制備芳基-和雜芳基乙酸衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種通過芳基或雜芳基鹵化物與丙二酸二酯在鈀催化劑、一種或多種堿以及任選地相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)制備芳基-和雜芳基乙酸及其衍生物的方法。該方法可制備大量官能化的芳基-和雜芳基乙酸及其衍生物，尤其是制備含有具有立體障礙的取代基的芳基乙酸。
【專利說明】制備芳基-和雜芳基こ酸衍生物的方法
[0001]本發(fā)明涉及ー種通過芳基或雜芳基鹵化物與丙二酸二酯在鈀催化劑、ー種或多種堿以及任選地相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)制備芳基-和雜芳基こ酸及其衍生物的方法。該方法可制備多種官能化的芳基-和雜芳基こ酸及其衍生物，尤其是制備含有具有立體障礙的取代基的芳基こ酸。
[0002]通常，苯基こ酸衍生物是在多段合成中制備，其大部分具有低基團(tuán)耐受性。該制備可以例如由苯こ酮通過Willgerodt-Kindler反應(yīng)進(jìn)行(見例如H.E.Zaugg et al., J.Amer.Chem.Soc.70(1948)3224-8)。然而，在這個(gè)方法中，會(huì)產(chǎn)生大量含硫的廢棄物。此外，會(huì)產(chǎn)生具有高度惡臭公害的揮發(fā)性硫化物。
[0003]另ー種方法是從苯基溴化物或氯化物中制備芳基こ酸。例如，使用氰化鈉制備對應(yīng)的腈化物，隨后，將這些物質(zhì)水解。所需的芐基溴或芐基氯可例如通過對應(yīng)的芳族化合物的溴-或氯甲基化獲得。然而，這個(gè)方法的缺點(diǎn)是無法避免出現(xiàn)高致癌性的化合物，如雙(氯甲基)醚或雙(溴甲基)醚，因此在エ業(yè)中必須實(shí)施高度的安全措施。此外，取代的芳香化合物的鹵甲基化在許多情形中導(dǎo)致異構(gòu)體混合物產(chǎn)生。
[0004]芐基鹵在醇類存在下的羰基化得到苯こ酸酷。在某些情況甚至在高壓下，已提及的芐基鹵的有限利用度及需要使用有毒的CO氣體，也是這個(gè)方法的缺點(diǎn)。
[0005]已經(jīng)有披露縮酮化a-氯苯こ酮然后使該縮酮進(jìn)行重組反應(yīng)(C.Giordano etal., Angew.Chem.96 (1984) 413-9)。a -氯苯こ酮通過苯こ酮的氯化作用或直接通過將こ酰氯和對應(yīng)的芳族化合物進(jìn)行Friedel-Crafts?；@得。該方法再次產(chǎn)生的缺點(diǎn)是，取代的芳族化合物頻繁地進(jìn)行非選擇性?；?。
[0006]制備苯こ酸的另ー種已知方法包括，在第一歩中將對應(yīng)的苯胺重氮化，在第二步中將所得的重氮化合物與偏二氯乙烯反應(yīng)，在第三步中將由此獲得的三氯-或溴二氯乙基化合物與水或醇反應(yīng)而得到芳基こ酸或其酯(見如V.M.Naidan andA.V.Dombrovskii, Zhurnal O`bshchei Khimii34(1984) 1469-73;EP-A-835243)。但是，只有在那些芳基上攜帯有吸電子基團(tuán)的苯胺且其中的氨基沒有空間位阻時(shí)，這一反應(yīng)才有良好的產(chǎn)率。
[0007]還已知溴苯與氯こ酸衍生物在化學(xué)計(jì)量的銀或銅存在下于180_200°C下反應(yīng)。該方法的缺點(diǎn)是高溫，且排除使用熱敏性化合物的情況，低產(chǎn)率及使用化學(xué)計(jì)量的昂貴且處理困難的金屬。
[0008]芳基-格氏(Grignard)化合物與a -鹵こ酸衍生物的反應(yīng)同樣產(chǎn)生苯こ酸衍生物。然而，缺點(diǎn)是官能團(tuán)非常有限的耐受性，而這是由于使用難以處理的高反應(yīng)性格氏化合物而導(dǎo)致的。
[0009]也已經(jīng)描述的上述方法的替代性方法是，將芳基鹵化物與雷福爾馬茨基(Reformatsky)試劑、錫烯醇化物、銅烯醇化物及其他烯醇化物或烯酮縮醒進(jìn)行交叉偶聯(lián)(見如 J.Am.Chem.Soc.1959,81，1627-1630; J.0rganomet.Chem.1979, 177, 273-281; Synth.Comm.1987，17，1389-1402 ; Bull.Chem.Soc.Jpn.1985，58，3383-3384 ; J.0rg.Chem.1993，58，7606-7607 ; J.Chem.Soc.Perkinl 1993，2433-2440 ; J.Am.Chem.Soc.1975, 97, 2507-2517 ; J.Am.Chem.Soc.197 7,99，483 3-4835 ; J.Am.Chem.Soc.1999，121，1473-78; J.0rg.Chem.1991，56，261-263，Heterocyclesl993, 36，2509-2512,Tetrahedron Lett.1998，39，8807-8810)。