從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，目的是提供一種從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的工藝簡單、適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)的方法。采用的技術(shù)方案為：將青蒿素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的各種廢棄洗脫液濃縮，將濃縮所得蠟油廢棄物加熱融化、加入有機(jī)溶劑，冷卻保溫、離心、過濾、濃縮、結(jié)晶、精制、干燥即得產(chǎn)品。本發(fā)明工藝流程簡單，純化步驟不需使用硅膠柱層析，適合于大批量生產(chǎn)，對于青蒿酸及其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)有大大的促進(jìn)作用，回收的青蒿酸及其衍生物純度高，含量≥98%，其收率達(dá)到60%以上，對于我國的青蒿抗瘧疾藥物的制備具有重要的意義。
【專利說明】從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，具體涉及一種從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸和其衍生物二氫青蒿酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]青篙素是從中藥青篙中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物，其分子式為C15H22O5，又叫黃花蒿素、黃花素、黃蒿素，它是治療惡性瘧原蟲所引發(fā)的瘧疾的特效藥。
[0003]從青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理為基礎(chǔ)的溶劑提取法，主要有乙醚浸提法和溶劑汽油浸提法。溶劑提取的雜質(zhì)較多，經(jīng)濃縮、結(jié)晶很難得到青蒿素，通常生產(chǎn)中采用硅膠柱層析，經(jīng)溶劑洗脫，收集青蒿素洗脫液，再進(jìn)行濃縮、分離得到青蒿素。生產(chǎn)過程中的大量洗脫雜質(zhì)便成了廢棄物。實(shí)際上，這些廢棄物中會(huì)含有較多的青蒿酸及其衍生物二氫青蒿酸，這兩種物質(zhì)都是可以再合成青蒿素的原料，具體合成步驟為:
[0004]1、青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下與甲醇反應(yīng)，再在氯化鎳存在的條件下，被硼氫化鈉選擇性還原得到二氫青蒿酸甲酯；
[0005]2、二氫青蒿酸甲酯在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁鋰還原成青蒿醇；
[0006]3、青蒿醇在甲醇/ 二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到過氧化物，抽干后再在二甲苯中用對甲苯磺酸處理得到環(huán)狀烯醚；
[0007]4、環(huán)狀烯醚溶解于溶劑中，在光敏劑玫瑰紅/亞甲基藍(lán)/竹紅菌素等存在下進(jìn)行光氧化合生成二氧四環(huán)中間體，再用酸處理得到脫羧青蒿素；
[0008]5、脫羧青蒿素在四氧化釕氧化體系或鉻酸類氧化劑的作用下氧化得到青蒿素。
[0009]通過上述方法可以制備青蒿素的得率可達(dá)40%左右，故對于青蒿素生產(chǎn)廢棄物中青蒿酸及其衍生物的回收具有十分重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，為提高青蒿的綜合利用價(jià)值充分利用青蒿素生產(chǎn)的廢棄物提取、分離青蒿酸和二氫青蒿酸，是很有必要的。
[0010]很多以青蒿為原料提取青蒿酸或二氫青蒿酸的方法都比較繁瑣，如申請?zhí)枮?01210237174.0的專利文獻(xiàn)“一種從青蒿素結(jié)晶母液中提取青蒿酸的方法”中將青蒿素提取后的母液經(jīng)過皂化、酸化、萃取、過柱、精制得到青蒿酸純品。其皂化用時(shí)較長，而且會(huì)產(chǎn)生大量堿液，環(huán)境污染大。皂化工藝還需一直加熱，對青蒿酸及其衍生物的破壞嚴(yán)重，后續(xù)的萃取使用氯仿作溶劑，極易對環(huán)境造成污染。而過硅膠柱時(shí)間長，產(chǎn)量低，成本高不利于工業(yè)化生產(chǎn)。皂化提取工藝步驟多、生產(chǎn)成本較高，污染大，不適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于提供一種從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的工藝簡單、適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)的方法。
[0012]為實(shí)現(xiàn)上述目的， 本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法包括步驟:
[0013]a.濃縮:將青蒿素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的各種廢棄洗脫液進(jìn)行減壓濃縮去溶劑得蠟油廢棄物；
[0014]b.溶解:將上述蠟油廢棄物加熱至70-80°C融化，攪拌條件下加入有機(jī)溶劑，繼續(xù)攪拌提取，得溶液；
[0015]c.冷卻保溫:將步驟b所述的溶液冷卻降溫至不高于20°C，保溫；
[0016]d.離心過濾濃縮:將保溫后的溶液離心過濾，收集濾液，濃縮；
[0017]e.結(jié)晶:濃縮后的濾液結(jié)晶，過濾，用有機(jī)溶劑將結(jié)晶洗滌至白色，干燥，得粗品；
