基;或者可被苯基取代，該苯基可任意被下述基團取代，這些基團是硝基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有多達2個碳原子的烷基、囟素或具有多達2個碳原子的烷氧基;或R2和R3代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基;或代表具有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被選自下述相同或不同的取代基單取代至二取代，所述取代基包括硝基、氰基、鹵素、具有多達4個碳原子的烷基，具有多達4個碳原子的烷氧基，具有多達4個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、具有多達2個碳原子的烷基氨基、每一烷基含多達2個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基，或R2和R3一起形成一個5-元至7-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含氧原子、硫原子或另外的氮原子作為雜原子，并可任意地被基團R13取代，R13代表氫、具有多達10個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，該烷基可任意地被苯基取代，該苯基可被下述取代基取代，這些取代基包括囟素、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、硝基和具有多達2個碳原子的鹵代烷基，或R13代表苯基，該苯基可任意地被以下取代基取代，這些取代基包括囟素、氰基、硝基、具有多達2個碳原子的烷基、具有多達2個碳原子的烷氧基或具有多達2個碳原子的囟代烷基;
R4和R5可相同或不同，并代表氫、氟、氯、溴、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、甲硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基;
R6代表基團-O-(CH2)n-R10、-S-(CH2)n-R10、-O-SO2-(CH2)nR10、-O-CO-(CH2)n-R10，式中n表示0至3，R10表示環(huán)己基或苯基，它們可被選自下述相同或不同的取代基單取代至三取代，這些取代基包括氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、甲硫基、氨基、具有多達4個碳原子的烷基氨基、每個烷基含多達4個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基，或R10表示吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或吡嗪基;
R7和R8可相同或不同，它們分別代表氫，
代表具有3至7個碳原子的環(huán)烷基，或代表具有多達14個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被以下基團取代，這些基團包括氟、氯、溴、羥基、具有多達6個碳原子的烷氧基，具有多達6個碳原子的烷硫基、烷基部分含多達6個碳原子的烷基羰基、羧基或含多達6個碳原子的烷氧羰基;或被苯基或苯氧基任意取代，所述苯基或苯氧基可任意被硝基、三氟甲基或甲氧基取代;上述烷基和鏈烯基可任意地被氰基和/或基團-NR11R12取代，式中R11和R12可相同或不同，它們分別表示氫、具有多達6個碳原子的烷基，芐基，苯乙基，苯基，乙?；?，苯甲酰基，具有多達4個碳原子的烷基磺?；?或苯磺酰基或者R7和R8分別代表苯基或萘基，它們可被選自下述相同或不同的取代基單取代至三取代，這些取代基包括硝基、氟、氯、溴、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、具有多達4個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、具有多達6個碳原子的烷基氨基、每個烷基具有多達6個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基，或代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或代表哌嗪基、N-C1-C4-烷基哌嗪基、N-C7-C8-芳烷基或N-苯基-哌嗪基;和A代表具有多達12個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，該烴基鏈中可任意地插入氧原子或硫原子或基團N-R14，其中R14可表示氫、具有多達2個碳原子的烷基、芐基或苯乙基，和/或該烴基可被鹵素、羥基、乙酰氧基、羧基、具有多達4個碳原子的烷氧羰基或苯基取代，該苯基可任意被囟素、具有多達2個碳原子的烷基、具有多達2個碳原子的烷氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基任意取代。
更為優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上可接受的鹽，即其中R1和R9可相同或不同，它們代表甲基、乙基或芐基;
R2和R3可相同或不同，它們代表氫，直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，所述基團含有多達6個碳原子，并可被羥基、羧基、烷基部分含有多達4個碳原子的烷氧羰基或苯基取代，所述苯基可任意地被硝基、囟素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基或甲氧基取代，或它們代表具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表苯基，該苯基可被下述相同或不同的取代基單取代至二取代，所述取代基包括硝基、鹵素、具有多達2個碳原子的烷基，具有多達2個碳原子的烷氧基、具有多達2個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、具有多達2個碳原子的烷基氨基或每個烷基含多達2個碳原子的二烷基氨基、或代表5-元至7-元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可含氧原子、硫原子或其它氮原子作為雜原子，并可任意地被基團R13取代，R13表示氫、具有多達4個碳原子的烷基、芐基、苯乙基或苯基，苯基可任意被鹵素、甲基或甲氧基取代;