然而，這些方法的適用性有限。例如，雷福爾馬茨基試劑和烯酮縮醛很難制備及處理。使用錫化合物因?yàn)槎拘砸蛩囟焕?，并且，使用化學(xué)計(jì)量的銅造成棄置時(shí)相當(dāng)大的成本。通常只有在當(dāng)沒有其他可烯醇化的基團(tuán)存在于分子中時(shí)才可能使用烯醇化合物。例如，酮類因此被排除作為該方法的底物。ー些電化學(xué)方法也已知(Synthesisl990, 369-381; J.0rg.Chem.1996,61, 1748-1755)，但這些方法因?yàn)閺?fù)雜的反應(yīng)方案及低時(shí)空產(chǎn)率而不利。
[0010]同樣已知的是，將芳基硼酸與溴こ酸こ酯通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)制備苯こ酸衍生物的方法(Chem.Commun.2001, 660-70; DE-A-10111262)。然而，該方法通常要求由相應(yīng)的芳基或雜芳基鹵化物制備硼酸。此外，迄今還不可能使用這種方法制備具有立體障礙的的，例如2，6-二取代的苯こ酸衍生物。Chem.Commun.2001, 660-70描述了具有空間位阻的芳基硼酸也可以在其描述的條件下有效地轉(zhuǎn)化。然而，實(shí)例只包括2-甲基苯硼酸作為空間位阻的底物。沒有描述具有更大空間位阻的芳基硼酸，如2，6- 二烷基苯基硼酸。
[0011]另ー個(gè)已知的方法是，將芳基鹵化物與丙二酸酯或(6-酮酸酯在鈀或銅催化下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，隨后熱引發(fā)的脫烷氧羰基化或逆向克萊森縮合。該方法涉及芳基碘化物及活化的芳基溴化合物與丙二酸二こ酯在鈀催化劑及10當(dāng)量非常昂貴的碳酸銫存在下反應(yīng)，且反應(yīng)時(shí)間需要長達(dá)76小時(shí)(Chem.Commun.2001, 2704-2705)?？赡茉诟痰姆磻?yīng)時(shí)間有更高的產(chǎn)率，但是這些需要使用非常特別的極難制備的N-雜環(huán)碳烯配體；此外，該方法也使用昂貴的碳酸銫(Tetrahedron Lett.2004, 45，5823-5825)。將こ酰醋酸酯在鈀或銅催化下芳基化，隨后通過原位去こ?；罱K只有非常狹窄的適用性；而且，去こ?；ǔ２煌耆?，從而導(dǎo)致芳基こ酸酯的產(chǎn)率不能令人滿意(Tetrahedron Lett.2004, 45, 4261-4264; Tetrahedron Lett.2007, 48, 3289-3293)。
[0012]因此，目前已知用于制備苯こ酸衍生物，尤其是那些含有具有立體障礙的取代的全部方法都有其缺點(diǎn)及不利之處，其中部分相當(dāng)明顯，使得其應(yīng)用復(fù)雜化。由于苯こ酸，尤其是其中含有具有立體障礙的取代的那些，通常是重要的前體，例如用于農(nóng)作物保護(hù)的活性成分，人們期望有一種技術(shù)簡單且非常有效的方法來制備這些化合物。
[0013]本發(fā)明預(yù)想不到地發(fā)現(xiàn)了一種由芳基及雜芳基鹵化物和丙二酸酯制備芳基-和雜芳基こ酸及其衍生物的方法，其特征在干，該反應(yīng)是在鈀催化劑、膦及
[0014]A)無機(jī)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑
[0015]或
[0016]B)無機(jī)堿混合物
[0017]存在下，進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行原位去烷氧羰基化。
[0018]在方法步驟A)中的發(fā)現(xiàn)，即添加相轉(zhuǎn)移催化劑正向地影響反應(yīng)的選擇性是無法預(yù)知的，這使得該方法的發(fā)現(xiàn)尤其出人意料。使用相轉(zhuǎn)移催化劑使得第一次有可能將選擇性及產(chǎn)率轉(zhuǎn)變?yōu)轱@著有利于所需產(chǎn)物。這使得該方法比現(xiàn)有技術(shù)的方法在經(jīng)濟(jì)上更為可行。
[0019]在方法步驟B)中的發(fā)現(xiàn)，即使用無機(jī)堿混合物正向地影響轉(zhuǎn)化是無法預(yù)知的，這使得該方法的發(fā)現(xiàn)尤其出人意料。使用無機(jī)堿混合物使其第一次有可能在高選擇性和高產(chǎn)率下獲得所需的產(chǎn)物。這使得該方法比現(xiàn)有技術(shù)的方法在經(jīng)濟(jì)上更為可行。[0020]根據(jù)本發(fā)明用于制備芳基-和雜芳基羰基化合物的方法，其特征在干，