[0018]f.精制:將粗品溶于有機(jī)溶劑，過濾，濾液濃縮，室溫下結(jié)晶，過濾，洗滌，干燥即
得產(chǎn)品。
[0019]也就是說，青蒿素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的各種廢棄洗脫液經(jīng)濃縮去掉含有的溶劑后，加熱融化，再加入有機(jī)溶劑，溶解冷卻，在不高于20°C的溫度下保溫結(jié)晶，經(jīng)離心過濾，收集濾液再濃縮除去溶劑，濾液中所含的結(jié)晶經(jīng)過濾洗滌即得到粗品，再將粗品進(jìn)行精制即得產(chǎn)品。所使用的有機(jī)溶劑通常為醇類，如脂肪醇。
[0020]進(jìn)一步的，所述步驟e中濃縮后的濾液結(jié)晶溫度為5-10°C，結(jié)晶時(shí)間為24h以上。
[0021]進(jìn)一步的，所述各步驟中濃縮和干燥的溫度均不高于80°C，步驟f中濾液濃縮至原體積的1/5-1/4。也就是說各步驟中需要加熱濃縮或干燥的步驟其濃縮或干燥溫度均不高于80°C，這是為了減少對青蒿酸的破壞。步驟f中的濾液濃縮至濾液原體積的1/5-1/4倍后再進(jìn)行結(jié)晶。
[0022]進(jìn)一步的，所述步驟f中結(jié)晶時(shí)間為12h以上。此結(jié)晶步驟所需時(shí)間稍長，結(jié)晶12h以上能使所含有的青蒿酸及其衍生物結(jié)晶完全。
[0023]進(jìn)一步的,所述步驟d中濾液濃縮至原體積的1/10-1/8。
[0024]進(jìn)一步的，所述步驟b中加入的有機(jī)溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-100%的甲醇或乙醇水溶液，所述的有機(jī)溶劑用量為蠟油廢棄物質(zhì)量的3-10倍。即步驟b中加入的有機(jī)溶劑可以是質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-100%的甲醇水溶液，也可以是質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-100%的乙醇水溶液。
[0025]進(jìn)一步的，所述步驟c中保溫時(shí)間為8-10h。
[0026]進(jìn)一步的，所述步驟e中用于洗滌結(jié)晶的有機(jī)溶劑為石油醚。
[0027]進(jìn)一步的，所述步驟f中用于溶解粗品的有機(jī)溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于或等于95%的甲醇或乙醇水溶液，此有機(jī)溶劑的用量為粗品質(zhì)量的3-10倍。即步驟f中用于溶解粗品的有機(jī)溶劑可以是質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于或等于95%的甲醇水溶液，也可以是質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于或等于95%的乙醇水溶液，其用量為制得的粗品質(zhì)量的3-10倍。
[0028]進(jìn)一步的，所述步驟b中繼續(xù)攪拌的時(shí)間為30_60min。
[0029]上述技術(shù)方案中各組分的用量是參與反應(yīng)的最佳原料比例，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)進(jìn)行等同的變化。例如:因?yàn)楣I(yè)生產(chǎn)本身的誤差導(dǎo)致的參數(shù)變化與本發(fā)明的技術(shù)方案等同。
[0030]本發(fā)明提供了一種從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取、分離青蒿酸及其衍生物的方法，該方法工藝流程簡單，純化步驟不需使用硅膠柱層析，適合于大批量生產(chǎn)，對于青蒿酸及其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)有大大的促進(jìn)作用，回收的青蒿酸及其衍生物純度高，含量> 98%，其收率達(dá)到60%以上，對于我 國的青蒿抗瘧疾藥物的制備具有重要的意義。
【具體實(shí)施方式】[0031]為使本領(lǐng)域技術(shù)人員更加清楚和明確本發(fā)明的技術(shù)方案，特提供下面優(yōu)選的實(shí)施例，但本發(fā)明的技術(shù)思想并不限于以下實(shí)施例。
[0032]實(shí)施例一
[0033] 取濃縮后的青蒿素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的蠟油廢棄物2.0kg,其青蒿酸含量5.9%(HPLC檢測，即高效液相色譜檢測)。加熱至70°C融化。在攪拌的條件下將6.0kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的乙醇水溶液加入到融化的蠟油中，持續(xù)攪拌30分鐘。冷卻水降溫至20°C以下，冷凍降溫至5°C以下保溫8小時(shí)，離心、過濾收集濾液。過濾液濃縮至1/10體積，自然冷卻。濃縮液于10°C條件下，結(jié)晶48小時(shí)。離心，石油醚將結(jié)晶洗至白色，結(jié)晶于80°C干燥，得粗品。將粗品與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇水溶液按質(zhì)量比1:3比例溶解，過濾。濾液回收溶劑濃縮至原體積1/5時(shí)，自然冷卻，結(jié)晶12小時(shí)。結(jié)晶抽濾、洗滌、80°C干燥，得成品71.79g。HPLC檢測成品青蒿酸含量98.2%，收率60.8%。
[0034]實(shí)施例二
