作為蛋白激酶Mek抑制劑的苯并五元雜環(huán)化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中R1、R2、R3、W、Q、X1、X2、X3如說明書中所定義。這類化合物是蛋白激酶抑制劑，尤其是蛋白激酶抑Mek抑制劑，并且可用于治療哺乳動(dòng)物中癌癥和炎癥。本發(fā)明還公開了式(I)化合物的制備方法以及包含所述化合物的藥物組合物。
【專利說明】作為蛋白激酶Mek抑制劑的苯并五元雜環(huán)化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑，更具體而言，涉及作為蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的苯并五元雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、及包含這些物質(zhì)的組合物，并且涉及所述苯并五元雜環(huán)化合物的制備方法，還涉及所述苯并五元雜環(huán)衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物作為蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]通過生長(zhǎng)因子和蛋白激酶控制的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起著重要的作用。在正常細(xì)胞的生長(zhǎng)中，生長(zhǎng)因子(如I3DGF或EGF等)通過受體活化(如ErbB2、EGFR、F1DGFR 等)激活 MAP (Mitogen—activating protein)激酶信號(hào)傳導(dǎo)通道。Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制是細(xì)胞生長(zhǎng)最重要的途徑之一。在增殖性疾病中，由于生長(zhǎng)因子受體或其下游的蛋白激酶發(fā)生基因突變或過度表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的生長(zhǎng)失去控制，最終導(dǎo)致癌癥。例如在某些癌癥中，由于基因突變，使得該信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制被持續(xù)的活化，從而導(dǎo)致了一些生長(zhǎng)因子的持續(xù)產(chǎn)生，最后導(dǎo)致了細(xì)胞的生長(zhǎng)失去了控制，從而癌變。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，50%的結(jié)腸癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突變導(dǎo)致的；60%以上的惡性黑色素瘤是由于bRaf基因突變所導(dǎo)致的。研究表明，在多種癌癥中均發(fā)現(xiàn)Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制被連續(xù)的活化或過度的活化，如胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、乳腺癌等
坐寸ο
[0003]由于該信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的過度活化在癌細(xì)胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑制該途徑有助于對(duì)這類過度增殖性疾病的治療。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在該途徑中起著關(guān)鍵的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，則Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)途徑就會(huì)被關(guān)閉，從而癌細(xì)胞的增殖就會(huì)被抑制。因此，Mek抑制劑可以抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，尤其是對(duì)于Ras或Raf過度活化導(dǎo)致的癌癥。與此同時(shí)Mek也涉及炎癥類的疾病和癥狀，包括急性和慢性炎癥。
[0004]Mek抑制劑已烴在裸鼠的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中顯示了一定的藥效。最近一些Mek抑制劑已烴進(jìn)入臨床，并且也顯示了一定的藥效。因此Mek是潛在成藥性的新靶標(biāo)，正因如此，越來越多的Mek抑制劑正在被開發(fā)和報(bào)道出來。例如，W098/43960 ；W099/01421 ；W099/01426 ；W000/41505 ；W000/42002 ；W000/41003 ；W000/41994 ；W000/42022 ；W000/42029 ；W000/68201 ；W001/68619 ；W002/06213 ；W003/077914 ；W003/077855 ；W003/077914 ；W005/023251 ；W005/023759 ；W005/051300 ；W005/051301 ；W005/051302 ；W005/051906 ；W005/000818 ；W005/007616 ；W005/009975 ；W005/046665 ；W006/134469 ；W007/044084 ；W007/014011 ；W007/121269 ；W007/121481 ；W007/071951 ；W007/044515 ；W008/021389 ；W008/076415 ；W008/089459 ；W008/078086 ；W008/120004 ；W008/124085 ；W008/125820 ；W009/018238 ；W009/074827 ；W009/013426 ；W009/093008 ；W009/093009 ；W009/093013 ；W009/153554 ；W005/121142 ；W011/062930 ；CN102020651 ；US61/344998 等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的一個(gè)方面提供式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物， 其中