R4和R5可相同或不同，它分別代表氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基或三氟甲基;
R6代表基團-O-(CH2)n-R10、-S-(CH2)n-R10、-O-SO2-(CH2)nR10、-O-CO-(CH2)n-R10，其中n表示0至2，R10表示環(huán)己基或苯基，該苯基可任意地被下述相同或不同的取代基單取代或二取代，所述取代基包括氟、氯、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基或乙酰氨基，或表示α-，β-或γ-吡啶基;
R7代表氫或具有多達4個碳原子的烷基;
R8代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表具有多達10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可被下述基團取代，這些基團是氟、氯、羥基、具有多達4個碳原子的烷氧基，具有多達4個碳原子的烷硫基、烷基部分含多達4個碳原子的烷基羰基、羧基、含多達4個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基，或上述烷基或鏈烯基可任意地由基團-NR11R12取代，式中R11和R12可相同或不同，它們表示氫、含多達4個碳原子的烷基、芐基、苯基或乙?；?或R8代表苯基，該苯基可被下述取代基單取代至三取代，所述取代基包括硝基、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、含多達2個碳原子的烷基氨基或每子烷基含多達2個碳原子的二烷基氨基;和A代表具有多達8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和烴基，該烴基鏈中可任意地插入氧原子或硫原子或基團N-R14，其中R14可表示氫、具有多達4個碳原子的烷基、芐基或苯乙基，和/或該烴基可被羥基、羧基、具有多達4個碳原子的烷氧羰基或苯基取代，所述苯基可任意被鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述的化合物及其生理上可接受的鹽，即其中R1和R9代表甲基，R2和R3可相同或不同，它們代表具有多達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被基苯取代，所述苯基可任意被甲基取代;或
R2和R3代表嗎啉代;
R4和R5代表氫;
R6代表基團-O-(CH2)n-R10、-S-(CH2)nR10、-O-SO2-(CH2)n-R10或-O-CO-(CH2)n-R10。
式中n表示0，1或2，R10表示環(huán)己基或可任意被甲基取代的苯基;
R7代表氫或含有多達4個碳原子的烷基;
R8代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基或代表具有多達5個碳原子、并由羥基任意取代的直鏈或支鏈烷基;
A代表基團-CH2-CH2-。
按本發(fā)明，可通過以下方法制得通式(Ⅰ)的化合物，其中R1至R9及A的定義同前。所述方法包括〔A〕將通式(Ⅱ)的醛與通式(Ⅲ)的β-酮羧酸酯反應(yīng)，必要時，將生成的通式(Ⅳ)的亞基化合物分離后，與通式(Ⅴ)的β-酮酰胺和氨反應(yīng)，或直接與由(Ⅴ)和氨制備的通式(Ⅵ)的β-氨基巴豆酰胺反應(yīng)，式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)分別為
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A的定義同前，或〔B〕將通式(Ⅱ)的醛和通式(Ⅴ)的β-酮酰胺或通式(Ⅶ)的亞基化合物與通式(Ⅲ)的β-酮羧酸酯和氨反應(yīng)，或直接與制備的通式(Ⅷ)的氨基巴豆酸酯反應(yīng)，式(Ⅶ)和(Ⅷ)為
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A的定義同前;或〔C〕將通式(Ⅸa)或(Ⅸb)的二氫吡啶單羧酸(必要時，可制備成羧酸的反應(yīng)衍生物)與通式(Ⅹa)的胺反應(yīng)或與式(Ⅹb)化合物反應(yīng)，當(dāng)然，在每一種情況下，只能是(Ⅸa)與(Ⅹa)反應(yīng);(Ⅸb)與(Ⅹb)反應(yīng)，式(Ⅸa)、(Ⅸb)、(Ⅹa)和(Ⅹb)為
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A的定義同前。
通過以下方法，可得到式(Ⅰ)的純的對映異構(gòu)體化合物，例如，通過結(jié)晶、層析或Craig分配層析法，將(Ⅺa＊)或(Ⅺb＊)的非對映異構(gòu)體混合物分離成單個非對晌異構(gòu)體，必要時，將有旋光活性的酯基裂解，制備純的式(Ⅸa＊)和(Ⅸb＊)的羧酸對映異構(gòu)體，并將通式(Ⅸa＊)化合物(必要時可用其羧酸的活性衍生物)與通式(Ⅹa)化合物反應(yīng)，或?qū)⑼ㄊ?Ⅸb＊)化合物(必要時可用其羧酸的活性衍生物)與通式(Ⅹb)化合物反應(yīng)，式(Ⅺa＊)、(Ⅺb＊)、(Ⅸa＊)、(Ⅸb＊)、(Ⅹa)和(Ⅹb)為