[0035]取濃縮后的青蒿素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的蠟油廢棄物2.0kg，其二氫青蒿酸含量5.6%(HPLC檢測)。加熱至80°C融化。在攪拌的條件下將20.0kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99%的甲醇水溶液加入到融化的蠟油中。持續(xù)攪拌40分鐘。冷卻水降溫至20°C以下，冷凍降溫至5°C以下保溫8小時(shí)。離心、過濾收集濾液。過濾液濃縮至1/10體積，自然冷卻。濃縮液于8°C條件下，結(jié)晶48小時(shí)。離心，石油醚將結(jié)晶洗至白色，結(jié)晶于80°C干燥，得粗品。將粗品與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇水溶液按質(zhì)量比1:10比例溶解，過濾。濾液回收溶劑濃縮至原體積1/4時(shí)，自然冷卻，結(jié)晶15小時(shí)。結(jié)晶抽濾、洗滌、75°C干燥，得成品76.74g。HPLC檢測成品二氫青蒿酸含量98.6%,收率68.5%。
[0036]實(shí)施例三
[0037]取濃縮后的青蒿素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的蠟油廢棄物200kg，其二氫青蒿酸含量6.1%(HPLC檢測)，加熱至75°C融化。在攪拌的條件下將1600kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%的甲醇水溶液加入到融化的蠟油中。持續(xù)攪拌60分鐘。冷卻水降溫至20°C以下，冷凍降溫至8°C以下保溫10小時(shí)。離心、過濾收集濾液。過濾液濃縮至1/10體積，自然冷卻。濃縮液于5°C條件下，結(jié)晶48小時(shí)。離心，石油醚將結(jié)晶洗至白色，結(jié)晶于80°C干燥，得粗品。將粗品與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇水溶液按質(zhì)量比1:8比例溶解，過濾。濾液回收溶劑濃縮至原體積1/5時(shí)，自然冷卻，結(jié)晶12小時(shí)。結(jié)晶抽濾、洗滌、80°C干燥，得成品8.0kg。HPLC檢測成品二氫青蒿酸含量98.5%，收率65.6%。
【權(quán)利要求】
1.一種從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:包括步驟: a.濃縮:將青蒿素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的各種廢棄洗脫液進(jìn)行減壓濃縮去溶劑得蠟油廢棄物； b.溶解:將上述蠟油廢棄物加熱至70-80°C融化，攪拌條件下加入有機(jī)溶劑，繼續(xù)攪拌提取，得溶液； c.冷卻保溫:將步驟b所述的溶液冷卻降溫至不高于20°C，保溫； d.離心過濾濃縮:將保溫后的溶液離心過濾，收集濾液，濃縮； e.結(jié)晶:濃縮后的濾液結(jié)晶，過濾，用有機(jī)溶劑將結(jié)晶洗滌至白色，干燥，得粗品； f.精制:將粗品溶于有機(jī)溶劑，過濾，濾液濃縮，室溫下結(jié)晶，過濾，洗滌，干燥即得產(chǎn)品O
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步驟e中濃縮后的濾液結(jié)晶溫度為5-10°C，結(jié)晶時(shí)間為24h以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述各步驟中濃縮和干燥的溫度均不高于80°C，步驟f中濾液濃縮至原體積的1/5-1/4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步驟f中結(jié)晶時(shí)間為 12h以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步驟d中濾液濃縮至原體積的1/10-1/8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步驟b中加入的有機(jī)溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-100%的甲醇水溶液或乙醇水溶液，所述的有機(jī)溶劑用量為蠟油廢棄物質(zhì)量的3-10倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步驟c中保溫時(shí)間為8-10h，保溫溫度為5-10°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步驟e中用于洗滌結(jié)晶的有機(jī)溶劑為石油醚。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步驟f中用于溶解粗品的有機(jī)溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于或等于95%的甲醇或乙醇水溶液，此有機(jī)溶劑的用量為粗品質(zhì)量的3-10倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的從青蒿素生產(chǎn)廢棄物中提取青蒿酸及其衍生物的方法，其特征在于:所述步驟b中繼續(xù)攪拌的時(shí)間為30-60min。
【文檔編號(hào)】C07D493/20GK103524525SQ201310441703
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月25日
【發(fā)明者】劉永源, 王余兵, 彭光花, 饒潔, 樊學(xué)明, 吳正良 申請人:湘西華方制藥有限公司