一種加米霉素中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明關于一種加米霉素中間體的制備方法，該方法以9-脫氧-6-脫氧-6,9-亞胺醚-（8a-雜氮-8a）-紅霉素A為原料，在有機溶劑中溶解，用酸調(diào)pH至3~6，用硼氫化鉀或硼氫化鈉作為還原劑進行還原反應；然后加入有機糖酸，進行水解反應，得到9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A，由于有機糖酸含有羥基有利于加米霉素硼酸酯中間體水解，酸降解產(chǎn)物減少，并且能有效降低9-脫氧-6-脫氧-6,9-亞胺醚-（8a-雜氮-8a）-紅霉素A水解，提高目標產(chǎn)物收率，顯著降低了加米霉素中間體9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A的制備成本，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種加米霉素中間體的制備方法【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種加米霉素中間體9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A的制備方法，屬于藥物合成領域。
【背景技術】
[0002]加米霉素是一種新型的第二代大環(huán)內(nèi)酯類獸用抗生素藥。和阿奇霉素一樣，加米霉素也是一種紅霉素A肟擴環(huán)后制得的擴環(huán)衍生物，兩者的合成中間體(9Z)-9-去氧-9-羥基亞胺基紅霉素A和(9E)-9-去氧-9-羥基亞胺基紅霉素A是同分異構(gòu)體。目前法國梅里亞公司(MERIAL.CO)生產(chǎn)的以加米霉素為主要有效成分的注射劑ZACTRAN，經(jīng)歐盟藥品監(jiān)督管理局獸藥署的審核，已經(jīng)實現(xiàn)市場化生產(chǎn)和銷售。加米霉素結(jié)構(gòu)和功效已經(jīng)得到了歐盟藥監(jiān)局獸藥署的認證，可以用于食用動物的使用，具有吸收快、體內(nèi)分布廣泛、體內(nèi)殘留低、安全性高等優(yōu)點，暫無不良反應報道。加米霉素主要用于治療溶血性巴斯德菌、出血敗血性巴斯德菌、嗜組織菌等細菌病原體導致的牛感染性疾病。是一種明確可以使用的獸用抗生素，在獸醫(yī)臨床具有廣闊的應用前景。但是由于均為進口產(chǎn)品，價格昂貴，使應用范圍受到一定限制。該藥的制備方法主要來自歐洲，加米霉素的合成以紅霉素硫氰酸鹽為原料，經(jīng)過 肟化反應，構(gòu)型轉(zhuǎn)化，貝克曼重排，還原反應，還原胺化反應得到目標產(chǎn)物加米霉素。
[0003]目前中間體9-去氧-8a_氮雜_8a_同型紅霉素A的還原反應主要有兩種方法。
[0004]第一種是化學還原法，使用的氫化劑，包括氫化鏗鋁、硼氫化鈉、硼化鈉、和一異丁基氫化鋁。氫化鏗鋁和一異丁基氫化鋁需要在無水的條件下進行反應，一般選用苯、甲苯、兩乙醚、四氫呋喃和兩甲氧基乙烷。硼氫化鈉和硼化鈉在有水的條件下進行反應，可以在醇的溶液中反應，例如甲醇、乙醇、異丙醇。
[0005]第二種還原反應是在高壓的條件下催化氫化。原料和催化劑的混合物，以甲醇、乙醇、水相的二氧六環(huán)、酸性的乙酸，在室溫條件下，在1000-3000psi條件下，反應2-20小時。使用的金屬催化劑，貴金屬的氧化形式，例如鉬/碳，鉬的氧化物，鈀/碳和鍺/碳。
[0006]美國專利US005985844A公開了一種制備加米霉素的方法，該方法的不足在于:中間體9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A氫氣還原所用壓力太大，需要50個大氣壓的氫氣壓力，對反應釜和操作都有極高的要求。
[0007]聞晗等(聞晗等，2010)使用將紅霉素肟貝克曼重排的醚化物直接分散于水中，后處理后，直接加入2wt%的Pd/C做為催化劑，反應溫度為35-40°C，壓力為4-5Mpa，經(jīng)過氫化還原反應后，得產(chǎn)物9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A，收率為91.2%，純度為92.5%。
[0008]王建華等(王建華等，2010)采用一鍋法合成9-去氧-8a_氮雜_8a_同型紅霉素A，以9 (Z) -9-去氧-9-羥基亞胺基紅霉素A為原料，以甲醇/水為反應體系，以對甲基苯磺酰氯為貝克曼重排的催化劑，硼氫化鈉為還原劑，在_3°C，pH值為8-9，反應9h，收率為94.1%，純度為 93%。
[0009]葛蘭素史克制藥公司(Huntinec，et al，2009)，以6_0_甲基-紅霉素A9，12-亞胺醚，使用硼氫化鈉為還原劑，以乙二醇為還原劑，在氮氣的保護的條件下，冰浴反應一小時，在冰浴條件再攪拌1.5小時，然后室溫條件下攪拌過夜，反應物用二氯甲烷和水萃取，收集有機層，減壓旋干，然后用2-丙醇和環(huán)己烷重結(jié)晶，收率為82%。