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A的定義同前，R＊代表有旋光活性的酯基。
根據(jù)所用起始原料的不同，以下反應(yīng)式說明制備本發(fā)明化合物時可采用的各種不同的合成方法。
值得一提的羧酸活性衍生物的例子是活性酯、羥基琥珀酰亞胺酯、酰基咪唑、酰鹵、混合酸酐，或者在環(huán)己基碳化二亞胺的存在下進行反應(yīng)。
方法C
就方法A和B而言，條件是若R2和/或R3表示氫，則先用氨基保護基(例如，叔丁氧羰基或苯鄰二甲酰亞胺)保護氨基，反應(yīng)后再按已知方式將氨基保護基裂解，由此制得通式(Ⅰ)的化合物
式中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A的定義同前，R2和R3表示氫。
方法A-C可采用的溶劑是水或在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑，它們最好包括醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇);醚類(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇、甲醚或乙二醇二甲醚)，或酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺)，或冰乙酸，二甲亞砜，乙腈或吡啶。
反應(yīng)溫度可在較寬范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在+10℃至+150℃之間進行;更理想的是反應(yīng)溫度為+20℃至+100℃;尤其理想的是反應(yīng)溶劑的沸騰溫度。
反應(yīng)既可在常壓下進行，也可在加壓或減壓下進行。通常，反應(yīng)在常壓下進行。
實施本發(fā)明的方法A-C時，參與反應(yīng)的物質(zhì)之間的比例是不定的。一般而言，用反應(yīng)物的摩爾量。按下述方法分離和純化本發(fā)明的化合物，即減壓蒸除溶劑或?qū)堄辔?或先用水冷卻得到的結(jié)晶)于適宜溶劑中重結(jié)晶。在某些情況下，可采用層析法純化本發(fā)明化合物。
用作起始原料的式(Ⅱ)的醛是已知化合物，可按已知方法制備〔DOS2，165，260;2，240，665;T.D.Harris，G.P.Roth，J.Org.Chem.44，2004(1979);W.J.Dale，H.E.Hennis，J.Am.Chem.Soc.78，2543(1956);Chem.Astr.59，13929(1963)〕。
用作起始原料的(Ⅲ)的β-酮羧酸酯是已知化合物，可按已知方法制備〔D.BorrmanninHoubenWeyl′s“MethodenderorganischemChemie”(MethodsofOrganicChemistry)Vol.Ⅶ/4，230(1978)，Y.Oikawa，K.Sugano，O.Yonemitsu，J.Org.Chem.43，2087(1978)〕〔DOS1，142，859〕。
用作起始原料的式(Ⅵ)和(Ⅷ)的烯胺是已知化合物，可按已知方法制備〔DOS2，228，377〕〔F.A.GlickmamA.C.Cope，J.Am.Chem.Soc.67，1017(1945)〕。
用作起始原料的通式(Ⅳ)和(Ⅶ)的亞基-β-酮羧酸衍生物是已知化合物，可按已知方法制備〔G.Jone“TheKnoevenagelCondensation”inOrganicReactionsVol.ⅩⅤ，204(1967)〕。
實施本發(fā)明的方法C時，可采用文獻中所述的將羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的已知方法。就該方法而言，先將羧酸轉(zhuǎn)化成其活性衍生物(例如，酰氯或酰基咪唑)，將其分離后，用于第二步反應(yīng)，或直接將其酰胺化，得到本發(fā)明的化合物。除無機鹵化物(例如亞硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷或羰基二咪唑)外，還可列舉的活化試劑是碳化二亞胺，如環(huán)己基碳化二亞胺或1-環(huán)己基-3-〔2-(N-甲基-嗎啉代)-乙基〕碳化二亞胺對甲苯磺酸鹽或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或N-羥基-苯并三唑，二環(huán)己基碳化二亞胺)。當(dāng)然，也可采用二氫吡啶單羧酸鹽類?！蝉０坊姆椒▍⒁奆ieser&Fieser，ReagentsforOrganicSynthesis，JohnWiley&SonsInc.(1967)，pages231-236;J.C.ShihanandG.P.Hess，J.Am.Chem.Soc.77，1067(1955);U.Goodman，G.w.Kenner，Adv.inProteinChem.12，488(1957);W.A.Bonner，P.I.McNamee，J.Org.Chem.26，254(1961);H.A.Staab，Angew.ChemieInt.Ed.1，531(1962);Fieser&Fieser，ReagentsforOrganicSynthesis，JohnWiley&SonsInc.1967，116，114;H.C.Beyerman，U.O.vanderBrink，Re.Trav.80，1372(1961);C.A.Buehler，D.E.Pearson，JohnWiley&Sons，VolumeⅠ(1970)，page895ff，VolumeⅡ，(1977)〕。