3.權(quán)利要求1的式I化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中，
X1 選自 O、S、N 或 NRe;
X2 選自 CRe、0、S 或 N;
X3 為 O、S、N 或 NRe; Re選自氫、C1-C4烷基、苯基、C3-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基； R1 選自氫、鹵素、-CN、甲基、-CF3、-OCF3> -SCH3;R2 選自氫、鹵素、-CN、Cl-ClO 烷基、-CF3> -OCF3> -OCl-ClO 烷基、-S (O)mCl-1O 烷基； R3選自選自氫、鹵素、-CN、甲基、-CF3;
W 為 R4; R4選自氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，其中任意基團(tuán)均可各自獨(dú)立地被A基團(tuán)取代；
Q 選自-(CH2)n-Ar ； Ar選自C5-C12芳香基或五元至十二元雜環(huán)芳香基，所述雜環(huán)上除了含有C原子外，還可以含有一個(gè)或多個(gè)選自0，N或S的雜原子，另外，所述雜環(huán)可以各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)B基團(tuán)取代； A選自鹵素，羥基，氨基，氰基，C1-C4烷基； B選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORb1、-SRb2、-NRb3RB4、-NRb5CORb6、-NRb7COORb8、-NRb9CONRbioRb' -NRb12CONRb13ORb14、-NRb15SO2Rb16、-SO2Rb' -SO2NRb18Rb19、-COORb22、-CONRb23Rb24、-NRb25SO2NRb26Rb27、-NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31、C3-C12 環(huán)烷烴、三元至十二元雜環(huán)烷烴；
dB1 r)B2 r)B4 DB5 DB7 DB8 DB9 DB10 DB11 DB12 DB13 DB14 DB15 DB18 DB19 UB22 UB23 DB24 DB25 K >K >K >K >K >Κ >Κ >Κ Λ K Λ K Λ K Λ K Λ K > K Λ K Λ K > K Λ K > K ΛRB26、RB27、RB28、RB29、RB3°、Rb31 各自獨(dú)立地選自氫或 C1-C4 烷基； RB3、RB6、Rb16選自氫、C1-C4烷基、C3-C12環(huán)烷基或三元至十二元雜環(huán)烷基； Rb17選自C1-C4烷基或三元至十二元雜環(huán)烷基； 其中雜環(huán)烷烴可以使飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，此處所述的雜環(huán)可隨意包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S(O)m的雜原子，另外，以上Rb1-Rb31所述各個(gè)C1-C4烷基均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)C基團(tuán)取代；m選自0-2 ;n選自0-3。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中，
X1 選自 O、S、N 或 NRe;
X2 選自 CRe、0、S 或 N; X3 SN或 NRe; Re選自氫、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C6環(huán)烷基； R1選自氫、鹵素、甲基、-CF3; R2 選自鹵素、-CN、Cl-ClO 烷基、-CF3> -OCF3> -0C1-C6 烷基、-S (O)mC1-6 烷基； R3選自選自氫、鹵素、甲基； W選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，其中任意基團(tuán)均可各自獨(dú)立地被A基團(tuán)取代；
Q 選自-(CH2)n-Ar ； Ar選自C5-C12芳香基或五元至十二元雜環(huán)芳香基，所述雜環(huán)上除了含有C原子外，還可以含有一個(gè)或多個(gè)選自0，N或S的雜原子，另外，所述雜環(huán)可以各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)B基團(tuán)取代； A選自鹵素，羥基或氨基； B選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORb1、-SRb2、-NRb3RB4、-NRb5CORb6、-NRb7COORb8、-NRb9CONRbioRb' -NRb12CONRb13ORb14、-NRb15SO2Rb16、-SO2Rb' -SO2NRb18Rb19、-COORb22、-CONRb23Rb24、-NRb25SO2NRb26Rb27、-NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31、C3-C12 環(huán)烷烴、三元至十二元雜環(huán)烷烴；
dB1 r)B2 r)B4 DB5 DB7 DB8 DB9 DB10 DB11 DB12 DB13 DB14 DB15 DB18 DB19 DB22 DB23 DB24 DB25 KΛ K Λ K Λ K Λ K Λ K > K Λ K Λ K > K Λ K > K ΛRB26、RB27、RB28、RB29、RB3°、Rb31 各自獨(dú)立地選自氫或 C1-C4 烷基； RB3、RB6、Rb16選自氫、C1-C4烷基、C3-C12環(huán)烷基或三元至十二元雜環(huán)烷基； Rb17選自C1-C4烷基或三元至十二元雜環(huán)烷基； 其中雜環(huán)烷烴可以使飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，此處所述的雜環(huán)可隨意包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S (O)m的雜原子，另外，以上Rb1-Rb31所述各個(gè)C1-C4烷基均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)C基團(tuán)取代；m選自0-2 ;η選自0-2。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中， X1選自O(shè)、S或NRe; X2選自CRe或N;