[0010]9-去氧-8a-氮雜-8a-紅霉素 A9，12-亞胺醚(Mendes，et al, 2010)溶解在 DMA中以5wt%的Pt/C為催化劑，溫度為5-15°C，氫化壓力為50bar，加入一定量的乙酸，促進反應完成，反應完畢后加入水攪拌，過濾，加入二氯甲烷，用氫氧化鈉攪拌反應PH值為9-11，收集有機層，無水硫酸鈉干燥，在穩(wěn)定低于50°C的溫度下，得到油狀產(chǎn)物9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A。
[0011]淡保松等(淡保松等，2009)用硼氫化鉀還原紅霉素6，9-亞胺醚，通過加入催化劑來使得反應進行，加入Pt [W(Pt) =1%]，以未經(jīng)過處理的活性碳(C)做為載體，Pt/C用水合肼還原反應，常壓條件下，得到阿奇霉素的前體-氮紅霉素，9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素，原料轉(zhuǎn)化率為93%，收率為70%。
[0012]淡保松等(淡保松等，1999)在其文中提到硼烷(BH3溶解于四氫呋喃中，可以形成具有還原性的BH3-THF絡合物，再將原料的四氫呋喃溶液慢慢滴入BH3-THF絡合物中，可以提高收率，收率為91.6%。加米霉素制備的關鍵在于亞胺醚的還原，但是上述方法或存在收率不高，或需用貴重金屬作為催化劑，或需用硼氫化鈉或者硼氫化鉀為還原劑。用貴重金屬作為催化劑，催化劑的回收利用要求高，生產(chǎn)設備要求高，生產(chǎn)成本高。使用硼氫化鈉或者硼氫化鉀作為還原劑，生成硼酸酯中間體，酸性條件下，水解硼酸酯導致3位糖苷鍵斷裂，影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)通過如下方法制備加米霉素中間體9-去氧-8a-氮雜_8a_同型紅霉素A，不需要使用貴金屬作為催化劑，對操作溫度、壓力等參數(shù)無特殊要求，在常規(guī)設備上即可完成9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A的合成。本發(fā)明所揭示的方法為:以9-脫氧-6-脫氧-6，9-亞胺醚-(8a-雜氮_8a)_紅霉素A為原料，在有機溶劑中溶解，用酸調(diào)pH至3飛，用硼氫化鉀或硼氫化鈉作為還原劑進行還原反應；然后加入有機糖酸，進行水解反應，得到9_去氧_8a_氮雜_8a_同型紅霉素A,反應式為:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種加米霉素中間體的制備方法，其特征在于，以9-脫氧-6-脫氧-6，9-亞胺醚-(8a-雜氮-8a)-紅霉素A為原料，在有機溶劑中溶解，用酸調(diào)pH至:3-6，用硼氫化鉀或硼氫化鈉作為還原劑進行還原反應；然后加入有機糖酸，進行水解反應，得到9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A，反應式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸為磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸或其任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，所述硼氫化鉀或硼氫化鈉的用量為9-脫氧-6-脫氧-6，9-亞胺醚-(8a-雜氮-8a)-紅霉素A的10%~40% (w/w)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，所述溶劑用量為9-脫氧-6-脫氧-6，9-亞胺醚-(8a-雜氮-8a)-紅霉素A的4~10倍(w/w)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述還原反應的溫度為-5°C-5°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機糖酸為葡萄糖酸、葡庚糖酸或果糖酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述有機糖酸的用量為9-脫氧-6-脫氧-6，9-亞胺醚-(8a-雜氮-8a)-紅霉素A的5%~15% (w/w)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述水解反應的pH值為2.0-4.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述水解反應的溫度為-5°C-25°C。
【文檔編號】C07H1/00GK103833807SQ201210477062
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月21日
【發(fā)明者】張許科, 劉興金, 張曉會 申請人:洛陽惠中獸藥有限公司