除水之外，可用于方法C的適宜溶劑包括所有在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑，它們最好包括醚類(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚)，或鹵代烴類(例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳)，或酰胺類(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺)，或烴類(例如苯、甲苯或二甲苯)，或乙腈，硝基甲烷，比啶，二甲亞砜，或乙酸乙酯，也可采用上述溶劑的混合物。若將二氫吡啶單羧酸的活化中間體分離，則可將式(Ⅹa)的胺用作稀釋劑。
反應(yīng)溫度可在較寬的范圍內(nèi)變化。一般情況下，反應(yīng)在-70℃至+140℃下實施;優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-20℃至+100℃。
反應(yīng)可在常壓下進行，也可在加壓或減壓下進行。一般情況下，反應(yīng)在常壓下進行。
實施本發(fā)明的方法C時，參與反應(yīng)的物質(zhì)之比是不定的。一般情況下，用反應(yīng)物的摩爾量。然而，已經(jīng)證實，采用過量5倍至10倍摩爾量的胺是有益的。尤其適宜的是，將大量過量的胺直接用作溶劑。
用作起始原料的通式(Ⅸa)和(Ⅸb)的二氫吡啶單羧酸是已知化合物，可按已知方法制備〔DOS2，847，236;3，206，671;2，962，241〕。
用作起始原料的通式(Ⅹa)和(Ⅹb)的胺是已知化合物，可按已知方法制備〔HoubenWeyl′s“MethodenderorganischenChemie”(“MethodsofOrganicChemistry”)Vol.Ⅺ/1;Paulsen，AngewandteChemie78，501-566(1966)〕。
在酸性條件下，按已知方法除去氨基保護基;若它是苯鄰二甲酰亞胺基，那么，可采用水合肼，于有機溶劑中，按慣用方法除去該保護基。所述有機溶劑包括醚類(例如四氫呋喃或二噁烷)，或醇類(例如甲醇、乙醇或異丙醇)。
本發(fā)明的化合物顯示出料想不到的具有應(yīng)用前景的藥理作用。它們能影響心臟收縮性、平滑肌的緊張性及水與電解質(zhì)平衡。
因此，它們可作為藥物用于有病理學(xué)改變的血壓異常和心力衰竭的治療，也可作為冠心病治療劑。此外，它們可用于治療心律失常、腎衰、肝硬變、腹水、肺水腫、腦水腫、懷孕期水腫、青光眼或糖尿病。
用離體的、刺激的豚鼠心臟乳頭肌進行實驗，可觀察到本發(fā)明化合物對心臟的作用。為此，將實驗動物(兩種性別的200g重的豚鼠)處死，打開胸腔，取出心臟。為進行實驗，盡可能將每只動物的最小乳頭肌從右心室上分離下來，并沿水平方向固定于器官浴中。將肌肉的一端用兩個金屬電極夾住，同時用這兩個電極刺激標(biāo)本;而肌肉的另一端用一根線連接于換能器上。以1Hz的頻率閾上刺激乳頭肌。在32℃，以4ml/min的速度，使Krebs-Henseleit液(濃度以mM計NaCl118;NaHCO25;KCl10;KHPO1.2;MgSO1.2;CaCl1.8;葡萄糖10，pH7.4)連續(xù)通過體積大約為2ml的器官浴。用連續(xù)的換能器等距離測定乳頭肌的收縮，并用記錄儀記錄。
將本發(fā)明的化合物以10μg/ml的濃度溶解于Krebs-Henseleit液中，必要時可采用助溶劑(濃度高達0.5%的DMSO)。實驗表明，本發(fā)明的二氫吡吡酰胺對乳頭肌收縮的抑制比對照值大10%以上。
為試驗對腎的影響，將化合物徑口服施用于神志清醒的雄性Wistar大鼠。用生理鹽水灌注后，置于代謝籠內(nèi)測定鈉的排泄。
利用非毒性的藥物上可接受的惰性載體或溶劑，按已知方法，可將本發(fā)明的新的活性化合物轉(zhuǎn)變成慣用劑型，例如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、混懸液和溶液。在此情況下，治療活性化合物的含量應(yīng)占全部混合物總重量的約0.5%至90%，即其含量應(yīng)足以達到指定的劑量范圍。
制劑的制備如下例如，用溶劑和/或載體填充活性化合物，也可采用乳化劑和/或分散劑，若用水作稀釋劑，則可任意將有機溶劑用作輔助溶劑。
可列舉的助劑包括水，非毒性有機溶劑，例如石蠟(如礦物油餾分)，植物油(如花生/芝麻油)，醇(如乙醇、丙三醇)，賦形劑，例如磨碎的天然礦物(例如高嶺土、礬土、滑石粉、白堊)、磨碎的人造礦物(例如高分散性二氧化硅、硅酸鹽)、糖(如蔗糖、乳糖和右旋糖)、乳化劑(如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、磺酸烷酯、磺酸芳酯)、增稠劑(如木質(zhì)素-亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)和潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸和十二烷基硫酸鈉)。
按慣用方式給藥，最好口服或非腸道給藥、尤其是舌下或靜脈給藥更好?？诜o藥時，除上述賦形劑外，片劑還可含添加劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二氫鈣，以及多種助劑，如淀粉(最好是土豆淀粉)、明膠等。此外，還可將潤滑劑(如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉)用于制片。若要制成含水混懸液，則除了上述助劑外，還可將各種調(diào)味劑或著色劑加到活性化合物中。
若非腸道給藥，則采用適宜的液體載體物質(zhì)，制成活性化合物的溶液。
已經(jīng)證實，一般情況下，以大約0.001至1mg/kg體重、優(yōu)選的是大約0.01至0.5mg/kg體重的劑量靜脈注射，可獲得療效;以大約0.01至20mg/kg體重、優(yōu)選的是0.1至10mg/kg體重的劑量口服施用，同樣能達到有益療效。
盡管如此，有時必需偏離上述劑量范圍，這取決于體重、給藥途徑、個人對藥物的反應(yīng)、藥物的劑型、給藥的時間或間隔等因素。因此，在某些情況下，用低于上述最低量的劑量便足以達到目的;而在另一些情況下，必須超出所述劑量的上限。大劑量用藥時，最好于一天內(nèi)分?jǐn)?shù)次給藥。