X3 為 N; Re選自氫、C1-C4烷基； R1選自氫、鹵素、甲基； R2 選自鹵素、Cl-ClO 烷基、-CF3、-OCF3、-0C1-C6 烷基、-S (O)mC1-6 烷基；R3選自選自鹵素、甲基； W選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，其中任意基團(tuán)均可各自獨(dú)立地被A基團(tuán)取代；
Q 選自-(CH2)n-Ar ； Ar選自C5-C12芳香基或五元至十元雜環(huán)芳香基，所述雜環(huán)上除了含有C原子外，還可以含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)，N或S的雜原子，另外，所述雜環(huán)可以各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)B基團(tuán)取代； A選自鹵素,羥基； B選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORb1、-SRb2、-NRb3RB4、-NRb5CORb6、-NRb7COORb8、-NRb9CONRbioRb' -NRb12CONRb13ORb14、-NRb15SO2Rb16、-SO2Rb' -SO2NRb18Rb19、-COORb22、-CONRb23Rb24、-NRb25SO2NRb26Rb27、-NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31、C3-C12 環(huán)烷烴、三元至十二元雜環(huán)烷烴；
RB1 RB2 RB4 RB5 RB7 RB8 RB9 RB10 RB11 RB12 RB13 RB14 RB15 RB18 RB19 RB22 RB23 DB24 DB25 RB26、RB27、RB28、RB29、RB3°、Rb31 各自獨(dú)立地選自氫或 C1-C4 烷基； RB3、RB6、Rb16選自氫、C1-C4烷基、C3-C12環(huán)烷基或三元至十二元雜環(huán)烷基； Rb17選自C1-C4烷基或三元至十二元雜環(huán)烷基； 其中雜環(huán)烷烴可以使飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，此處所述的雜環(huán)可隨意包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S (O)m的雜原子，另外，以上Rb1-Rb31所述各個(gè)C1-C4烷基均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)C基團(tuán)取代；m選自0-2 ;η選自0-2。
6.權(quán)利要求1的式I化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中， X1選自O(shè)、S或NRe; X2選自CRe或N;
X3 為 N; Re選自氫*、甲基、乙基、異丙基； R1選自氟、氯、甲基；
R2 選自溴、碘、甲基、-CF3、-OCH3、-OCF3、-SCH3、-SCF3、-S (0)2CH3> -S(O)2CF3 ； R3選自選自氫、氟、氯、甲基； W選自乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、2-羥基乙基、.2，3-二羥基丙基、1-羥甲基-2-羥基乙基、2-甲基-3-羥基丙基和1-(2，3-羥基丙基)環(huán)丙基; Q選自Ar ; Ar選自苯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，所述雜環(huán)可以各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)B基團(tuán)取代； B選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-ORb1、-SRb2、-NRb3RΒ4、-NRb5CORb6、-NRb7COORb8、-NRb9CONRbioRb' -NRb12CONRb13ORb14、-NRb15SO2Rb16、-SO2Rb' -SO2NRb18Rb19、-COORb22、-CONRb23Rb24、-NRb25SO2NRb26Rb27、-NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31、C3-C12 環(huán)烷烴、三元至十二元雜環(huán)烷烴；RB1 RB2 RB4 RB5 RB7 RB8 RB9 RB10 RB11 RB12 RB13 RB14 RB15 RB18 RB19 RB22 RB23 RB24 RB25RB26、RB27、RB28、RB29、RB3°、Rb31 各自獨(dú)立地選自氫或 C1-C4 烷基； RB3、RB6、Rb16選自氫、C1-C4烷基、C3-C12環(huán)烷基或三元至十二元雜環(huán)烷基； Rb17選自C1-C4烷基或三元至十二元雜環(huán)烷基； 其中雜環(huán)烷烴可以使飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，此處所述的雜環(huán)可隨意包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S (O)m的雜原子，另外，以上Rb1-Rb31所述各個(gè)C1-C4烷基均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)C基團(tuán)取代；m選自0-2。
7.式I的化合物的合成路線: 合成路線一
8.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物用于制造治療哺乳動(dòng)物的腫瘤、慢性炎癥疾病、炎癥性腸道疾病、皮膚病、糖尿病、眼部疾病、與哺乳動(dòng)物的血管發(fā)生或血管再生相關(guān)的疾病、與慢性疼痛相關(guān)的疾病、和其它由Mek級(jí)聯(lián)調(diào)制的疾病的藥物的用途。
【文檔編號(hào)】C07D513/04GK103833771SQ201210476951
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月22日
【發(fā)明者】田紅旗, 常璐 申請(qǐng)人:天津?yàn)I江藥物研發(fā)有限公司