專利名稱：10-甲氧基亞氨基芪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種10-甲氧基亞氨基芪的制備方法，尤其涉及以亞氨基芪-5-甲酰鹵或其混合物為原料的10-甲氧基亞氨基芪的制備方法。
背景技術(shù)：
10-甲氧基亞氨基芪，分子式為C15H13N0，分子量為223. 2，外觀為亮黃色結(jié)晶性固體；其結(jié)構(gòu)式為
^OCH3
O,
I又
H W/
它是抗癲癇藥物奧卡西平及卡馬西平重要的中間體，目前其合成方法主要有以下幾種辦法
UGB943277描述了一種10-甲氧基亞氨基芪的合成方法，其路線如下
Br Br'汝、
,々(r'YS..鋮》^ - . -ft 1 產(chǎn)-:/—
\·- // ' I ......----V.............W \// V
t'產(chǎn).r<—■ 廣、
IIII
OH&
—-—if "λ
I
H
R 代 k iH 級 P!蓯.fe 綴 S fl ^
此方法中，原料III與堿金屬氫氧化物反應(yīng)得到II，然后再與堿金屬鏈烷酸鹽反應(yīng)得到I，第一步反應(yīng)時(shí)間需要14小時(shí)，第二步反應(yīng)需要18小時(shí)，但其收率低，收率<65%，產(chǎn)品質(zhì)量差，純度< 98%。2、W02005096709描述了 10-甲氧基亞氨基芪的另外一種制備方法，路線如下，
Or _ &
/ '人賴§
d、1.1 MeOH m-35 V,...
η A ^ Ijl hlt.2 &§-55 C ； 45-60min, 5Q-55X/ ../
,;>··.+ N.MM&................................................— ..........................................................- — i； /f '弋
I I 3 mo Η, 30443 .Γ , 12-働.98-θ3*Γ 、—於' Ν - :_J
Cl-·、。— H '
...Ii該方法使用甲醇鈉與IV反應(yīng)生成I，反應(yīng)時(shí)間16小時(shí)，本公司實(shí)驗(yàn)人員在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能得到令人滿意的結(jié)果，生成大量的二聚體雜質(zhì)，導(dǎo)致得不到高品質(zhì)的I，粗品純度只有70 80%。3、CN101423496對上述兩種方法進(jìn)行了改進(jìn)，采用堿金屬氫氧化物或者堿金屬醇鹽在混合溶劑中反應(yīng)，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了產(chǎn)率；但該方法相比于前面兩種方法，并不能得到高純度的I，產(chǎn)品純度< 97% ;路線如下，
權(quán)利要求
1. 一種10-甲氧基亞氨基芪的制備方法，其步驟如下 (1)、取甲醇然后加入亞氨基芪-5-甲酰鹵或亞氨基芪-5-甲酰鹵的混合物，攪拌均勻并逐漸升溫至回流，然后滴加堿金屬醇鹽溶液，滴加完畢后由HPLC檢測反應(yīng)完全，將反應(yīng)液逐漸冷卻至0 10°C，得亞氨基芪-5-甲酸甲酯固體，過濾出亞氨基芪-5-甲酸甲酯固體并用純水洗滌2 5次后烘干備用；其中亞氨基芪-5-甲酰鹵為亞氨基芪-5-甲酰氯、亞氨基芪-5-甲酰溴、亞氨基芪-5-甲酰氟或亞氨基芪-5-甲酰碘，甲醇與亞氨基芪-5-甲酰鹵的重量比為I :1 3 :1 ;亞氨基芪-5-甲酰鹵的混合物為亞氨基芪-5-甲酰氯或/和亞氨基芪-5-甲酰溴或/和亞氨基芪-5-甲酰氟或/和亞氨基芪-5-甲酰碘的混合物，甲醇與亞氨基芪-5-甲酰鹵的混合物的重量比為I :1 3 :1 ;堿金屬醇鹽溶液為甲醇鈉溶液或甲醇鉀溶液，堿金屬醇鹽溶液的重量濃度為10 50%，堿金屬醇鹽溶液的加入量為亞氨基芪-5-甲酰鹵或亞氨基芪-5-甲酰鹵的混合物的重量的0. 5 2倍； (2)、再取甲醇，然后加入步驟(I)中制得的亞氨基芪-5-甲酸甲酯固體和二溴海因后攪拌，并使溶液溫度保持在-5 5°C，HPLC檢測反應(yīng)完全后過濾出固體，用-5 5°C的甲醇洗滌2 5次后烘干得10-甲氧基-11-溴-10，11- 二氫亞氨基芪-5-甲酸甲酯固體備用；其中甲醇與亞氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比為I. 6 :1 4 :1，二溴海因與亞氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比為0. 3 :1 I. 5 :1 ; (3)、取甲苯然后加入三乙胺和步驟⑵中制得的10-甲氧基-11-溴-10，11-二氫亞氨基芪-5-甲酸甲酯，攪拌后逐漸升溫至回流，HPLC跟蹤反應(yīng)完畢，然后過濾，將濾液冷卻至0 10°C，析出白色的10-甲氧基亞氨基芪-5-甲酸甲酯固體，然后用甲苯洗滌I 3次后烘干備用；甲苯與10-甲氧基-11-溴-10，11- 二氫亞氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比為.2.4 :1 8 :1 ;三乙胺與10-甲氧基-11-溴-10，11-二氫亞氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比為 0. 3 :1 I. 5 :1 ; (4)、再取甲醇，然后加入步驟(3)中制得的10-甲氧基亞氨基芪-5-甲酸甲酯，再加入堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽后攪拌并升溫至回流，HPLC跟蹤反應(yīng)完畢；然后將反應(yīng)液降溫至0 10°C并倒入到0 10°C的純水中，析出亮黃色結(jié)晶，過濾出亮黃色結(jié)晶并烘干得高純度10-甲氧基亞氨基芪；其中甲醇與10-甲氧基亞氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比為I. 6 :1 5 :1 ;金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀，加入量為10-甲氧基亞氨基芪-5-甲酸甲酯重量的0.3 I倍；堿金屬醇鹽為甲醇鈉或甲醇鉀，加入量為10-甲氧基亞氨基芪-5-甲酸甲酯重量的0. 3 I倍；0 10°C的純水用量為10-甲氧基亞氨基芪-5-甲酸甲酯重量的3 10倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種10-甲氧基亞氨基芪的制備方法，其步驟為在甲醇中加入亞氨基芪-5-甲酰鹵或亞氨基芪-5-甲酰鹵的混合物，滴加堿金屬醇鹽溶液，得亞氨基芪-5-甲酸甲酯；在甲醇中加入亞氨基芪-5-甲酸甲酯和二溴海因后攪拌反應(yīng)得10-甲氧基-11-溴-10,11-二氫亞氨基芪-5-甲酸甲酯；在甲苯中加入三乙胺和10-甲氧基-11-溴-10,11-二氫亞氨基芪-5-甲酸甲酯后攪拌反應(yīng)得10-甲氧基亞氨基芪-5-甲酸甲酯；在甲醇中加入10-甲氧基亞氨基芪-5-甲酸甲酯及堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽后攪拌反應(yīng)得高純度10-甲氧基亞氨基芪。本發(fā)明具有反應(yīng)產(chǎn)物純度高、無需精制的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D223/22GK102807528SQ20121027792
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月7日
發(fā)明者孫富強(qiáng), 李紅功, 殷瑞東, 孫克周 申請人:常州華生精細(xì)化工有限公司