實施例1N-環(huán)丙基，1，4-二氫-2，6-二甲基-3-〔2-(N-嗎啉代乙氧羰基)〕-4-(2-芐氧苯基)-吡啶-5-甲酰胺鹽酸鹽
充氫下，于30ml異丙醇中，將3.4g(10mmol)N-環(huán)丙基2-芐氧基亞芐基-乙酰乙酰胺與2.1g(10mmol)β-氨基巴豆酸2-(N-嗎啉代)-乙基酯共沸18小時并濃縮。所得油狀殘余物經(jīng)硅膠柱提純，用甲苯/丙酮作洗脫劑，將含產(chǎn)物的餾分合并，濃縮，將油狀的濃縮殘余物溶于乙醚中，加入HCl/乙醚，將混合物濃縮，兩次將乙醇加到殘余物中，將混合物濃縮兩次，殘余物與乙腈一起攪拌，抽濾，用乙腈洗固體，得到1g無色的標(biāo)題化合物，m.p.130℃(分解)。
實施例2N-乙基1，4-二氫-2，6-二甲基-3-(2-二甲氨基乙氧羰基)-4-(2-(4-甲基芐氧基)-苯基)-吡啶-5-甲酰胺鹽酸鹽
在20ml50%(濃度)乙胺液中，將2g(3.9mmol)1，4-二氫-2，6-二甲基-3-(2-二甲氨基乙氧羰基)-4-〔2-(4-甲基芐氧基)-苯基〕-5-甲酰咪唑攪拌20小時。將混合物濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌溶液兩次，干燥，濃縮。油狀物經(jīng)硅膠層析純化，用甲苯/乙醇洗脫。將含產(chǎn)物洗脫液濃縮，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。得到1.1g無色結(jié)晶，m.p.147℃(分解)。
實施例3N-丙基，1，4-二氫-2，6-二甲基-3-(2-N-芐基-N-甲基氨基乙氧羰基)-4-(2-芐氧基苯基)-吡啶-5-甲酰胺
充氫下，于50ml異丙醇中，將10g(22.5mmol)2-N-芐基-N-甲氨基-乙基2-芐氧基-亞芐基-乙酰乙酸乙酯與3.2g(22.5mmol)N-丙基β-氨基巴豆酰胺一起煮沸4小時。將混合物濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌溶液兩次，干燥，濃縮。濃縮的殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)洗脫。將含純產(chǎn)物洗脫液與乙醚一起攪拌，得到5.5g結(jié)晶，m.p.100℃。
實施例32N-乙基3-(2-氨基乙氧羰基)-4-(2-芐氧基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-吡啶-5-甲酰胺
在100ml乙醇中，將11.0g(18.97mmol)N-乙基4-(2-芐氧基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3-(2-苯鄰二甲酰亞氨基-乙氧羰基)-吡啶-5-甲酰胺(實施例28)和95.0mmol水合肼加熱回流2小時。然后將溶液冷卻，將殘余物過濾。用二氯甲烷洗滌后者，減壓濃縮濾液。用2N氫氧化鉀液將濃縮殘余物洗一次，用水洗三次。所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。
收率6.56g(76.9%)該產(chǎn)物是無定形固體。
按類似于實施例32中所述的方法，制備了以下表中所示的化合物。
實施例編號結(jié)構(gòu)式熔點(Rf值＊)
實施例編號結(jié)構(gòu)式熔點(Rf值＊)
實施例編號結(jié)構(gòu)式熔點(Rf值＊)
實施例編號結(jié)構(gòu)式熔點(Rf值＊)
＊Rf值洗脫(4)甲苯/丙酮1∶權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物的方法，式(Ⅰ)為
R1和R9可相同或不同，并代表具有多達6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，所述烷基可任意被羥基、氰基、苯基或鹵素取代，或代表氰基或苯基；R2和R3可相同或不同，并代表氫，含多達12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，所述基團可被以下基團取代，這些基團是鹵素、羥基、含多達8個碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基、具有多達8個碳原子的烷硫基、烷基部分含多達8個碳原子的烷基羰基、羧基或具有多達8個碳原子的烷氧基羰基；或者可被苯基取代，該苯基可任意被下述基團取代，這些基團是硝基、苯基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有多達4個碳原子的烷基、鹵素或具有多達4個碳原子的烷氧基；或代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；或代表具有6至12個碳原子的芳基，所述芳基可被下述相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基包括硝基、氰基、鹵素、具有多達6個碳原子的烷基，具有多達6個碳原子的烷氧基、具有多達6個碳原子的烷硫基、氨基甲?；?、每一烷基含多達6個碳原子的二烷基氨基甲?