[0021]在鈀催化劑、膦配體及
[0022]A)無機(jī)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑，
[0023]或
[0024]B)無機(jī)堿混合物存在下，
[0025]任選地使用有機(jī)溶剤，
[0026]將式⑴的芳基-或雜芳基鹵化物與式(II)的的丙二酸酯反應(yīng)，得到式(III)的a-芳基甲基羰基化合物；
[0027]Ar-Hal (I)
[0028]其中
[0029]Hal為氯、溴或碘，
[0030]Ar 為
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備式(III)化合物的方法，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其中，Ar為1-或2-萘基、3-噻吩基或
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其中，Ar為1-或2-萘基、3-噻吩基或
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其中，Ar為1-萘基、2-萘基、苯基、4-N, N-二甲氣基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、4-こ氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-乙基苯基、4-こ氧基羰基苯基、3-噻吩基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其中，Ar為2，6-二甲基苯基、2,4, 6- 二甲基苯基、4-氛基苯基、4-氛基_2_甲基苯基、3-氛基苯基、4_こ氧基擬基苯基、4-三氟甲基苯基、4-こ?；交?-硝基苯基、4-苯甲?；交?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其中，R6和R7各自為乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的鈀催化劑為雙(二亞芐基丙酮)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或こ酸鈀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的膦配體為三叔丁基膦、三環(huán)己基膦、三(1-金剛烷基)膦、正丁基二(1-金剛烷基)膦(cataCXium'A)、芐基二 (1-金剛烷基)膦(cataCXiumK ABn)、2-( 二叔丁基膦基)聯(lián)苯(JohnPhos)或2-(雙環(huán)己基膦基)_2 ’ - (N，N- 二甲氨基)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的膦配體為三(叔丁基)膦。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，方法步驟A)中使用的堿為磷酸鉀。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，方法步驟B)中使用的堿為碳酸鉀和碳酸氫鉀的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的相轉(zhuǎn)移催化劑為式(V)的季銨鹽或季鱗鹽


13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的相轉(zhuǎn)移催化劑為式(VI)的冠醚

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的相轉(zhuǎn)移催化劑為18-冠醚-6。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，使用過量的式(II)丙二酸酯作為溶剤。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)化合物的方法，其特征在于，在100°C-180°C下進(jìn)行。
【文檔編號】C07C67/343GK103596918SQ201280011378
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月2日
【發(fā)明者】托馬斯·希姆萊, 盧卡斯·J·古森, 菲利克斯·魯多爾菲, 宋炳瑞 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)股份有限公司