專利名稱：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及新的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑及其對抗細(xì)菌抗生素耐藥性的用途。更具體地，本發(fā)明涉及用于克服細(xì)菌抗生素耐藥性的組合物和方法。
背景技術(shù)：
細(xì)菌抗生素耐藥性已經(jīng)成為對現(xiàn)代健康保健最嚴(yán)重的危脅之一。Cohen, Science1992,257 :1051-1055公開了耐藥性細(xì)菌引起的感染經(jīng)常會導(dǎo)致更長時(shí)間的住院停留、更高的死亡率和增加的治療費(fèi)用。Neu，Science 1992，U064_1073公開了由于細(xì)菌具有顯著的對新藥物產(chǎn)生耐藥性而使它們很快失效的能力，因此對新抗生素的需求持續(xù)增強(qiáng)。Anderson,Nature America 1999, 5 :147-149提到了抗生素耐藥性作為傳染病的傳播，并聲稱對于日益增長的公眾健康威脅的解決方案將需要跨學(xué)科的方法。目前的危機(jī)已經(jīng)促使各種努力來解釋細(xì)菌耐藥性的機(jī)制，Coulton等人，Progressin Medicinal Chemistry 1994,叢297-349教導(dǎo)了青霉素類和頭孢菌素類的廣泛應(yīng)用已經(jīng)導(dǎo)致內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，內(nèi)酰胺酶是催化很多目前使用的抗生素共有的內(nèi)酰胺環(huán)水解的細(xì)菌酶家族。最近，Dudley, Pharmacotherapy 1995,15 9S~14S公開了β_內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的耐藥性是細(xì)菌抗生素耐藥性發(fā)展的核心中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。棒狀鏈霉菌(Streptomyces clavuligerus)的代謝物克拉維酸，和兩種半合成抑制劑舒巴坦和他佐巴坦是目前可用的半合成或天然產(chǎn)物的內(nèi)酰胺酶抑制劑。US5698577、US5510343、US6472406 和 Hubschwerlen 等人，J. Med. Chem. 1998,41 :3961 和 Livermore 等人，J. Med.Chem. 1997,M =335-343公開了一些合成的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑。其它感興趣的參考文獻(xiàn)是US 2003/0199541Α1公開了一些包括某些7-氧代-6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺類的氮雜雙環(huán)化合物及其作為抗菌劑的用途。US 2004/0157826Α1公開了一些包括某些二氮雜革甲酰胺和二氮雜革甲酸酯衍
生物的雜二環(huán)化合物及其作為抗菌劑和β_內(nèi)酰胺酶抑制劑的用途。WO 2008/039420 Α2 公開了一些 7_ 氧代 _2，6_ 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷 _6_ 磺酰氧基(Sulf00Xy)-2-甲酰胺類及其作為內(nèi)酰胺酶抑制劑的用途。Poole, Cell. Mol. Life. Sci. 2004,61 :2200-2223 提供了細(xì)菌性病原體對 β _ 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性的綜述以及克服耐藥性的方法。目前可用的β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑不足以應(yīng)對不斷增加的β -內(nèi)酰胺酶的多樣性，因此，需要新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及某些作為β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的二氮雜雙環(huán)羧酰胺(carboxamide)和羧酸酯化合物。該化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以與內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用于治療細(xì)菌感染，特別是抗生素耐藥的細(xì)菌感染。更具體地，本發(fā)明包括式I化合物
權(quán)利要求
1.一種用于制備式P-II化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中Pe是Cbz，和化合物P-II是化合物P-IIa
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，該方法還包含(D)在堿的存在下，使化合物P-IV與N-Boc-O-芐基羥胺接觸，以得到式P-V化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，該方法還包含 (F)在叔胺的存在下，使化合物P-VI與光氣、雙光氣或三光氣接觸，和然后加入酸的水溶液，以得到式P-VII化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中式P-II化合物是化合物p-2
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法,該方法還包含 (B)將化合物p-2用選自硼氫化鋰、硼氫化鈉和硼氫化鉀的還原劑處理，以得到化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，該方法還包含 (D)在選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和戊醇鉀的堿的存在下，使化合物p-4與N-Boc-O-芐基羥胺接觸，以得到化合物p-5
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，該方法還包含 (F)在三-CV4烷基胺堿的存在下，使化合物p-6與三光氣接觸，和然后加入磷酸水溶液，以得到化合物Ρ-7
9.一種化合物，其選自下列化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其選自下列化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。本發(fā)明涉及式I的取代的雙環(huán)β-內(nèi)酰胺類化合物，(I)是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其中a、X、R1和R2如本文所定義。該化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用于治療細(xì)菌感染。具體而言，該化合物可以與β-內(nèi)酰胺類抗生素(例如，亞胺培南、哌拉西林或頭孢他啶)一起用于對抗由于β-內(nèi)酰胺酶存在而對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的微生物。
文檔編號C07D211/78GK102827067SQ20121027750
公開日2012年12月19日 申請日期2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日
發(fā)明者T.A.布利扎德, H.陳, C.古德, J.D.赫爾姆斯, J.E.因布里格利奧, S.金, J.Y.吳, S.哈, C.J.莫爾特科, I.曼焦恩, N.里韋拉, R.T.魯克, M.謝夫林 申請人:默沙東公司