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、具有多達8個碳原子的烷基氨基、每一烷基含多達8個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基，或R2和R3一起形成一個5元至7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可含氧原子、硫原子或另外的氮原子作為雜原子，并可任意地被基團R取代，R代表氫、具有多達10個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基，該烷基可任意地被苯基取代，該苯基可被下述取代基取代，這些取代基包括鹵素、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、硝基和具有多達2個碳原子的囟代烷基，或R代表苯基，該苯基可任意地被以下取代基取代，這些取代基包括鹵素、氰基、硝基、具有多達2個碳原子的烷基、具有多達2個碳原子的烷氧基或具有多達2個碳原子的鹵代烷基；R4和R5可相同或不同，并代表氫、鹵素、具有多達6個碳原子的烷基、具有多達6個碳原子的烷氧基、具有多達4個碳原子的烷硫基、氰基、硝基、每一烷基含多達4個碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基；R6代表基團-O-(CH2)n-R10、-S-(CH2)n-R10、-O-SO2-(CH2)nR10、-O-CO-(CH2)n-R10，式中n表示0至4，R10表示環(huán)己基或具有6至10個碳原子的芳基，它們可被選自以下述的相同或不同的取代基單取代至四取代，這些取代基包括鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、具有多達6個碳原子的烷基、具有多達6個碳原子的烷氧基、具有多達4個碳原子的烷硫基、氨基、具有多達6個碳原子的烷基氨基、每個烷基含多達6個碳原子的二烷基氨基、或乙酰氨基，或表示5元至7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可含氧原子、硫原子或兩個氮原子作為雜原子；和R7和R8可相同或不同，并它們分別代表氫，代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表具有多達18個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被以下基團取代，這些基團包括鹵素、羥基、具有多達8個碳原子的烷氧基，具有多達8個碳原子的烷硫基、烷基部分含多達8個碳原子的烷基羰基、羧基或含多達8個碳原子的烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有多達4個碳原子的烷基或含有多達4個碳原子的烷氧基所取代；上述環(huán)烷基、烷基或鏈烯基還可任意被基團-NR11R12取代，式中R11和R12可相同或不同，它們分別表示氫、具有多達8個碳原子的烷基、具有7至14個碳原子的芳烷基、具有6至10個碳原子的芳基、乙?；?、苯甲?；?、具有多達6個碳原子的烷基磺酰基、或、苯基磺?；换騌7和R8分別代表具有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被選自下達相同或不同的取代基單取代至三取代，這些取代基包括基、氰基、鹵素、具有多達6個碳原子的烷基、具有多達6個碳原子的烷氧基、具有多達6個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、具有多達4個碳原子的烷基氨基、每個烷基上具有多達4個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基，或代表5-至7-元飽和或不飽和雜環(huán)，所述環(huán)可含氧原子、硫原子或NH或N-烷基(1-4個碳原子)作為附加雜原子；A代表具有多達12個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，該烴基鏈中可任意地插入氧原子或硫原子或基團N-R，其中R14可表示氫、具有多達4個碳原子的烷基、芐基或苯乙基，和/或該基團可被鹵素、羥基、乙酰氧基、羧基、具有多達8個碳原子的烷氧羰基或苯基取代，該苯基可任意地被鹵素、具有多達2個碳原子的烷基、具有多達2個碳原子的烷氧基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、羥基或氰基所取代；該方法的特征在于[A]將通式(Ⅱ)的醛與通式(Ⅲ)的β-酮羧酯反應(yīng)，必要時，將生的通式(Ⅳ)的亞基化合物分離后，與通式(Ⅴ)的β-酮酰胺和氨反應(yīng)，或直接與由(Ⅴ)和氨制備的通式(Ⅵ)的β-氨基巴豆酰胺反應(yīng)，式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)分別為
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和A的定義同前，[B]將通式(Ⅱ)的醛和通式(Ⅴ)的β-酮酰胺或通式(Ⅶ)的亞基化合物與通式(Ⅲ)的β-酮羧酸酯和氨反應(yīng)，或直接與制備的通式(Ⅶ)的氨基巴豆酸酯反應(yīng)，式(Ⅶ)和(Ⅷ)為
式中的、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A的定義同前；或[C]將通式(Ⅸa)或(Ⅸb)的二氫吡啶單羧酸(必要時，可制備成羧酸的反應(yīng)衍生物)與通式(Ⅹa)的胺反應(yīng)或與式(Ⅹb)化合物反應(yīng)，當(dāng)然，在每一種情況下，只能是(Ⅸa)與(Ⅹa)反應(yīng)，(Ⅸb)與(Ⅸb)反應(yīng)，式(Ⅸa)、(Ⅸb)、(Ⅹa)和(Ⅹb)為
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和h的定義同前。
2.權(quán)利要求1所述方法，用于制備式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽，其中R1和R9可相同或不同，并分別代表具有多達4個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，該烷基可任意被羥基或苯基取代;R2和R3可相同或不同，并代表氫，含多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，所述基團可被以下基團取代，這些基團是，鹵素、羥基、具有多達4個碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基、具有多達4個碳原子的烷硫基、烷基部分具有多達4個碳原子的烷基羰基、羧基或具有多達8個碳原子的烷氧基羰基;或者可被苯基取代，該苯基可任意被下述基團取代，這些基團是硝基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有多達2個碳原子的烷基、鹵素或具有多達2個碳原子的烷氧基;或R2和R3代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基;或代表具有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被選自下述的相同或不同的取代基單取代至二取代，所述取代基包括硝基、氰基、鹵素、具有多達4個碳原子的烷基，具有多達4個碳原子的烷氧基、具有多達4個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、具有多達2個碳原子的烷基氨基、每一烷基含多達2個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基，或R2和R3一起形成一個5-元至7-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含氧原子、硫原子或另外的氮原子作為雜原子，并可任意地被基團R13取代，R13代表氫、具有多達10個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，該烷基可任意地被苯基取代，該苯基可被下述取代基取代，這些取代基包括鹵素、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、硝基和具有多達2個碳原子的鹵代烷基，或R13代表苯基，該苯基可任意地被以下取代基取代，這些取代基包括鹵素、氰基、硝基、具有多達2個碳原子的烷基、具有多達2個碳原子的烷氧基或具有多達2個碳原子的鹵代烷基;R4和R5可相同或不同，并代表氫、氟、氯、溴、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、甲硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基;R6代表基團-O-(CH2)n-R10、-S-(CH2)n-R10、-O-SO2-(CH2)nR10、-O-CO-(CH2)n-R10，式中n表示0至3，R10表示環(huán)己基或苯基，它們可被選自下述相同或不同的取代基單取代至三取代，這些取代基包括氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、甲硫基、氨基、具有多達4個碳原子的烷基氨基、每個烷基含多達4個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基，或R10表示吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或吡嗪基;R7和R8可相同或不同，它們分別代表氫，代表具有3至7個碳原子的環(huán)烷基，或代表具有多達14個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被以下基團取代，這些基團包括氟、氯、溴、羥基、具有多達6個碳原子的烷氧基，具有多達6個碳原子的烷硫基、烷基部分含多達6個碳原子的烷基羰基、羧基或含多達6個碳原子的烷氧羰基;或被苯基或苯氧基任意取代，所述苯基或苯氧基可任意被硝基、三氟甲基或甲氧基取代;上述烷基和鏈烯基可任意地被氰基和/或基團-NR11R12取代，R11和R12可相同或不同，它們分別表示氫、具有多達6個碳原子的烷基，芐基，苯乙基，苯基，乙酰基，苯甲酰基，具有多達4個碳原子的烷基苯磺?；?或R7和R8分別代表苯基或萘基，它們可被選自下述相同或不同的取代基單取代至三取代，這些取代基包括硝基、氟、氯、溴、具有多達4個碳原子的烷基、具有多達4個碳原子的烷氧基、具有多達4個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、具有多達6個碳原子的烷基氨基、每個烷基具有多達6個碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基，或代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或代表哌嗪基、N-C1-C4-烷基哌嗪基、N-C7-C8-芳烷基或N-苯基-哌嗪基;和A代表具有多達12個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，該烴基鏈中可任意地插入氧原子或硫原子或基團N-R，其中R14可表示氫、具有多達2個碳原子的烷基、芐基或苯乙基，和/或該烴基可被鹵素、羥基、乙酰氧基、羧基、具有多達8個碳原子的烷氧羰基或苯基取代，該苯基可任意被鹵素、具有多達2個碳原子的烷基、具有多達2個碳原子的烷氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基任意取代。
3.權(quán)利要求1所述方法，用于制備式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽，其中R2和R3可相同或不同，它們代表氫，直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，所述基團含有多達6個碳原子，并可被羥基、羧基、烷基部分含有多達4個碳原子的烷氧羰基或苯基取代，所述苯基可任意地被硝基、囟素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基或甲氧基取代，或它們代表具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表苯基，該苯基可被下述相同或不同的取代基單取代至二取代，所述取代基包括硝基、鹵素、具有多達2個碳原子的烷基，具有多達2個碳原子的烷氧基、具有多達2個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、具有多達2個碳原子的烷基氨基或每個烷基含多達2個碳原子的二烷基氨基、或代表5-元至7-元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可含氧原子、硫原子或其它氮原子作為雜原子，并可任意地被基團R13取代，R13表示氫、具有多達4個碳原子的烷基、芐基、苯乙基或苯基，苯基可任意被囟素、甲基或甲氧基取代;R4和R5可相同或不同，它分別代表氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基或三氟甲基;R6代表基團-O-(CH2)n-R10、-S-(CH2)n-R10、-O-SO2-(CH2)nR10、-O-CO-(CH2)n-R10，其中n表示0至2，R10表示環(huán)己基或苯基，該苯基可任意地被下述相同或不同的取代基單取代或二取代，所述取代基包括氟、氯、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基或乙酰氨基，或表示α-，β-或γ-吡啶基;R7代表氫或具有多達4個碳原子的烷基;R8代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表具有多達10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可被下述基團取代，這些基團是氟、氯、羥基、具有多達4個碳原子的烷氧基，具有多達4個碳原子的烷硫基、烷基部分含多達4個碳原子的烷基羰基、羧基、含多達4個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基，或上述烷基或鏈烯基可任意地由基團-NR11R12取代，式中R11和R12可相同或不同，它們表示氫、含多達4個碳原子的烷基、芐基、苯基或乙酰基;或R8代表苯基，該苯基可被下述取代基單取代至三取代，所述取代基包括硝基、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、含多達2個碳原子的烷基氨基或每子烷基含多達2個碳原子的二烷基氨基;和A代表具有多達8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和烴基，該烴基鏈中可任意地插入氧原子或硫原子或基團N-R，其中R14可表示氫、具有多達2個碳原子的烷基、芐基或苯乙基，和/或該烴基可被羥基、羧基、具有多達4個碳原子的烷氧羰基或苯基取代，所述苯基可任意被鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
4.權(quán)利要求1所述方法，用于制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R9代表甲基;R2和R3可相同或不同，它們代表具有多達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被基苯取代，所述苯基可任意被甲基取代;或R2和R3代表嗎啉代;R4和R5代表氫;R6代表基團-O-(CH2)n-R10、-S-(CH2)nR10、-O-SO2-(CHn)10-R或-O-CO-(CH2)n-R10，式中n表示0，1或2，R10表示環(huán)己基或可任意被甲基取代的苯基;R7代表氫或含有多達4個碳原子的烷基;R8代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基或代表具有多達5個碳原子、并由羥基任意取代的直鏈或支鏈烷基;A代表基團-CH2-CH2。
5.制備通式(Ⅰ)的純的對映異構(gòu)體的方法，其特征在于將式(Ⅺa＊)或(Ⅺb＊)的非對映異構(gòu)體混合物通過結(jié)晶，色層析，Craig分配層析法分離成單個非對響異構(gòu)體，必要時，將有旋光活性的酯基裂解，制備純的式(Ⅸa＊)和(Ⅸb＊)的羧酸對映異構(gòu)體，并將通式(Ⅸa＊)化合物(必要時可用其羧酸的活性衍生物)與通式(Ⅹa)化合物反應(yīng)，或?qū)⑼ㄊ?Ⅸb＊)化合物(必要時可用其羧酸的活性衍生物)與通式(Ⅹb)化合物反應(yīng)，式(Ⅺa＊)、(Ⅺb＊)、(Ⅸa＊)、(Ⅸb＊)、(Ⅹa)和(Ⅹb)為
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A的定義同前，R＊代表有旋光活性的酯基。
6.至少含有一種權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的藥用組合物。
7.制備藥用組合物的方法，其特征在于采用慣用的助劑和載體，將至少一種權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成適宜于給藥的劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類作用于循環(huán)系統(tǒng)的二氫吡啶酰胺化合物及其生理上可以接受的鹽。
文檔編號A61P9/12GK1041758SQ8910773
公開日1990年5月2日 申請日期1989年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月5日
發(fā)明者于爾根·斯托爾蒂富斯, ?？斯隆な┪募{, 賴納·格羅斯, 西格伯特·赫比什, 馬蒂亞斯·施蘭姆, 馬丁·比徹姆, 克羅迪亞·赫思, 約翰內(nèi)斯-彼得·施塔什 申請人:拜爾公司